住院老年人細菌性肺炎多重耐藥菌感染臨床分析

李晨芳，王樺，董昱，檀春玲，章桂芬，劉國棟

(1.武漢大學(xué)中南醫(yī)院老年病科，湖北 武漢 430071； 2.長江航運總醫(yī)院老年病科，湖北 武漢 430000)

老年人隨著年齡遞增，罹患各種疾病、失能和殘疾的風(fēng)險也不斷增加，特別是感染性疾病肺炎，是臨床上最常見的疾病之一，具有發(fā)病率高、死亡率高、危害性大等特點[1]。由于抗生素的廣泛應(yīng)用，臨床發(fā)現(xiàn)住院老年肺炎患者中常可見多重耐藥菌(multidrug-resistant organisms，MDRO)感染，這使得老年人細菌性肺炎的治療更為復(fù)雜。本研究旨在為合理診治MDRO感染提供理論依據(jù)，從而指導(dǎo)精準(zhǔn)治療，改善患者預(yù)后，減輕醫(yī)療經(jīng)濟負擔(dān)。

1 研究對象與方法

1.1 研究對象

收集2015年3月—2017年6月武漢大學(xué)中南醫(yī)院老年病科和呼吸科住院收治的老年細菌性肺炎患者病例資料，包括患者的年齡、性別、基礎(chǔ)疾病、用藥史、住院天數(shù)、實驗室檢查結(jié)果、肺部實變體征、臨床癥狀、致病菌類型、體外藥敏結(jié)果、治療及轉(zhuǎn)歸。按致病菌多重耐藥與否，分為MDRO組和N-MDRO組。

納入標(biāo)準(zhǔn)：主要參考社區(qū)/院內(nèi)獲得性肺炎臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，并結(jié)合老年群體獨特的病理生理特點及細菌性肺炎病原學(xué)特征設(shè)定，同時符合以下6條標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≥60歲；(2)胸部的影像顯示新發(fā)或進展的炎性浸潤影；(3)病原學(xué)培養(yǎng)陽性，且致病菌為細菌；(4)伴或不伴發(fā)熱、呼吸系統(tǒng)癥狀、肺部實變體征；(5)伴或不伴血象或炎癥指標(biāo)升高；(6)排除肺部腫瘤、肺結(jié)核和非感染性肺部疾病。

排除標(biāo)準(zhǔn)(具有以下任一項者)：(1)臨床資料不完整；(2)標(biāo)本不合格；(3)混合感染者；(4)住院時間<8 d；(5)合并有腫瘤、嚴(yán)重免疫缺陷性疾病或需長期免疫抑制劑治療的疾病等。

1.2 方法

1.2.1 標(biāo)本采集 (1)痰培養(yǎng)：囑患者咳出氣管深部的痰液送檢；痰少或無痰者，給予生理鹽水霧化促進排痰；不能自主排痰者，清理口腔后負壓吸引法留取痰液標(biāo)；氣管插管、氣管切開及機械通氣者，還可經(jīng)由纖支鏡或有保護套的防污染毛刷獲得下呼吸道分泌物或灌洗液進行培養(yǎng)。(2)血培養(yǎng)：體溫持續(xù)較高者(>38 ℃)，抽取靜脈血5～10 mL置入培養(yǎng)瓶后送檢。(3)胸水培養(yǎng)：合并有胸水者，可抽取胸水后送微生物培養(yǎng)。以上培養(yǎng)標(biāo)本，均在抗生素治療前留取，并于規(guī)定時間內(nèi)(一般<2 h)送檢。

1.2.2 藥敏試驗及判讀 體外藥敏試驗采用Kirby-Bauer紙片擴散法，是否耐藥參照臨床與實驗室標(biāo)準(zhǔn)化協(xié)會(Clinical and Laboratory Standards Institate，CLSI)制定的標(biāo)準(zhǔn)。MDRO是指對3類或3類以上臨床常用的且通常敏感的不同功能或結(jié)構(gòu)的抗菌藥物耐藥的細菌。

1.2.3 病情評估 采用CURB-65評分系統(tǒng)評估肺炎的嚴(yán)重程度。重癥肺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《中國成人社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南(2016年版)》[2]。

1.2.4 療效轉(zhuǎn)歸 治療后同時滿足以下第1條及其他任意一條以上者為臨床治療有效，否則為無效：(1)體溫持續(xù)正常>3 d；(2)臨床癥狀痊愈或減輕；(3)雙肺無啰音，或原有肺部干濕性啰音減少；(4)血常規(guī)和CRP、PCT值均恢復(fù)正常；(5)影像學(xué)提示浸潤影消散或較前吸收。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

共計納入老年細菌性肺炎368例，男274例，女94例，平均年齡(77.5±8.6)a，其中MDRO組267例(72.55%)，N-MDRO組101例(27.45%)，年齡60～94歲，合并有基礎(chǔ)疾病2～9種不等，平均5.2種。MDRO組與N-MDRO組在年齡、長期用藥史、氣管插管/切開、各系統(tǒng)基礎(chǔ)疾病、癡呆、營養(yǎng)不良和近3月抗生素使用史的差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，而在性別、留置鼻飼導(dǎo)管和罹患糖尿病方面無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 368例老年細菌性肺炎患者MDROs組和N-MDROs組的一般資料比較

Table1Comparison of general data between MDRO group and N-MDRO group in 368 elderly patients with bacterial pneumonia [n(%)]

項目MDRO組(n=267) N-MDRO組(n=101)P值年齡/a78.18±8.6775.76±8.350.016性別(男)204(76.40)70(69.31)0.164呼吸系統(tǒng)疾病131(49.06)33(32.67)0.005消化系統(tǒng)疾病142(53.18)22(21.78)0.000心血管疾病200(74.91)41(40.59)0.000腦血管疾病51(19.10)10(9.90)0.034糖尿病61(22.85)18(17.82)0.295癡呆79(29.59)14(13.86)0.002營養(yǎng)不良185(69.29)34(33.66)0.000長期用藥史199(74.53)36(35.64)0.000氣管插管/切開72(26.97)14(13.86)0.008鼻飼27(10.11)6(5.94)0.211近3月抗生素使用史253(94.76)74(73.27)0.000

2.2 臨床特征和炎癥指標(biāo)

從表2可見，老年細菌性肺炎患者無論多重耐藥菌感染與否，臨床癥狀和炎癥指標(biāo)比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；在抗生素調(diào)整、平均住院時間及預(yù)后的比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；MDRO組CURB-65評分和重癥肺炎占比較高，但組間比較無差異(P>0.05)。

表2 368例老年細菌性肺炎患者 MDROs組和N-MDROs組的臨床特點比較

Table2Comparison of clinical characteristics between MDRO group and N-MDRO group in 368 elderly patients with bacterial pneumonia [n(%)]

項目MDRO組(n=267)N-MDRO組(n=101)P值白細胞升高201(75.28)69(68.32)0.177中性粒細胞升高229(85.77) 87(86.14)0.927CRP升高227(85.02) 87(86.14)0.786PCT升高218(81.65) 83(82.18)0.906呼吸系統(tǒng)癥狀148(55.43)57(56.44)0.863發(fā)熱130(48.69) 47(46.53)0.712肺外癥狀178(66.67)60(59.41)0.193肺部啰音247(92.51)97(96.04)0.221重癥肺炎53(19.85)14(13.86)0.184抗生素調(diào)整治療98(36.70)23(22.77)0.011治療有效189(70.79)83(82.18)0.026CURB-65值/分1.54±1.101.33±0.950.087住院時間/d15.90±2.4314.24±1.790.000

2.3 致病菌分布和多重耐藥情況

排除混合感染基礎(chǔ)上，本研究收集病原菌368株，其中G-菌317株，占比86.1%；G+菌51株，占比13.9%。MDRO比值高達72.6%，且絕大多數(shù)致病菌多重耐藥率均居于較高水平，無肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌及卡他莫拉菌多重耐藥現(xiàn)象，見表3。

2.4 MDRO的耐藥趨勢

本研究符合CLSI標(biāo)準(zhǔn)的MDRO共計267株，藥物敏感實驗結(jié)果顯示，多重耐藥G-非發(fā)酵菌對碳青霉烯類抗生素的耐藥率均在80%以上。大腸埃希菌和肺炎克雷伯桿菌等腸桿菌科細菌對β-內(nèi)酰胺酶復(fù)合制劑和碳青霉烯類耐藥率相對較低，對氨基糖苷類耐藥率高，見表4。多重耐藥G+菌對糖肽類抗生素(萬古霉素、替考拉寧)和利奈唑胺無耐藥情況，見表5。

2.5 MDRO感染危險因素

對可疑危險因素進行多因素分析，結(jié)果顯示近3個月內(nèi)抗生素使用史、營養(yǎng)不良、循環(huán)系統(tǒng)疾病、消化系統(tǒng)疾病和年齡>80歲是MDRO感染的獨立危險因素，見表6和表7。

表3 368株致病菌的病原學(xué)分布及多重耐藥情況

Table3Pathogenic distribution and multidrug resistance of 368 pathogenic bacteria

菌種總株數(shù)多重耐藥株數(shù)多重耐藥百分比/%銅綠假單胞菌1087872.2鮑曼不動桿菌959094.7金黃色葡萄球菌382155.3嗜麥芽窄食單胞菌2828100大腸埃希菌251664.0洋蔥伯克霍爾德菌2222100肺炎克雷伯桿菌14964.3肺炎鏈球菌800屎腸球菌5360.0其他?2500合計36826772.6

*包括流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌等；屎腸球菌均源自血培養(yǎng)。

3 討論

本研究的老年細菌性肺炎MDRO組和N-MDRO組患者除糖尿病外，在呼吸系統(tǒng)疾病、消化系統(tǒng)疾病、心血管疾病、腦血管疾病、癡呆和營養(yǎng)不良等疾病比較上均有差異，表明老年人合并的慢性基礎(chǔ)疾病與多重耐藥菌感染具有一定的相關(guān)性。臨床癥狀上無論多重耐藥菌感染與否，老年細菌性肺炎均表現(xiàn)為發(fā)熱不明顯、咳嗽、咳痰、氣促等呼吸道癥狀不典型，肺外癥狀更為常見。MDRO組炎癥指標(biāo)(白細胞、中性粒細胞、CRP、PCT等)、疾病嚴(yán)重程度和重癥肺炎發(fā)生率與N-MDRO組比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，這可能是同種細菌分泌的致病性毒素同源性所致，因而不能僅依據(jù)臨床特征評估耐藥菌感染。MDRO組比N-MDRO組經(jīng)驗性治療失敗現(xiàn)象較普遍，調(diào)整抗生素幾率高，患者住院時間更長，療效預(yù)后差，此與國外報道的多重耐菌感染與住院時間延長、住院費用增加以及死亡率較高均有關(guān)一致[3]。這可能與初始抗生素治療無效，未能及時殺滅MDRO，細菌產(chǎn)生各種毒素、炎癥介質(zhì)反應(yīng)及老年人隨年齡增長，機體組織器官代償能力降低有關(guān)。

本研究結(jié)果顯示，多重耐藥菌感染高達72.6%，高于目前相關(guān)報道的30.6%～68.5%[4-5]。老年人呼吸系統(tǒng)MDRO易于定植和反復(fù)誤吸可致多重耐藥菌感染率高。此外，本研究僅納入致病菌培養(yǎng)陽性病例，并排除了混合感染及真菌感染病例，一定程度上增高了MDRO幾率。老年細菌性肺炎以G-菌占主導(dǎo)地位，高達86.1%，其中嗜麥芽窄食單胞菌和洋蔥伯克霍爾德菌的耐藥率達100%，其次為鮑曼不動桿菌的耐藥率達94.7%，銅綠假單胞菌為72.2%，

表4 G--MDRO耐藥率

Table4Drug resistance rate of G--MDROs 耐藥率/%

抗菌藥物鮑曼不動桿菌(n=90)銅綠假單胞菌(n=78)嗜麥芽假單胞菌(n=28)洋蔥伯克霍爾德菌(n=22)大腸埃希菌(n=16)肺炎克雷伯桿菌(n=9)頭孢西丁100100100100100100頭孢曲松100-10059.0100100頭孢他定10064.146.459.0100100頭孢吡肟10084.610031.8100100亞安培南84.483.310010012.566.7美洛培南82.283.310010012.566.7頭孢哌酮舒巴坦88.983.360.763.618.855.6哌拉西林他唑巴坦-75.678.636.450.077.8氨曲南10010010095.5100100妥布霉素88.938.510010087.5100慶大霉素92.224.310010093.6100阿米卡星34.528.410010087.5100環(huán)丙沙星10069.246.450.068.888.9左氧氟沙星96.771.714.240.956.388.9呋喃妥因100100100100100100復(fù)方新諾明83.310017.650.093.888.9替加環(huán)素0--0--

表5 G+-MDRO耐藥率 耐藥率/%

Table5Drug resistance rate of G+-MDROs

抗菌藥物金黃色葡萄球菌(n=21) 屎腸球菌(n=3)青霉素G 100 100頭孢西丁100-環(huán)丙沙星 100 100 左氧氟沙星 100 100四環(huán)素 85.7 100克林霉素 61.9 100利奈唑胺 0 0替考拉寧 0 0萬古霉素0 0

表6 單因素Logistic回歸分析Table 6 Single factor logistic regression analysis

表7 多因素Logistic回歸分析Table 7 Multivariate logistic regression analysis

肺炎克雷伯桿菌為64.3%，金黃色葡萄球為55.3%，大腸埃希菌為64.0%，屎腸球菌為60.0%。住院老年人細菌性肺炎非發(fā)酵菌感染高達68.75%，且大多數(shù)非發(fā)酵菌表現(xiàn)為天然多重耐藥，是老年人MDRO感染率高的重要原因之一。一份來自50個國家的數(shù)據(jù)報道顯示銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌耐藥率分別在43.7%以下和85.6%[6]；韓國ESBL肺炎克雷伯菌的比例達26.5%[7]；印度ESBL肺炎克雷伯菌的比例達22.4%[8]；美國金黃色葡萄球菌分離株的72.7%以上為耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(Methicillin-resistant Staphylococcus aureus，MRSA)[9]，提示不同的國家和地區(qū)非發(fā)酵菌感染率各異。

老年人是MDRO的高危群體，因自身疾病特點，常多個危險因素同時共存。本研究結(jié)果顯示,年齡、呼吸系統(tǒng)疾病、消化系統(tǒng)疾病、心血管疾病、腦血管疾病、癡呆、營養(yǎng)不良、長期用藥史、氣管切開插管、近3個月內(nèi)抗生素治療史等與MDRO感染有關(guān)。這與國內(nèi)外專家共識和學(xué)者研究報道一致，如Seligman等[10]的研究認為COPD、充血性心力衰竭、慢性腎功能衰竭、透析、尿?qū)Ч懿迦胄g(shù)、肺外感染以及近10天抗生素治療史是HAP感染MDRO的危險因素，其中近10天抗生素治療史是獨立危險因素。一項觀察性研究認為近期使用抗生素治療是MRSA、銅綠假單胞菌及產(chǎn)ESBLs腸桿菌的獨立危險因素[11]。MDRO的獨立危險因素還包括近1年有銅綠假單胞菌感染或定植，過去3～6個月內(nèi)的住院時間及近3個月抗生素使用等[9]?！抖嘀啬退幘t(yī)院感染預(yù)防與控制中國專家共識》也指出，高齡、基礎(chǔ)疾病、免疫抑制、有創(chuàng)診療操作等是MDRO感染的危險因素，MDRO感染者以及攜帶者是主要生物性傳染源，被MDRO污染、定植的醫(yī)療器械、環(huán)境等構(gòu)成重要的非生物性傳染源[12]。MRDO感染與危險因素的數(shù)量累計具有正相關(guān)[11]，因此，控制和處理相關(guān)危險因素是預(yù)防和減少MDRO感染的主要因素。

MDRO組的體外藥物敏感試驗結(jié)果顯示，鮑曼不動桿菌對二三代頭孢及左氧氟沙星基本呈現(xiàn)全耐藥，對碳青霉烯類和β內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑有一定敏感性，但耐藥率均在80%以上。銅綠假單胞菌對喹諾酮類、三代頭孢敏感性較碳青霉烯類高，考慮與醫(yī)院對碳青霉烯類抗生素使用強度高有關(guān)。嗜麥芽窄食單胞菌和洋蔥伯克霍爾德菌顯示對碳青霉烯類和氨基糖苷類耐藥率高，對喹諾酮類、三代頭孢或β內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑有一定敏感性。大腸埃希菌和肺炎克雷伯桿菌等對喹諾酮類、碳青霉烯類及β內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑敏感性尚可，耐藥性低。青霉素及喹諾酮類抗生素對G+多重耐藥菌無效。因此，經(jīng)驗性抗生素治療上，針對產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶的腸桿菌科細菌，ESBLs酶是耐藥的機制，以β內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑或碳青霉烯類抗生素為首選。非發(fā)酵菌感染宜選用三四代頭孢、β內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑、碳青霉烯類聯(lián)合氨基糖類或氟喹諾酮類。老年人常伴有肝腎功能不全及多器官功能障礙，臨床上應(yīng)盡可能避免選用氨基糖苷類及慎用喹諾酮類抗生素。耐碳青霉烯類細菌感染宜選用替加環(huán)素聯(lián)合碳青霉烯治療。國外有對革蘭陽性球菌耐藥的報道[13]，而本研究的金黃色葡萄球菌和屎腸球菌對萬古霉素、替考拉寧及利奈唑胺敏感性好，未發(fā)現(xiàn)耐藥。MRSA感染推薦糖肽類(萬古霉素、去甲萬古霉素、替考拉寧)或利奈唑胺，耐萬古霉素腸球菌感染推薦利奈唑胺或替考拉寧[14]，后期應(yīng)根據(jù)療效使用降階梯方案或逐漸遞減至有效單藥治療。目標(biāo)性治療應(yīng)根據(jù)病原微生物檢測及體外藥敏實驗結(jié)果作為重要的參考依據(jù)。

綜上所述，老年細菌性肺炎是否MDRO感染，臨床表現(xiàn)及實驗室檢查無顯著差異。MDRO感染合并基礎(chǔ)疾病較多見，住院時間長，預(yù)后較差。老年細菌性肺炎的發(fā)生常與多重耐藥菌感染相關(guān)，且革蘭陰性多重耐藥菌占主導(dǎo)地位。G-菌以非發(fā)酵菌為主，對三四代頭孢、β內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑、碳青霉烯類有一定敏感性，必要時可聯(lián)合氨基糖類或氟喹諾酮類。G+菌主要為金黃色葡萄球菌和屎腸球菌，治療以糖肽類或利奈唑胺為首選。為避免和減少多重耐藥菌感染，應(yīng)加強住院老年人MDRO感染的危險因素控制。