成人重癥肺炎的臨床特征及不良臨床結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)因素分析

陳瑤，徐燕娜，李立偉，徐夢(mèng)丹*，魏理，喻鵬久

(1.南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院藥學(xué)部,廣東 廣州 510280； 2.廣東藥科大學(xué)臨床藥學(xué)院，廣東 廣州 510006； 3.廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院藥學(xué)部，廣東 廣州 510120)

隨著人口老齡化、空氣污染等因素的影響，肺炎已成為住院患者最常見(jiàn)的感染性疾病之一。Magill等[1]的一項(xiàng)基于美國(guó)183家醫(yī)院11 282例患者的臨床特征分析報(bào)告佐證了這一觀點(diǎn)，該報(bào)告發(fā)現(xiàn)肺炎是住院患者最常見(jiàn)的感染類(lèi)型。而重癥肺炎(severe pneumonia,SP)是重癥醫(yī)學(xué)科患者的重要死因[2]。多項(xiàng)國(guó)際研究結(jié)果表明，入住ICU的社區(qū)獲得性肺炎(community-acquired pneumonia,CAP)患者的全因病死率高達(dá)28%～50%[3]；而醫(yī)院獲得性肺炎引起的患者病亡率在15.5%～56.3%之間[4]。我國(guó)尚無(wú)大范圍的SP死亡率數(shù)據(jù)報(bào)道，根據(jù)一些小范圍的文獻(xiàn)研究，我國(guó)SP整體病死率在25.8%～59.4%之間[5-6]。由此可見(jiàn)，肺炎尤其是SP，具有易感染和高死亡風(fēng)險(xiǎn)的特征。然而，目前針對(duì)SP尚無(wú)特別有效的治療手段，患者預(yù)后差，在常規(guī)抗感染治療、對(duì)癥支持治療的情況下，依然具有較高的死亡率。因而，基于SP的臨床特征及對(duì)其不良臨床結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)因素的識(shí)別，在臨床上對(duì)SP開(kāi)展有效的防治，無(wú)疑意義重大。但令人遺憾的是，現(xiàn)有文獻(xiàn)對(duì)我國(guó)成人SP的臨床特征及不良臨床結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)因素仍缺乏深入地考察與分析。鑒于此，本文擬采用真實(shí)世界研究方法，基于從疾病中來(lái)，到疾病中去的原則，分析和挖掘成人SP不良臨床結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)因素，以期為成人SP的預(yù)防與治療提供借鑒與參考。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象

選擇2017年6月—2018年6月入住廣州某兩家大型三甲醫(yī)院，且入院/入ICU診斷為SP的患者179例。根據(jù)患者出院臨床結(jié)局登記的實(shí)際情況(臨床結(jié)局登記包括以下4種情況：患者好轉(zhuǎn)出院回家、患者好轉(zhuǎn)出院但仍需康復(fù)治療、患者自動(dòng)出院(長(zhǎng)期預(yù)后不佳放棄治療)和患者死亡)，將患者分為良好/不良臨床結(jié)局2類(lèi)，其中不良臨床結(jié)局(死亡/自動(dòng)出院)的患者102例；良好臨床結(jié)局(出院/出院康復(fù)治療)的患者77例?；谥袊?guó)醫(yī)院藥物警戒系統(tǒng)(Chinese Hospital Pharmacovigilance System,CHPS)數(shù)據(jù)庫(kù)，收集并整理SP患者的診療信息，包括患者基本信息、生命體征數(shù)據(jù)、實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)數(shù)據(jù)、診斷信息、醫(yī)囑信息、臨床結(jié)局信息等。

1.2 納入排除標(biāo)準(zhǔn)

SP的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中國(guó)成人社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南(2016年版)》推薦，即滿足表1中的1項(xiàng)主要標(biāo)準(zhǔn)或≥3項(xiàng)次要標(biāo)準(zhǔn)即可確診為重癥肺炎。排除住院時(shí)間≤1 d、HIV感染患者、妊娠患者、治療過(guò)程中自己或家屬不接受醫(yī)生建議積極治療(如轉(zhuǎn)ICU、氣管插管等)的患者，以及年齡在18歲以下的未成年患者，以進(jìn)一步明確目標(biāo)人群，并排除非醫(yī)療行為對(duì)臨床結(jié)局的干預(yù)。其中，自動(dòng)出院患者主要指患者病情惡化或長(zhǎng)期治療效果不佳，家屬要求放棄治療的患者。本研究記錄的患者臨床結(jié)局，均源自于患者真實(shí)電子病例報(bào)告記錄。

表1 重癥肺炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)Table 1 Diagnostic criteria for severe pneumonia

1.3 數(shù)據(jù)獲取和統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

臨床真實(shí)電子病例獲取方法：本研究為回顧性病例研究，通過(guò)中國(guó)醫(yī)院藥物警戒系統(tǒng)(CHPS)，實(shí)現(xiàn)與兩家樣本醫(yī)院信息管理系統(tǒng)(HIS系統(tǒng))對(duì)接，經(jīng)醫(yī)院信息科、倫理委員會(huì)審核并批準(zhǔn)后，完成臨床真實(shí)電子病歷數(shù)據(jù)的采集、脫敏、結(jié)構(gòu)化，最終形成第三方醫(yī)療信息數(shù)據(jù)庫(kù)。

數(shù)據(jù)處理分析方法：經(jīng)人工錄入數(shù)據(jù)，導(dǎo)入SPSS 22.0分析軟件，實(shí)現(xiàn)對(duì)數(shù)據(jù)的描述性統(tǒng)計(jì)分析、單因素和多因素Logistics回歸分析等，最終實(shí)現(xiàn)對(duì)成人SP的臨床特征及其不良臨床結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)因素分析，P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 成人SP的臨床特征分析

在患者一般情況方面，共納入了179例成人SP住院患者，其中男性患者127例(占70.95%)，女性患者52例(占29.05%)；最小住院患者年齡23歲，最大住院患者年齡94歲，平均年齡(65.92±15.34)歲；最短住院時(shí)間為2 d，最長(zhǎng)為146 d，平均住院時(shí)間為28.42 d。

在患者基礎(chǔ)疾病方面，在納入的179例樣本患者中，有172例存在合并癥(占比為96.09%)，其中高血壓、心功能不全、糖尿病、休克(包括感染性休克和低血容量性休克)、腎功能不全、低蛋白血癥是最常見(jiàn)的合并癥，與SP合并出現(xiàn)的頻率分別為33.52%(60/179)、32.40%(58/179)、23.46%(42/179)、21.23%(38/179)、21.79%(39/179)、19.55%(35/179)。除了這幾種最為常見(jiàn)的合并癥外，其他一些合并癥也應(yīng)得到重視，包括多器官功能不全(13.40%)、急性呼吸窘迫綜合征(12.29%)、急性腎功能不全(9.49%)、彌漫性血管內(nèi)凝血(DIC)(5.62%)、心律失常(3.37%)等均具有較高的發(fā)生率。

在患者并發(fā)癥方面，在納入的179例樣本患者中，有48例出現(xiàn)了并發(fā)癥(占26.82%)。頻數(shù)分析顯示，急性腎損傷/衰竭(8.38%)、感染性休克(6.71%)、DIC(6.71%)、多器官功能障礙綜合征(5.59%)等是最常見(jiàn)的并發(fā)癥。另外，急性肝功能衰竭(2.80%)、低血容量性休克(2.80%)、心源性休克(1.12%)、急性心功能不全(1.12%)，也是較常見(jiàn)的嚴(yán)重并發(fā)癥。

2.2 成人SP患者不良臨床結(jié)局的單因素分析

以納入的179例成人SP患者的出院結(jié)局為觀察終點(diǎn)，結(jié)果顯示，共有52例成人SP患者出現(xiàn)院內(nèi)死亡，50例因病重或可預(yù)見(jiàn)的死亡而自動(dòng)出院，不良臨床結(jié)局發(fā)生率為56.98%。

綜合評(píng)估各風(fēng)險(xiǎn)因素與患者不良臨床結(jié)局(死亡/自動(dòng)出院)之間的關(guān)系。首先記錄患者真實(shí)電子病歷數(shù)據(jù)，然后參考臨床醫(yī)生、臨床藥師等專(zhuān)家意見(jiàn)，從中篩選出57個(gè)可能的潛在風(fēng)險(xiǎn)因素，包括：年齡因素、住院時(shí)間、異常生化指標(biāo)值(呼吸系統(tǒng)、凝血系統(tǒng)、腎功能、肝功能、心功能、炎癥指標(biāo)、感染指標(biāo))、臨床用藥、合并癥、并發(fā)癥等(具體因素見(jiàn)表2)。其中，生化檢驗(yàn)指標(biāo)、合并癥指標(biāo)為住院治療前指標(biāo)；臨床用藥、并發(fā)癥則是住院治療后的指標(biāo)，目的在于全面評(píng)價(jià)SP患者在診療過(guò)程中導(dǎo)致不良臨床結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)因素。各風(fēng)險(xiǎn)因素指標(biāo)值均為二分類(lèi)變量，即通過(guò)醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)檢驗(yàn)報(bào)告單中所標(biāo)注的正常值范圍與實(shí)際值的比較，來(lái)判斷該指標(biāo)值是否異常，若實(shí)際值為異常值賦值為“1”，實(shí)際值處于正常范圍則賦值為“0”，如INR指標(biāo)正常值范圍為0.8～1.2，實(shí)際值不在這一正常值范圍內(nèi)即判斷為異常值，賦值為“1”，否則賦值為“0”。

在95%置信區(qū)間下，57個(gè)潛在風(fēng)險(xiǎn)因素與不良臨床結(jié)局(院內(nèi)死亡/自動(dòng)出院)的單因素分析結(jié)果顯示，有14個(gè)潛在風(fēng)險(xiǎn)因素檢驗(yàn)P值小于0.05(見(jiàn)表2中標(biāo)注有“▲”或“▲★”的因素)。根據(jù) Exp(B)值及系數(shù)(B)，“異常INR值”、“高降鈣素原水平”、“合并腎功能不全”、“合并低蛋白血癥”、“呼吸興奮劑”等5個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素需要繼續(xù)排除，因?yàn)檫@5個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素的系數(shù)(B值)為負(fù)，與臨床常規(guī)判斷存在矛盾[如“異常INR值”，P=0.015，B=-5.458，不能理解為“異常INR值(凝血異常)與不良臨床結(jié)局存在顯著的負(fù)相關(guān)性”]，屬于統(tǒng)計(jì)學(xué)有意義而臨床無(wú)意義的指標(biāo)。故最終確定了檢驗(yàn)P值小于0.05，且系數(shù)(B值)為正，可能會(huì)顯著增加SP患者不良臨床結(jié)局的9個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素(見(jiàn)表2中只標(biāo)注“▲★”的因素)，繼續(xù)進(jìn)行多因素Logistic回歸分析。

2.2 成人SP患者不良臨床結(jié)局的多因素Logistic回歸分析

為進(jìn)一步評(píng)估這些風(fēng)險(xiǎn)因素是否存在混雜因素的干擾，對(duì)前面單因素分析所獲得的9項(xiàng)風(fēng)險(xiǎn)因素繼續(xù)進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示(見(jiàn)表3)，腎上腺素、糾正酸中毒、抗心律失常、治療期間發(fā)生并發(fā)癥、高CRP水平等5個(gè)因素具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。因而，可以確定這5個(gè)因素均為成人SP患者不良臨床結(jié)局的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素。雖然住院時(shí)間小于14 d、異常血乳酸值、合并多器官功能障礙綜合征和血氧飽和度小于95%經(jīng)多因素Logistic回歸分析未檢出顯著性，但這些風(fēng)險(xiǎn)因素的系數(shù)均為正數(shù)，也可能為成人SP患者不良臨床結(jié)局的重要風(fēng)險(xiǎn)因素，應(yīng)予以重視，其對(duì)不良臨床結(jié)局的影響有待進(jìn)一步研究。

表2 單因素Logistic回歸分析Table 2 Results of univariate Logistic regression analysis

表2 (續(xù))

表3 多因素Logistic回歸分析結(jié)果Table 3 Results of multivariate Logistic regression analysis

3 討論

本文研究發(fā)現(xiàn)，成人SP在治療過(guò)程中較易發(fā)生并發(fā)癥，如膿毒癥/感染性休克，血管彌漫性凝血、急性腎衰竭、急性心功能衰竭以及多器官功能障礙等，這進(jìn)一步加重了SP治療的難度，給家庭和社會(huì)造成沉重的醫(yī)療經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。據(jù)國(guó)外統(tǒng)計(jì)，北美每年在治療CAP患者身上需要花費(fèi)超過(guò)170億美元，歐洲每年在治療CAP患者身上至少需要花費(fèi)100億歐元[7-8]。因此，對(duì)于SP的防治，特別是SP不良臨床結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)因素的分析與識(shí)別，具有重要的醫(yī)療價(jià)值與社會(huì)經(jīng)濟(jì)效益。

腎上腺素常規(guī)用于休克患者或心臟驟停患者的搶救治療，當(dāng)SP患者需要接受腎上腺素治療時(shí)，預(yù)示著該患者此時(shí)死亡風(fēng)險(xiǎn)極高。在本研究中，該因素的Exp(B)值為7.965(見(jiàn)表3)，明顯高于其他獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素的Exp(B)值，為5個(gè)獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素中最強(qiáng)的不良臨床預(yù)后指標(biāo)。這提示，積極預(yù)防成人SP患者出現(xiàn)腎上腺素的適應(yīng)證，將可能會(huì)顯著減少其不良臨床結(jié)局的發(fā)生。對(duì)此，加強(qiáng)成人SP患者臨床護(hù)理及生命體征的監(jiān)護(hù)，防范休克或心臟驟停的發(fā)生十分必要。

本研究結(jié)果提示酸中毒存在時(shí)會(huì)顯著增加成人SP發(fā)生不良臨床結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)各種疾病導(dǎo)致病人血pH低于7.35時(shí)，即為酸中毒(acidosis)，由于人體各種生命活動(dòng)都需在穩(wěn)定、合適的酸堿度環(huán)境下才能正常進(jìn)行，當(dāng)出現(xiàn)酸中毒時(shí)，機(jī)體各項(xiàng)生命功能將發(fā)生異常，因而積極預(yù)防和治療代謝性酸中毒的發(fā)生，可能會(huì)對(duì)成人SP患者帶來(lái)更多臨床獲益。

本研究結(jié)果顯示，心律失常會(huì)顯著增加成人SP患者的不良臨床結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)，這提示在具體的臨床實(shí)踐中，對(duì)該類(lèi)人群需給予特別關(guān)注；另外，高CRP水平，通常預(yù)示著SP患者體內(nèi)炎癥反應(yīng)加重，而現(xiàn)有研究表明[9]，CRP的高低變化與疾病的炎癥反應(yīng)及嚴(yán)重程度具有重要的相關(guān)性，不受控制的炎癥反應(yīng)會(huì)進(jìn)一步由全身炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)向多器官功能障礙綜合征(MODS)發(fā)展，從而增加SP患者發(fā)生不良預(yù)后的風(fēng)險(xiǎn)，這與本研究得到的結(jié)果相一致，即高CRP水平會(huì)顯著增加成人SP不良臨床結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)。因而針對(duì)高CRP水平的成人SP患者，采取積極的臨床抗炎措施，比如基于實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)結(jié)果應(yīng)用抗生素和類(lèi)激素抗炎藥物(如烏司他丁)等，可能會(huì)給患者帶來(lái)更多臨床獲益[10]。

本研究發(fā)現(xiàn)，急性腎損傷/衰竭、感染性休克、DIC、多器官功能障礙綜合征是成人SP最常見(jiàn)的并發(fā)癥。而成人SP治療期間發(fā)生并發(fā)癥，不僅會(huì)增加疾病治療的難度、延長(zhǎng)住院時(shí)間、加重患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，也會(huì)對(duì)患者的預(yù)后產(chǎn)生顯著的不良影響。因而針對(duì)成人SP常見(jiàn)并發(fā)癥采取積極的預(yù)防策略，如早期積極的液體復(fù)蘇、抗感染治療以及血管升壓藥的應(yīng)用，并面向醫(yī)護(hù)人員開(kāi)展專(zhuān)業(yè)的醫(yī)療培訓(xùn)，特別是針對(duì)早期并發(fā)癥的診斷技能培訓(xùn)，將對(duì)減少成人SP并發(fā)癥的發(fā)生，改善臨床結(jié)局可能具有重要意義。

本文雖然通過(guò)對(duì)成人重癥肺炎的臨床特征及不良臨床結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)因素的分析，獲得了一些有價(jià)值的研究結(jié)論，但限于研究樣本偏少等原因，還存在若干有待深化的空間。首先，本文將“出院/出院康復(fù)治療”定義為良好臨床結(jié)局顯得不夠“精細(xì)”。之所以采用這一界定，是基于實(shí)際樣本量大小的考量，目的是將更多的患者納入分析，避免因入排標(biāo)準(zhǔn)的限制而降低研究結(jié)果的“外部一致性”。這種定義與文獻(xiàn)[11]將“死亡/存活”作為臨床結(jié)局的分類(lèi)方式較為相似。后續(xù)可采集更多符合入排標(biāo)準(zhǔn)的患者，對(duì)臨床結(jié)局進(jìn)行更為細(xì)化的界定。其次，在單因素分析結(jié)果中，多個(gè)潛在風(fēng)險(xiǎn)因素的OR值和95%CI范圍顯得異常，這可能是由于不同風(fēng)險(xiǎn)因素之間存在共線性與樣本量偏小在一定程度上影響了單因素分析模型的穩(wěn)定性。針對(duì)這種情況，本研究采用多因素Logistic分析對(duì)潛在風(fēng)險(xiǎn)因素進(jìn)行了進(jìn)一步的驗(yàn)證，表3的結(jié)果顯示模型OR值和95%CI區(qū)間均在合理范圍，說(shuō)明了多因素Logistic分析模型的穩(wěn)定性，本文結(jié)論以多因素Logistic分析結(jié)果為依據(jù)，有效地彌補(bǔ)了單因素分析模型不穩(wěn)定的缺陷。最后，因樣本量所限，本文采用回顧性病例研究，將患者病案中所登記的實(shí)際出院結(jié)局作為觀察終點(diǎn)來(lái)進(jìn)行分析，這一研究設(shè)計(jì)偏于保守。后續(xù)將加大患者樣本量的采集，采用回顧性隊(duì)列研究，把死亡時(shí)間作為結(jié)局，按生存分析的思路進(jìn)行研究，這將有助于判斷和識(shí)別不同死亡時(shí)間點(diǎn)的風(fēng)險(xiǎn)因素，對(duì)于指導(dǎo)臨床實(shí)踐具有更為重要的意義。