維生素D缺乏與心血管疾病危險(xiǎn)因素關(guān)系的研究進(jìn)展*

（哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院 心內(nèi)科，黑龍江 哈爾濱 150001）

維生素D在人體內(nèi)的主要活性形式為25 羥維生素D[25（OH）D]，其通過(guò)分布于不同組織中的維生素D特異性受體發(fā)揮作用，該受體在血管平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和心肌細(xì)胞中廣泛表達(dá)[1-2]。而維生素D缺乏可能通過(guò)激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)影響脂質(zhì)代謝，促進(jìn)炎癥反應(yīng)并增加胰島素抵抗，進(jìn)而引起細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)、血管功能異常、血壓升高和血栓形成[3-4]。目前維生素D缺乏與心血管疾病的關(guān)系仍存在爭(zhēng)議，其機(jī)制尚未完全得到臨床實(shí)驗(yàn)的認(rèn)可。

1 維生素D與心血管疾病危險(xiǎn)因素的關(guān)系

1.1 維生素D與脂質(zhì)代謝

高膽固醇血癥引起的氧化應(yīng)激吸引巨噬細(xì)胞參與的炎癥反應(yīng)，被認(rèn)為是血管粥樣斑塊形成的基礎(chǔ)。橫斷面發(fā)現(xiàn)，血清25（OH）D水平與高密度脂蛋白呈正相關(guān)，與低密度脂蛋白、甘油三酯呈負(fù)相關(guān)[5]。來(lái)自約旦的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，維生素D異常與體重指數(shù)、血脂異常存在顯著相關(guān)性，并且體重指數(shù)較低的患者可以維持較高的維生素D水平[6]。同樣，通過(guò)大鼠對(duì)照實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)缺乏維生素D的飲食降低了血清25-（OH）D水平，提示維生素D缺乏影響脂肪酸去飽和酶的活性，從而影響了脂肪酸代謝[7]。SCHWETZ 等[8]通過(guò)一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)將200例高血壓合并25（OH）D＜75 nmol/L的患者隨機(jī)分配到維生素D組或安慰劑組，分別給予維生素D2 800 IU/d或安慰劑連續(xù)服用8周，結(jié)果提示補(bǔ)充維生素D顯著增加了總膽固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白的水平，但是否如SCHWETZ 等[8]所述是維生素D的增加影響了鈣離子的吸收，進(jìn)而干擾了血脂代謝，亦或是該實(shí)驗(yàn)本身的局限性，尚需更大規(guī)模的臨床實(shí)驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證。

1.2 維生素D與肥胖

肥胖可導(dǎo)致血漿甘油三酯及膽固醇升高，同時(shí)常伴有胰島素抵抗，這些都導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病率的增加。低血清25（OH）D 也常見(jiàn)于肥胖人群，GUO等[9]研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于伴有肥胖的糖尿病大鼠，補(bǔ)充維生素D能夠顯著降低空腹血糖、糖化血紅蛋白和血脂水平。YUZBASHIAN 等[10]的研究提示，在非肥胖者（BMI＜30 kg/m2）和肥胖者（BMI＞40 kg/m2）的內(nèi)臟脂肪組織中，維生素D特異性受體基因的表達(dá)與血清維生素D水平和鈣的攝入量呈負(fù)相關(guān)，而維生素D特異性受體基因在肥胖者內(nèi)臟組織比非肥胖者表達(dá)更高，這似乎提示較低25（OH）D水平會(huì)增加內(nèi)臟組織的脂肪堆積。有一項(xiàng)研究提示，骨化三醇聯(lián)合氯化鈣能夠降低脂肪組織來(lái)源的人間充質(zhì)干細(xì)胞的活力，并增加未分化脂肪細(xì)胞的凋亡[11]。但有數(shù)據(jù)分析顯示，補(bǔ)充維生素D并不能減輕體重，所以維生素D與肥胖的確切關(guān)系尚需進(jìn)一步驗(yàn)證[12]。

1.3 維生素D與糖尿病

維生素D可以通過(guò)增加細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度來(lái)刺激胰島β細(xì)胞的胰島素分泌，其還能通過(guò)增加胰島素受體的表達(dá)和保持足夠的鈣離子供應(yīng)來(lái)增強(qiáng)細(xì)胞對(duì)胰島素的敏感性。2型糖尿病患者的維生素D水平較低，一項(xiàng)該方面的臨床實(shí)驗(yàn)[90例患有2型糖尿病合并血清25（OH）D水平＜30 ng/ml 患者]證實(shí)，每周補(bǔ)充50 000 IU 維生素D，連續(xù)8周，能夠顯著增加血清維生素D水平和超氧化物歧化酶活性，降低血清糖化血紅蛋白水平，并顯著增加高密度脂蛋白膽固醇水平，該實(shí)驗(yàn)證實(shí)補(bǔ)充維生素D可以改善2型糖尿病患者的糖化血紅蛋白和脂質(zhì)代謝[13]。然而，另一項(xiàng)研究認(rèn)為，維生素D和維生素D特異性受體多態(tài)性均未被證實(shí)與2型糖尿病患者的代謝參數(shù)和血糖控制有 關(guān)[14]。因此，維生素D在2型糖尿病發(fā)病機(jī)制中的作用尚不完全清楚，需要進(jìn)一步的系統(tǒng)研究。

1.4 維生素D與高血壓

高血壓可引起動(dòng)脈壁受壓、內(nèi)皮細(xì)胞受損及內(nèi)皮下脂質(zhì)沉積并刺激平滑肌細(xì)胞增生從而引起動(dòng)脈粥樣硬化。維生素D可以抑制腎小球旁細(xì)胞中腎素的合成從而改善高血壓。LI 等[15]進(jìn)行了動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)維生素D特異性受體缺乏的小鼠與野生型小鼠相比，舒張壓和收縮壓顯著升高（＞20 mmHg），并且前者的腎素表達(dá)較后者升高3.5 倍，血管緊張素Ⅱ血清水平升高2.5 倍；另一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)也證實(shí)，補(bǔ)充高劑量的維生素D可以降低缺乏維生素D（＜50 nmol/L）成年人的血 壓[16]。然而，SHI 等[17]通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，維生素D可能通過(guò)增加自發(fā)性高血壓大鼠腎基底膜足細(xì)胞中Nephrin和WT1 蛋白的表達(dá)來(lái)減少蛋白尿，從而改善腎臟功能，但并無(wú)明顯的降血壓作用。最近一項(xiàng)基因研究也顯示，rs11191548基因突變能夠?qū)е翪YP17A1表達(dá)降低，并且該突變與較高的血清25（OH）D水平相關(guān)[18]。CYP17A1 編碼的17α-羥化酶和17，20-裂解酶是糖皮質(zhì)激素合成的關(guān)鍵酶，CYP17A1水平降低可導(dǎo)致17α-羥化酶缺乏癥，該類患者的重要特征包括高血壓及低血鉀[19]。綜上所述，臨床實(shí)驗(yàn)尚缺少足夠證據(jù)說(shuō)明補(bǔ)充維生素D可以降低血壓[20]。

2 維生素D與心血管疾病的關(guān)系

2.1 維生素D與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病

維生素D被認(rèn)為在血管內(nèi)皮功能中發(fā)揮重要作用，該作用是由維生素D特異性受體和1α-羥化酶介導(dǎo)的[21]。有實(shí)驗(yàn)表明，在肥胖人群中補(bǔ)充維生素D后，群體內(nèi)皮功能（測(cè)量頸動(dòng)脈舒張末期血流速度）雖然沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的改善，但對(duì)其數(shù)據(jù)進(jìn)行亞組分析后卻顯示，補(bǔ)充維生素D對(duì)糖尿病患者的內(nèi)皮功能有明顯改善[22-23]。觀察性研究還表明維生素D降低與血管鈣化有關(guān)，在一項(xiàng)基于人群的橫斷面研究中發(fā)現(xiàn)，冠狀動(dòng)脈鈣化與維生素D缺乏高度相關(guān)，而與傳統(tǒng)的心血管危險(xiǎn)因素?zé)o關(guān)[24]。然而使用維生素D治療血管鈣化的實(shí)驗(yàn)卻并未得到預(yù)期的結(jié)果，一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究表明，碳酸鈣加維生素D3的長(zhǎng)期口服并未改變絕經(jīng)期婦女的冠狀動(dòng)脈鈣化斑塊負(fù)荷[25]。

盡管許多研究探討了維生素D缺乏與冠狀動(dòng)脈疾病的關(guān)聯(lián)，但補(bǔ)充維生素D對(duì)冠狀動(dòng)脈事件發(fā)生率影響的研究結(jié)果仍然相互矛盾。最近，一項(xiàng)來(lái)自英國(guó)的隊(duì)列研究評(píng)估了補(bǔ)充鈣及維生素D與致命性心血管事件的關(guān)聯(lián)，研究結(jié)果顯示心血管事件的發(fā)生率與補(bǔ)充鈣或維生素D及聯(lián)合補(bǔ)充均無(wú)關(guān)[26]。

2.2 維生素D與慢性充血性心力衰竭

慢性充血性心力衰竭（chronic congestive heart failure,CHF）患者維生素D水平降低，這增加了其住院率和病死率。WITTE 等[27]通過(guò)超聲心動(dòng)圖觀察發(fā)現(xiàn)，老年CHF 患者長(zhǎng)期補(bǔ)充維生素D可改善左心室射血分?jǐn)?shù)，并認(rèn)為每天攝入4 000 IU 維生素D是安全的；但這些患者的6 min 步行實(shí)驗(yàn)結(jié)果并沒(méi)有明顯改善，同時(shí)其心臟磁共振數(shù)據(jù)在統(tǒng)計(jì)學(xué)中并未優(yōu)于對(duì)照組[28]。另一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)也提示維生素D補(bǔ)充劑并不能改善左心室射血分?jǐn)?shù)、N 末端pro-B型利鈉肽和6分鐘步行距離[29]。CUBBON 等[30]在一項(xiàng)包含1 802例CHF 患者的前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)，4年的平均隨訪期間，25（OH）D水平每增加2.72 倍，全因病死率降低14%，這提示低25（OH）D水平與左心室收縮功能障礙導(dǎo)致的慢性心力衰竭患者的病死率有關(guān)。ADENIRAN 等[31]和RUNTE 等[32]對(duì)上述現(xiàn)象的機(jī)制進(jìn)行了研究，認(rèn)為維生素D對(duì)心力衰竭的影響是經(jīng)鈣離子介導(dǎo)的。上述研究結(jié)果表明補(bǔ)充維生素D未必能改善心力衰竭患者的癥狀，但卻能降低其病死率，這就為心力衰竭的治療提供了一個(gè)嶄新的途徑，然而其確切療效尚需臨床進(jìn)一步觀察。

2.3 維生素D與心房顫動(dòng)

一項(xiàng)動(dòng)物心臟的離體實(shí)驗(yàn)提示25（OH）D 應(yīng)用于左心房可直接終止心房顫動(dòng)（以下簡(jiǎn)稱房顫）發(fā)作[33]。同樣，CHEN 等[34]發(fā)現(xiàn)非瓣膜性持續(xù)性房顫患者的25（OH）D水平顯著低于同年齡段的竇性心律者，低血清25（OH）D與敏感性Creactive 蛋白水平的增加相關(guān)，支持炎癥可能與房顫相關(guān)的假設(shè)。另一項(xiàng)研究證實(shí)，在冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)后對(duì)缺乏維生素D的患者進(jìn)行維生素D補(bǔ)充能夠使術(shù)后房顫的患病率顯著降低，而這種效應(yīng)在維生素D水平正常的患者中卻未被觀察到，提示補(bǔ)充維生素D能夠預(yù)防維生素D缺乏患者術(shù)后房顫的發(fā)生[35]。

3 總結(jié)

綜上所述，目前部分動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和一些小范圍的臨床實(shí)驗(yàn)證實(shí)維生素D缺乏可能影響脂肪酸的代謝，導(dǎo)致體重變化、胰島素抵抗及收縮壓變化，但是補(bǔ)充維生素D使患者獲益的結(jié)論仍不確定。有證據(jù)提示缺乏維生素D可能使內(nèi)皮功能受損，并增加冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病的風(fēng)險(xiǎn)，而這也仍未得到有力證實(shí)。僅有部分實(shí)驗(yàn)證實(shí)補(bǔ)充維生素D可使伴有維生素D缺乏的心力衰竭及房顫患者獲益，然而研究人群的多樣性、基礎(chǔ)維生素D狀態(tài)、補(bǔ)充劑量、維生素D補(bǔ)充模式和持續(xù)時(shí)間等因素可能造成結(jié)果的相互矛盾，因此仍需大規(guī)模、多中心的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)來(lái)進(jìn)一步研究維生素D缺乏對(duì)心血管系統(tǒng)疾病的影響，以及補(bǔ)充維生素D是否能使患者獲益。相信隨著人們對(duì)維生素D研究的深入，能夠進(jìn)一步增強(qiáng)對(duì)心血管疾病防治的認(rèn)識(shí)，也期待補(bǔ)充維生素D這一幾乎無(wú)副作用的療法能夠真正為心血管疾病患者帶來(lái)益處。