門診患者齊拉西酮血藥濃度/劑量比影響因素及其治療藥物監(jiān)測

鐘彩妮，張璇，鐘易霖，蔣家兵，王裕鋒，曾環(huán)思

(深圳市康寧醫(yī)院 1.藥學部； 2.研究所，廣東 深圳 518020)

齊拉西酮是臨床常用的非典型抗精神病藥物，用于治療精神分裂癥、急性躁狂和雙相障礙相關(guān)的混合狀態(tài)發(fā)作，也用于治療抑郁癥、雙相情感障礙、焦慮、癡呆等[1]。與許多其他抗精神病藥物不同，齊拉西酮較少發(fā)生抗膽堿能副作用，對膽堿能受體沒有明顯的親和力[2]，且通常與體重增加或血脂升高無關(guān)[3]。齊拉西酮最常見的不良反應(yīng)是輕度或中度頭痛、體位性低血壓和輕度鎮(zhèn)靜作用，嚴重的不良反應(yīng)主要是QT綜合征：齊拉西酮已被證明可延長心臟QT間期(QTc)，這與致死性室性心動過速和扭轉(zhuǎn)型室性心動過速有關(guān)[4]。因此，對于某些類型的心臟疾病、電解質(zhì)紊亂失控或與其他延長QT間期藥物合用的多藥治療應(yīng)避免使用齊拉西酮。目前，國內(nèi)外關(guān)于齊拉西酮治療藥物監(jiān)測的研究報道較少，齊拉西酮血藥濃度及其影響因素有待進一步研究。本研究對我院使用齊拉西酮并開展血藥濃度監(jiān)測的門診患者進行回顧性分析，初步探討齊拉西酮血藥濃度個體差異的影響因素，為臨床合理使用齊拉西酮提供必要的參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來源

通過我院HIS系統(tǒng)收集整理2014年4月—2019年4月門診使用齊拉西酮并且進行血藥濃度監(jiān)測的患者590例，收集一般人口學資料、齊拉西酮給藥劑量及合并用藥情況等信息。

納入標準：患者為長期使用齊拉西酮，清晨給藥前測血藥濃度；初次使用齊拉西酮，用藥時間>1周(齊拉西酮半衰期為 4～8 h，血藥濃度經(jīng)4～5個半衰期即>40 h可達穩(wěn)態(tài))，清晨給藥前測血藥濃度。

排除標準：血藥濃度測定值為0；一般信息不全者。

1.2 血藥濃度的測定方法

采用超高效液相質(zhì)譜聯(lián)用儀(日本島津LC-MS/MS 8030)進行齊拉西酮的日常血藥濃度檢測[5]：齊拉西酮治療達穩(wěn)態(tài)后清晨給藥前抽取靜脈血于抗凝管中，3 000 r/min離心3 min，取上清血漿100 μL，加乙腈(德國Merck，HPLC級別)900 μL，渦旋10 s，14 000 r/min離心6 min，取上清20 μL進樣進行檢測。

1.3 統(tǒng)計分析方法

2 結(jié)果

2.1 患者一般資料

共收集符合入選標準的服用齊拉西酮的門診患者共590例，女性395例，男性195例，年齡14～67歲，平均年齡(34.00±10.94)歲；齊拉西酮的平均日劑量為(86.85±36.04)mg/d，血藥濃度為(123.22±122.91)ng/mL，C/D為(1.44±1.34)(ng·d)/(mL·mg)。血藥濃度范圍分布在3.60～856.40 ng/mL，低于參考范圍(<50.00 ng/mL)共181例，占30.68%；參考范圍內(nèi)(50.00～200.00 ng/mL)共298例，占50.51%；高于參考范圍(200.01～400.00 ng/mL)共89例，占15.08%；高于警戒濃度(>400.00 ng/mL)共22例，占3.73%。見表1。

2.2 血藥濃度與其影響因素的多元線性回歸分析

經(jīng)SPSS 22.0軟件分析得到多元線性回歸方程為：齊拉西酮=13.816-0.072(性別)-0.032(年齡)+0.404(給藥劑量)+0.041(合并用藥)(R2=0.161)，見表2。由回歸方程可見，協(xié)變量性別、年齡、給藥劑量及合并用藥只能解釋16.10%的齊拉西酮血藥濃度的變化；影響程度由大到小分別是給藥劑量(Beta=0.404)、性別(Beta=-0.032)、合并用藥(Beta=0.041)、年齡(Beta=-0.072)。

2.3 性別、年齡及合并用藥對齊拉西酮C/D的影響

2.3.1 性別對齊拉西酮C/D的影響 將患者分為女性組和男性組：女性組共385例，C/D為(1.53±1.41)(ng·d)/(mL·mg)；男性組共195例，C/D為(1.28±1.17)(ng·d)/(mL·mg)。經(jīng)比較，兩組給藥劑量差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，男性組的 C/D低于女性組(P<0.05)，見表3。

表1 齊拉西酮血藥濃度分布情況Table 1 Distribution of ziprasidone in blood

表2 齊拉西酮血藥濃度與協(xié)變量的多重線性回歸分析

Table2Multiple linear regression analysis of ziprasidone blood concentration and covariates

協(xié)變量回歸系數(shù)(B)校正回歸系數(shù)(Beta)P值常數(shù)項13.8160.509性別-18.800-0.0720.061年齡-0.357-0.0320.403給藥劑量1.3790.4040.000合并用藥11.2010.0410.287

注：性別，女=0，男=1；合并用藥，無=0，有=1。

2.3.2 年齡對齊拉西酮C/D的影響 根據(jù)患者年齡段分為：未成年組(<18歲)共9例，C/D為(2.43±2.28)(ng·d)/(mL·mg)；成年組(18～60歲)共575例，C/D為(1.43±1.32)(ng·d)/(mL·mg)；老年組(>60歲)共6例，C/D為(1.29±0.70)(ng·d)/(mL·mg)。經(jīng)比較，3組間的給藥劑量差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，成年組的C/D低于未成年組(P<0.05)，老年組的C/D與未成年組、成年組的差異無統(tǒng)計學意義(P>0. 05)，見表3。

2.3.3 合并用藥對齊拉西酮C/D的影響 根據(jù)患者合并用藥情況分為6組：組1為無合并用藥組(n=167)，C/D為(1.34±1.30)(ng·d)/(mL·mg)；組2為合并抗精神病藥組(n=151)，包括奧氮平、氯氮平、阿立哌唑、喹硫平等，C/D為(1.68±1.53)(ng·d)/(mL·mg)；組3為合并抗抑郁藥組(n=47)，包括舍曲林、艾司西酞普蘭、文拉法辛、米氮平、氟伏沙明、帕羅西汀等，C/D為(1.74±1.27)(ng·d)/(mL·mg)；組4為合并情緒穩(wěn)定劑組(n=41)，包括丙戊酸、碳酸鋰、奧卡西平等，C/D為(1.01±0.60)(ng·d)/(mL·mg)；組5為合并鎮(zhèn)靜催眠藥組(n=46)，包括氯硝西泮、阿普唑侖、奧沙西泮、勞拉西泮等，C/D為(1.45±1.15)(ng·d)/(mL·mg)；組6為多藥聯(lián)用組(n=138)，包括合并抗精神病藥+抗抑郁藥/情緒穩(wěn)定劑/鎮(zhèn)靜催眠藥，抗抑郁藥+情緒穩(wěn)定劑/鎮(zhèn)靜催眠藥，情緒穩(wěn)定劑+鎮(zhèn)靜催眠藥等，C/D為(1.35±1.35)(ng·d)/(mL·mg)。經(jīng)比較，組2、組3、組5的給藥劑量低于組1(P<0.05)，組4、組6的給藥劑量與組1的差異無統(tǒng)計學意義(P>0. 05)；組2的C/D高于組1(P<0.05)，組3、組4、組5、組6的C/D與組1的差異無統(tǒng)計學意義(P>0. 05)。見表3。

表3 性別、年齡及合并用藥對齊拉西酮血藥濃度/劑量的影響Table 3 Effect of sex,age and combination on the concentration/dose of ziprasidone in blood

與女性組比較：aP<0.05；與未成年組比較：bP<0.05；與無合并用藥組比較：cP<0.05。

3 討論

齊拉西酮是抗精神分裂癥的一線用藥，能顯著改善患者的陽性癥狀和陰性癥狀[6]，治療陽性癥狀主要通過拮抗多巴胺D2受體；治療陰性癥狀主要通過阻斷5羥色胺5-HT2A和5-HT2C受體，激活5-HT1A受體，以及抑制血清素和去甲腎上腺素再攝取[7]。

根據(jù)2017版《神經(jīng)精神藥理學與藥物精神病學協(xié)會(AGNP)的治療藥物監(jiān)測共識指南》[8]，齊拉西酮的有效血藥濃度范圍為50～200 ng/mL，警戒濃度為400 ng/mL，C/D參考范圍為1.14～2.03(ng·d)/(mL·mg)，C/D的中位數(shù)為1.58 (ng·d)/(mL·mg)。本研究結(jié)果顯示，2014—2019年我院門診患者血藥濃度個體間差異較大，濃度范圍分布在3.6～856.4 ng/mL，均值為(123.22±122.91)ng/mL，C/D均值為(1.44±1.34)(ng·d)/(mL·mg)。門診精神患者用藥依從性較差，用藥規(guī)范性可能也存在差異，正確規(guī)范地使用藥物、保持穩(wěn)定的血藥濃度對疾病的治療是非常重要的。有研究報道：齊拉西酮與食物同服時生物利用度為60%，較空腹服藥提高1倍[8]；而且，高脂肪的餐食可使齊拉西酮生物利用度提高至97%[9]。因此，藥師要加強患者用藥教育和用藥交代，告知患者在服用齊拉西酮時應(yīng)與食物同食，適當增加高脂肪餐食，以提高齊拉西酮的治療療效。

影響齊拉西酮血藥濃度的因素包括種族、性別、年齡、合并用藥等，本研究采用多重線性回歸分析方法對590例門診患者齊拉西酮的C/D與性別、年齡、給藥劑量及合并用藥的影響關(guān)系，R2=16.1%，表明本線性模型僅僅解釋16.1%的原因，齊拉西酮血藥濃度影響因素復(fù)雜；影響最大的是給藥劑量，其次是性別、合并用藥和年齡。本研究進一步探討了性別、年齡、合并用藥的差異對齊拉西酮C/D的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，女性患者的C/D較男性患者高，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。一些研究結(jié)果顯示，女性患者使用奧氮平[10]、氯氮平[11]等抗精神病藥物的血藥濃度較男性患者高，可能與女性患者體表面積小、肝臟血流量等因素有關(guān)；而男性患者中吸煙比率較高，吸煙能誘導(dǎo)CYP3A4/5代謝酶的活性[12]，使男性患者體內(nèi)齊拉西酮濃度降低。本研究還發(fā)現(xiàn)，未成年組C/D水平較成年組高，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，但由于未成年組和老年組病例數(shù)較少，結(jié)果仍需增加病例數(shù)進一步探討。未成年人和老年人特殊的生理機能較大程度地影響藥物的藥動學[13]，容易造成藥物蓄積，所以臨床在選用藥物時宜小劑量開始，定期監(jiān)測血藥濃度，根據(jù)治療藥物監(jiān)測結(jié)果調(diào)整用藥。

本次調(diào)查中齊拉西酮合并用藥較為普遍，未合并用藥組僅占28.31%。齊拉西酮較少引起錐體外系反應(yīng)、體重增加、泌乳素升高和代謝綜合征[14-15]，臨床醫(yī)師通常利用藥物的相互協(xié)同作用增加治療療效[10]，用于難治性精神分裂癥；聯(lián)合抗抑郁和情緒穩(wěn)定劑治療分裂性情感障礙和雙相情感障礙；也有報道聯(lián)合齊拉西酮治療抗精神藥物引起的泌乳素升高[16]。本研究發(fā)現(xiàn)，盡管合并抗精神病藥組的給藥劑量較無合并用藥組低(P<0.05)，但合并抗精神病藥的C/D較無合并用藥組高(P<0.05)，合并抗抑郁藥組、合并鎮(zhèn)靜催眠藥組、多藥合并組的C/D與無合并用藥組的差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，說明合并抗精神病藥可能會引起齊拉西酮的血藥濃度升高，其原因與抗精神病藥物大多數(shù)經(jīng)肝臟CYP3A4酶代謝關(guān)系密切。CYP3A4是最豐富的CYP亞型，占肝臟CYP總量的30%，小腸CYP總量的70%，其參與了50%以上的藥物的生物轉(zhuǎn)化[17]。CYP3A4與精神科藥物的代謝清除有著密切的關(guān)系[8,18]，主要經(jīng)CYP3A4代謝的有抗精神病藥(齊拉西酮、氟哌啶醇、氯氮平、喹硫平、利培酮、阿立哌唑等)，抗抑郁藥物(三環(huán)類、舍曲林、西酞普蘭、艾司西酞普蘭、文拉法辛、米氮平等)，情緒穩(wěn)定劑(卡馬西平)和鎮(zhèn)靜催眠藥(阿普唑侖、咪達唑侖、三唑侖、佐匹克隆等)。齊拉西酮主要經(jīng)CYP3A4代謝清除，合并經(jīng)CYP3A4代謝的藥物可能會產(chǎn)生相互競爭抑制而引起血藥濃度升高。丙戊酸與碳酸鋰不經(jīng)過CYP3A4代謝或較少引起CYP3A4酶活性的變化[19]，本研究也發(fā)現(xiàn)合并情緒穩(wěn)定劑組與無合并用藥組的C/D差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。藥物在體內(nèi)藥動學是一個復(fù)雜的過程，合并用藥可能會影響藥物的吸收、分布、代謝和排泄，引起藥物體內(nèi)蓄積導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生，或降低藥物的體內(nèi)濃度而影響藥物的療效。臨床應(yīng)根據(jù)實際，選擇合適的藥物，盡量減少合并用藥。

綜上所述，齊拉西酮血藥濃度個體間差異較大，影響因素復(fù)雜，性別、年齡及合并用藥均可影響體內(nèi)血藥濃度；臨床應(yīng)減少合并用藥，監(jiān)測血藥濃度，實現(xiàn)用藥個體化；藥師應(yīng)加強患者用藥教育，保障臨床合理安全用藥。