MRI定量評(píng)估胎兒髓鞘研究進(jìn)展

賈鳳林，曲海波，寧 剛

(四川大學(xué)華西第二醫(yī)院放射科 出生缺陷與相關(guān)婦兒疾病教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，四川 成都 610041)

髓鞘是包裹在神經(jīng)元軸突周?chē)闹|(zhì)雙分子層，在軸突發(fā)育、樹(shù)突發(fā)芽和突觸生成過(guò)程中起著關(guān)鍵作用。人體通過(guò)上述過(guò)程建立跨神經(jīng)系統(tǒng)的綜合通信通路，并確保有效的大腦信息傳遞功能。髓鞘形成自下而上、從中心向周?chē)M(jìn)展，在感覺(jué)通路中比在運(yùn)動(dòng)通路、在投射纖維中比在聯(lián)合纖維中更早、更快[1-4]。HASEGAWA等[5]運(yùn)用免疫組織化學(xué)方法觀察腦部早期髓鞘形成，發(fā)現(xiàn)妊娠25周時(shí)胎兒髓鞘形成首先在蒼白球、內(nèi)囊后肢和丘腦發(fā)生，35周時(shí)紋狀體、中央前回和中央后回可見(jiàn)髓鞘形成，37周時(shí)內(nèi)囊前肢和視輻射可見(jiàn)髓鞘形成。光鏡下出現(xiàn)髓鞘1～3個(gè)月之后，T1WI可見(jiàn)髓鞘高信號(hào)。

目前通常采用胎兒腦部常規(guī)T1WI、T2WI評(píng)價(jià)胎兒髓鞘發(fā)育，多以單發(fā)快速自旋回波(single-shot fast spin-echo, SSFSE)、快速反轉(zhuǎn)恢復(fù)運(yùn)動(dòng)抑制(fast inversion recovery motion insensitive, FIRM)序列獲取圖像。T1WI出現(xiàn)高信號(hào)與髓鞘形成過(guò)程中膽固醇和糖脂含量增加有關(guān)[6]，也可能與細(xì)胞密度增大有關(guān)[7]。GAREL等[8]發(fā)現(xiàn)胎兒小腦中腳、蚓部及中腦被蓋于妊娠22～23周出現(xiàn)T1WI高信號(hào)，腦橋(被蓋除外)在27周出現(xiàn)T1WI高信號(hào)，內(nèi)囊后肢、殼核及丘腦T1WI高信號(hào)分別出現(xiàn)在29～30、31及36周。妊娠22～38周時(shí)，半卵圓中心、尾核和內(nèi)囊前肢常無(wú)T1WI高信號(hào)。但T1WI不能對(duì)髓鞘進(jìn)行定量分析，存在較強(qiáng)主觀性，無(wú)法精準(zhǔn)評(píng)估髓鞘發(fā)育。髓鞘發(fā)育異?？赡茉从诋a(chǎn)前各種中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害或先天性發(fā)育異常，如中毒、感染、缺氧/缺血、營(yíng)養(yǎng)不良及遺傳代謝性腦病等。量化分析髓鞘可為觀察髓鞘發(fā)育、評(píng)估疾病嚴(yán)重程度、評(píng)價(jià)治療效果和預(yù)后等提供新的指標(biāo)或途徑。用于定量分析胎兒髓鞘的狹義MR技術(shù)指弛豫時(shí)間測(cè)量技術(shù)，廣義技術(shù)較多，如磁化轉(zhuǎn)移成像、DWI、磁共振波譜(magnetic resonance spectroscopy, MRS)等。本文就MRI定量評(píng)估胎兒髓鞘研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 基于弛豫時(shí)間的MR定量技術(shù)

1.1 T1、T2 T1、T2弛豫時(shí)間是組織的固有特性，在一定溫度和條件下維持不變。T1、T2 mapping序列較多，通過(guò)設(shè)置不同參數(shù)可獲得弛豫時(shí)間，如設(shè)置多個(gè)不同反轉(zhuǎn)恢復(fù)(inversion recovery, IR)獲取T1、多個(gè)不同TE獲取T2。髓鞘脂質(zhì)豐富，蛋白質(zhì)含量低。髓鞘形成伴隨著腦脂質(zhì)和蛋白含量增加，而其含水量減少導(dǎo)致T1和T2均縮短，但時(shí)間進(jìn)程不同，T1縮短早于T2，T2縮短與髓鞘化學(xué)成熟在時(shí)間上相關(guān)。T1可作為髓鞘含量的定量標(biāo)記，對(duì)髓鞘含量敏感，是測(cè)量髓鞘含量的快速、簡(jiǎn)單的方法。另一方面，并非只有髓鞘化可致T1、T2改變，HARKINS等[9]研究顯示，雖然髓鞘形成可能是決定白質(zhì)T1的主要因素，但與髓鞘體積分?jǐn)?shù)無(wú)關(guān)的白質(zhì)微結(jié)構(gòu)變化也可能造成區(qū)域或整體T1差異。組織的弛豫特性與不同的生化和生物物理變化密切相關(guān)，但并無(wú)特異性，故將T1和T2變化僅歸因于髓鞘含量變化時(shí)應(yīng)持謹(jǐn)慎態(tài)度[1]。

1.2 髓鞘水分?jǐn)?shù)(myelin water fraction, MWF) MR髓鞘水成像對(duì)大腦白質(zhì)中的髓鞘具有較高敏感度和組織特異性，通過(guò)計(jì)算MWF可為檢測(cè)白質(zhì)纖維完整性提供定量依據(jù)。MWF與評(píng)估髓鞘含量的組織學(xué)金標(biāo)準(zhǔn)密切相關(guān)[10]。在腦組織中至少有2個(gè)不同的水池產(chǎn)生T1和T2信號(hào)：髓鞘水(顯示相對(duì)較短T1和T2弛豫時(shí)間)及細(xì)胞內(nèi)、細(xì)胞外水(更長(zhǎng)的T1和T2)。在髓鞘水成像中，T2衰減曲線被分解成指數(shù)分量，并以T2分布(信號(hào)振幅與T2時(shí)間的關(guān)系圖)表示，MWF通常被定義為髓鞘水T2分布面積與整個(gè)T2分布面積之比[11-13]。對(duì)每個(gè)體素計(jì)算MWF后，可得到髓鞘水圖像。對(duì)T1和T2弛豫數(shù)據(jù)的多組分(multicomponent relaxometry, MCR)分析是一種定量成像技術(shù)，對(duì)髓鞘含量的變化敏感且特異，MCR將測(cè)量到的MR信號(hào)分解成髓鞘水、細(xì)胞內(nèi)水、細(xì)胞外水，并計(jì)算MWF。但MWF也存在一些局限型，水分子的交換、與非水組織的磁化交換、髓鞘損傷產(chǎn)生的髓鞘碎片等因素可能影響MWF準(zhǔn)確性[11-13]。DEONI等[1，14]應(yīng)用MWF對(duì)早產(chǎn)兒、嬰幼兒腦部的白質(zhì)發(fā)育進(jìn)行研究，顯示MWF隨年齡增長(zhǎng)而增加。由于MWF圖像的采集時(shí)間較長(zhǎng)，使其在胎兒腦部中的應(yīng)用受到限制。隨著MR技術(shù)的發(fā)展，MWF有望應(yīng)用于胎兒腦部。

MCR的定量特性有助于進(jìn)行縱向和基于人群的比較，在反映髓鞘含量變化方面優(yōu)于DTI衍生的擴(kuò)散各向異性。多種方法可用于MCR分析，其中多組分驅(qū)動(dòng)平衡單脈沖觀測(cè)T1和T2(multicomponent driven equilibrium single pulse observation of T1 and T2, mcDESPOT)方法近年來(lái)備受關(guān)注。mcDESPOT使用系以平衡穩(wěn)態(tài)自由進(jìn)動(dòng)(balanced steady-state free precession, bSSFP)和擾相梯度回波(spoiled gradient echo, SPGR)獲取，不同于傳統(tǒng)MRC，將數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換為三池模型，包括2個(gè)交換水池(髓鞘水和軸突內(nèi)/外水)和1個(gè)非交換的“自由”水池，不依賴(lài)于測(cè)量T2衰減曲線，能快速覆蓋全腦，可同時(shí)得到T1、T2弛豫時(shí)間和MWF，提高了對(duì)發(fā)育或病理相關(guān)組織變化的敏感性和特異性[1,15]。

2 磁化轉(zhuǎn)移成像

大分子質(zhì)子分?jǐn)?shù)(macromolecular proton fraction, MPF)是較新的定量MRI方法，為磁化轉(zhuǎn)移雙池模型參數(shù)之一，描述組織中與自由水質(zhì)子交叉弛豫并引起磁化轉(zhuǎn)移效應(yīng)的大分子質(zhì)子的數(shù)量[6,16]。在動(dòng)物模型中，MPF經(jīng)組織學(xué)證實(shí)為髓鞘的生物標(biāo)志物，而髓鞘是在腦組織中觀測(cè)到的MPF的主要來(lái)源[17-20]。

MPF mapping掃描時(shí)間亦可接受[21]，近年來(lái)用于臨床觀察胎兒大腦。YARNYKH等[22]采用MPF mapping定量評(píng)估胎兒腦部髄鞘化，認(rèn)為髓磷脂是決定腦組織中MPF的主要因素，MPF mapping對(duì)胎兒腦髓鞘形成的早期階段很敏感，可臨床應(yīng)用。KOROSTYSHEVSKAYA等[21]將ADC及MPF作為胎兒腦成熟的定量生物標(biāo)志物，并進(jìn)行對(duì)比，發(fā)現(xiàn)MPF對(duì)胎兒期髓鞘形成帶來(lái)的腦結(jié)構(gòu)變化更為敏感。

3 DWI

3.1 ADC值 DWI是臨床應(yīng)用最多的功能MR序列，通過(guò)測(cè)量ADC值量化活體組織中水分子的彌散運(yùn)動(dòng)情況；獲取2個(gè)b值下DWI信號(hào)強(qiáng)度，依據(jù)公式 S(b)=S(0)×Exp (-b×ADC)計(jì)算得出ADC值[23]。

ADC值可用于評(píng)估胎兒大腦皮層及白質(zhì)發(fā)育過(guò)程。BOYER等[24]觀察50胎19～37孕周正常胎兒腦部ADC值，發(fā)現(xiàn)其在基底核區(qū)、額部、頂葉、顳部和枕部白質(zhì)和半月形中心區(qū)保持不變，而在小腦、腦橋和丘腦則隨孕周增長(zhǎng)而顯著下降。HAN等[25]測(cè)量40胎24～42孕周正常胎兒腦部ADC值，發(fā)現(xiàn)基底核與丘腦、小腦半球ADC值無(wú)顯著差異，額葉白質(zhì)、枕葉白質(zhì)、丘腦及小腦半球ADC值則存在顯著差異；枕葉白質(zhì)、丘腦、小腦半球ADC值與孕周呈顯著負(fù)相關(guān)，額葉白質(zhì)ADC值與孕周無(wú)明顯相關(guān)性，由此認(rèn)為ADC值可用于定量評(píng)價(jià)胎兒腦發(fā)育，且具有較高可靠性和可重復(fù)性。ARTHURS等[23]發(fā)現(xiàn)宮內(nèi)生長(zhǎng)受限胎兒額葉白質(zhì)、丘腦、半卵圓中心和腦橋ADC值低于正常對(duì)照組，而常規(guī)MRI未見(jiàn)異常信號(hào)，提示白質(zhì)ADC值降低可能與成熟異常有關(guān)。ADC值隨孕周增加而降低可用漸進(jìn)性髓鞘形成加以解釋[26]。ADC是胎兒腦成熟的定量生物標(biāo)志物，可在一定程度上評(píng)估髓鞘化水平，但并不僅僅代表髓鞘水分子彌散情況，故其敏感性高而特異性較低，且測(cè)值易受偽影影響。

3.2 DTI DTI反映腦內(nèi)水?dāng)U散的各向異性，可無(wú)創(chuàng)顯示腦白質(zhì)纖維束結(jié)構(gòu)，利用多項(xiàng)參數(shù)，能具體量化白質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)變化，其參數(shù)包括部分各向異性指數(shù)(fractional anisotropy, FA)、平均擴(kuò)散率(mean diffusivity, MD)、徑向擴(kuò)散系數(shù)(radial diffusivity, DR)和軸向擴(kuò)散系數(shù)(axial diffusivity, DA)[27]。早期FA隨年齡增長(zhǎng)的原因在于軸突周?chē)偻荒z質(zhì)細(xì)胞包裹。AD、RD和MD減少與早期髓鞘形成有關(guān)。解釋DTI參數(shù)存在一定難度，將所見(jiàn)變化歸因于任何特定微觀結(jié)構(gòu)屬性時(shí)均應(yīng)該謹(jǐn)慎。另一方面， DTI雖有助于觀察腦白質(zhì)，但目前尚無(wú)易于解釋的測(cè)量髓磷脂含量的具體方法[28]。ESTRIN等[29]以DTI定量分析胎兒及早產(chǎn)兒腦部發(fā)育，發(fā)現(xiàn)FA值隨胎齡增加而增加，在胎兒所見(jiàn)與對(duì)于胎齡匹配的早產(chǎn)兒的觀察結(jié)果相符合，認(rèn)為DTI用于觀察胎兒腦部是可行的，并能為設(shè)定彌散特性的正常參考值提供依據(jù)。

4 MRS

MRS能提供大腦化學(xué)成分信息。URBANIK等[30]觀察胎兒和6～11歲兒童大腦1H MRS的差異，發(fā)現(xiàn)大腦新陳代謝從胎兒時(shí)期到兒童時(shí)期有明顯變化。URBANIK等[31]用MRS定量分析18～40周胎兒腦部代謝物濃度，發(fā)現(xiàn)隨孕周增長(zhǎng)，1H MRS變化明顯，與EVANGELOU等[32]的結(jié)果類(lèi)似，這些代謝物濃度的改變可能與突觸和樹(shù)突發(fā)育及髓鞘形成有關(guān)；但由于胎頭體積過(guò)小，無(wú)法僅獲取白質(zhì)信號(hào)[31]，該方法對(duì)髓鞘的特異性較低。1H MRS用于臨床產(chǎn)前診斷有待進(jìn)一步優(yōu)化。

5 小結(jié)

傳統(tǒng)胎兒腦部MR序列只能對(duì)白質(zhì)進(jìn)行定性分析，不能提供髓鞘的定量信息。定量MR技術(shù)定量評(píng)估髓鞘更具優(yōu)勢(shì)，其中MCR因敏感性和特異性均較高而備受關(guān)注，MWF則對(duì)髓鞘定量有明顯優(yōu)勢(shì)。目前研究多針對(duì)正常胎兒腦部，MRI能否定量髓鞘病理變化尚需更多研究加以驗(yàn)證。