全球肺癌的流行及預(yù)防進(jìn)展

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤預(yù)防部，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海200032

在全球所有癌癥中，肺癌發(fā)病人數(shù)和死亡人數(shù)都位居第一。肺癌最重要的致病因素是吸煙，估計63%的肺癌死亡是由吸煙所導(dǎo)致的。2020年，世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究所發(fā)布了《世界癌癥報告——癌癥預(yù)防研究》［1］，疏理了最新最全面的全球癌癥預(yù)防研究狀況，包括癌癥的流行病學(xué)數(shù)據(jù)、病因及其機制，以及在癌癥的預(yù)防篩查策略中的應(yīng)用。本文對該報告中與肺癌相關(guān)的流行和預(yù)防的內(nèi)容，擇其要點并結(jié)合中國狀況，概略介紹如下。

1 肺癌的流行狀況

1.1 全球的肺癌流行狀況

肺癌是最為常見的癌癥，也是最為常見的癌癥死亡原因。2018年全球預(yù)計有210萬例新肺癌病例和180萬例死亡病例，分別占癌癥發(fā)病數(shù)和死亡數(shù)的11.6%和18.4%。估計全球5年內(nèi)診斷的肺癌現(xiàn)患病例為213萬［2］。

男性與女性的肺癌風(fēng)險有比較大的差異，全球男性發(fā)病率是女性的1.89倍。在男性和女性吸煙率都較高的國家，吸煙所導(dǎo)致的肺癌死亡可占90%以上。從全球腫瘤登記和煙草流行監(jiān)測資料可知，各地區(qū)男性的肺癌發(fā)病率和死亡率的分布與該地區(qū)20～30年前吸煙率的分布幾乎是一致的。肺癌發(fā)生在女性中的地理分布，有一些呈現(xiàn)出與男性相似的與過去吸煙率分布一致的態(tài)勢，但普遍呈現(xiàn)出煙草暴露的時間更長。也有不少國家并不呈現(xiàn)這樣的規(guī)律?，F(xiàn)有數(shù)據(jù)表明，發(fā)達(dá)國家肺癌的發(fā)病率普遍較高，其中一部分原因可能在于許多發(fā)展中國家缺乏可靠的腫瘤登記系統(tǒng)，肺癌病例報告不完整［3］。

肺癌主要的組織學(xué)亞型的發(fā)病趨勢正在變化，男性肺鱗狀細(xì)胞癌的發(fā)病率正在降低，以2000年左右為分界，男性最常見的肺癌亞型從鱗狀細(xì)胞癌轉(zhuǎn)變?yōu)橄侔?。而在女性，肺腺癌是最主要的亞型，且發(fā)病率持續(xù)上升。

大部分發(fā)達(dá)國家的男性肺癌呈現(xiàn)平穩(wěn)甚至持續(xù)下降的趨勢，包括英國、美國、澳大利亞和加拿大等。這些國家吸煙流行最早，肺癌發(fā)病曾長期居高不下；而這些國家采取控?zé)煷胧┮蚕鄬^早，隨著吸煙率的下降，肺癌的死亡率已開始下降。其中以美國的狀況最為典型，長期疾病監(jiān)測發(fā)現(xiàn)，在過去的25年中，男性肺癌的死亡率下降了45%，歸功于富有成效的控?zé)煷胧湮鼰熉视?990年的42.0%降至2018年的13.7%［4］。

相對于其他惡性腫瘤，肺癌患者的生存率較低。根據(jù)2018年發(fā)布的全球癌癥生存趨勢監(jiān)測結(jié)果，在大多數(shù)國家，肺癌年齡標(biāo)準(zhǔn)化的5年期凈生存率在10%～20%，主要原因是大多數(shù)患者確診時已處于晚期。1995—1999年和2000—2014年間肺癌患者的生存率總體呈現(xiàn)上升趨勢，美國、加拿大、以色列及新加坡等21個國家/地區(qū)的生存率提高了5%～10%，中國、日本和韓國的生存率提高了10%以上［5］。

1.2 中國的肺癌流行狀況

在中國，肺癌的發(fā)病率和死亡率都居所有癌癥的首位。根據(jù)中國國家癌癥中心最近的估計，中國每年新發(fā)肺癌病例約為78.7萬例，其中男性和女性分別約為52.0萬例和26.7萬例，城市和農(nóng)村分別約為46.0萬例和32.7萬例。每年因肺癌死亡例數(shù)約為63.1萬，其中男性和女性分別約為43.3萬例和19.7萬例，城市和農(nóng)村分別約為36.6萬例和26.5萬例［6］。

歷史監(jiān)測數(shù)據(jù)顯示，中國肺癌自20世紀(jì)70年代以來呈現(xiàn)持續(xù)上升態(tài)勢。2000年后我國肺癌的發(fā)病率上升態(tài)勢趨緩，去除人口結(jié)構(gòu)變化的影響，男性的發(fā)病率處于平穩(wěn)態(tài)勢，但值得關(guān)注的是女性和農(nóng)村地區(qū)的肺癌發(fā)病率仍然持續(xù)上升。肺癌患者的生存率仍處于較低水平。我國基于人群的腫瘤登記處生存率［7］結(jié)果顯示，在2012—2015年，年齡標(biāo)準(zhǔn)化的5年生存率為19.7%，其中男性的5年生存率為16.8%，女性的5年生存率為25.1%，與10年前相比略有上升。

2 主要危險因素

已經(jīng)有充足的研究證據(jù)表明，吸煙和二手煙，職業(yè)接觸石棉、二氧化硅等致癌物，以及室內(nèi)空氣污染和大氣污染與肺癌風(fēng)險增加相關(guān)［8］，其中吸煙是最主要的肺癌致病因素。近年來，有關(guān)既往肺部疾病以及電子煙、大麻與肺癌的關(guān)系引發(fā)更多研究興趣。同時，隨著分子生物學(xué)技術(shù)的廣泛應(yīng)用，個體基因易感性對肺癌風(fēng)險的影響獲得證實，也積累了更多各種危險因素與不同病理學(xué)類型肺癌風(fēng)險之間關(guān)系的證據(jù)。

2.1 家族史和基因易感性

以往從許多大型腫瘤登記數(shù)據(jù)庫的分析中發(fā)現(xiàn)，肺癌呈現(xiàn)一定程度的家族聚集性，具有肺癌家族史者的肺癌風(fēng)險增加約2倍。Cannon-Albright等［9］在2019年發(fā)布了一項基于美國猶他州人口數(shù)據(jù)庫的研究，一級親屬患有肺癌，相對危險度（relative risk，RR）的范圍為2.57～4.24；對于二級親屬，RR范圍為1.41～4.76；對于三級親屬，RR范圍為1.18～1.50。一項2018年發(fā)表的中國研究給出了肺癌高發(fā)地區(qū)家族性肺癌的特征，家族性肺癌約占15%，具有診斷時年齡偏小、女性所占比例更高、組織學(xué)類型上腺癌數(shù)量最多以及有其他癌癥史和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的傾向［10］。

高顯基因綜合征，如李法美尼癥候群（Li-Fraumeni syndrome）和遺傳性視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤，與肺癌風(fēng)險增加相關(guān)。表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）及人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）基因中高外顯子突變主要存在于不吸煙者中，而這些高外顯突變只占肺癌病例的1%。

在過去的10 年里，全基因組關(guān)聯(lián)研究（genome-wide association study，GWAS）已經(jīng)確定了幾個肺癌易感位點，包括CHRNA3/5、TERT-CLPTM1L、HLA/MHC區(qū)域、RAD52、BRCA2和CHEK2，并得到了廣泛驗證。一項迄今為止最新和規(guī)模最大的GWAS研究報告了歐洲后裔的主要肺癌易感基因譜［11］，已確認(rèn)的基因位點約占家族性肺癌風(fēng)險的12%。在亞洲人群中進(jìn)行的幾項大規(guī)模GWAS分析已經(jīng)確定了多個亞洲特定的肺癌易感基因，例如ROS1和在歐洲后代中發(fā)現(xiàn)的相同的基因如TERT-CLPTM1L。非洲裔美國人的數(shù)據(jù)也證實了CHRNA5和TERT-CLPTM1基因與肺癌的相關(guān)性［12］。

2.2 肺癌相關(guān)致癌物評估

世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究所（International Agency for Research on Cancer，IARC）在2000年之后共發(fā)布50份致癌物報告［13］，對398種致癌物進(jìn)行評估，其中與肺癌相關(guān)的且致癌等級為1、2A、2B的數(shù)量分別為32、8和2種。最近5年發(fā)布的與肺癌有關(guān)的致癌因素有：室外空氣污染（1類致癌物，2016年）、通過加熱焦炭和黏土的混合物來制造石墨的工業(yè)過程（1類致癌物、2017年）、二嗪農(nóng)（2A類致癌物、2017年）、碳化硅纖維（2B類致癌物、2017年）、苯（1類致癌物、2018年）、聯(lián)氨（2A類致癌物、2018年）和焊接煙塵（1類致癌物，2018年）。

2.3 空氣污染

2013年11月，IARC出版了《空氣污染與癌癥》專著，將室外空氣污染歸類為人類致癌物（1組）。微粒物質(zhì)（particulate matter，PM）是室外空氣污染的主要組成部分，PM也被歸類為人類致癌物（1組）。IARC的評估表明，對PM和空氣污染的暴露水平增加會增加肺癌的風(fēng)險。現(xiàn)有的、由PM2.5導(dǎo)致的肺癌死亡數(shù)超過一半發(fā)生在中國和其他東亞國家［14］。

中國人群肺癌發(fā)病率持續(xù)上升的原因，除了居高不下的吸煙率以外，空氣污染也越來越引起重視。2016年發(fā)布的中國PM2.5與肺癌死亡率的影響研究，首次證實了其相關(guān)性，當(dāng)PM2.5暴露的水平高于閾值（40 μg/m3）時其對于肺癌死亡影響顯著，女性、老年人因PM2.5導(dǎo)致肺癌死亡的相對風(fēng)險高于男性及年輕人［15］。

2.4 不吸煙者的肺癌

不吸煙者肺癌是一種特殊的疾病，因為不吸煙者肺癌在病因和臨床特征上存在顯著差異。例如，與以往的吸煙者相比，腺癌在從不吸煙者中發(fā)病率更高。此外，與吸煙者相比，從不吸煙者的肺癌具有不同特征，歐洲和北美資料顯示，85%曾吸煙的腺癌患者的突變模式中，TP53和KRAS突變率較高，分別為46%和33%；亞洲不吸煙者腺癌的突變率最高的是EGFR和TP53，突變率分別為74%和30%；鱗狀細(xì)胞癌和小細(xì)胞肺癌TP53突變率最高，突變率分別為81%和98%。其中最值得注意的是，從不吸煙的肺癌患者KRAS突變率較低，EGFR突變率較高，經(jīng)EGFR抑制劑治療后的生存期比從未吸煙者長。

現(xiàn)有的對肺腺癌和鱗狀細(xì)胞癌的全面基因組特征分析，都發(fā)現(xiàn)了非常高的平均腫瘤變異負(fù)擔(dān)，在腺癌中，KRAS突變與EGFR突變相互排斥。EGFR突變是不吸煙者腺癌的主要突變，而KRAS突變在歐洲和北美的腺癌患者中居多，其中約85%是曾經(jīng)吸煙者。

總體而言，吸煙者和從不吸煙者在腫瘤突變狀況、腫瘤負(fù)擔(dān)和受影響基因方面存在著廣泛的差異；TP53基因的相關(guān)研究最多，也有一些甲基化位點特征，可用于區(qū)分從不吸煙者和曾經(jīng)吸煙者肺癌。

2.5 既往肺部疾病

患有既往肺部疾病已經(jīng)被證實會增加患肺癌的風(fēng)險。國際肺癌協(xié)會2012年匯總并分析了17項研究，結(jié)果顯示，先前患有肺氣腫、慢性支氣管炎、肺炎或結(jié)核病等呼吸系統(tǒng)疾病的個體患肺癌的風(fēng)險更高［16］。其中有肺氣腫病史的患者患肺癌的風(fēng)險增加了2.44倍（95% CI：1.64～3.62），有慢性支氣管炎病史的患者患肺癌的RR為1.47（95% CI：1.29～1.68）。兩者致癌的機制可能為支氣管中長期存在的炎癥伴隨著損傷和修復(fù)的持續(xù)循環(huán)，肺組織中細(xì)胞分裂的速率增加，導(dǎo)致了更高的突變率，增加了肺癌的可能性［17-18］。

有肺炎病史的患者患肺癌的RR為1.57（95%CI：1.22～2.01），肺炎存在多種可能機制來提高患者患肺癌的風(fēng)險，包括能夠引起DNA損傷和體細(xì)胞突變的活性氧的升高、抗凋亡信號和血管生成增加。但是，應(yīng)謹(jǐn)慎解釋肺炎與肺癌之間的關(guān)系，因為肺部感染可能是由于肺癌導(dǎo)致免疫系統(tǒng)減弱［18］，這樣的反向因果關(guān)系很難排除。

有結(jié)核病病史的患者患肺癌的RR為1.48（95% CI：1.17～1.87）。結(jié)核病可誘發(fā)慢性炎癥和肺纖維化，導(dǎo)致更高的遺傳改變和突變率，這已被認(rèn)為是結(jié)核病易患肺癌的機制［19］。

2.6 電子煙和大麻

自2005年電子煙進(jìn)入市場后，銷量在全球呈指數(shù)級增長。中國作為煙草大國，青少年學(xué)生對電子煙的知曉程度接近50%，使用率估計為1%～2%［20］。盡管電子煙與傳統(tǒng)卷煙相比對人體的危害較小，但近期研究表明，暴露于電子煙會導(dǎo)致支氣管上皮細(xì)胞、肺上皮細(xì)胞、肺血管內(nèi)皮細(xì)胞和臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生氧化應(yīng)激反應(yīng)，可能增加肺癌發(fā)生風(fēng)險［21］。上述結(jié)論基于目前電子煙對健康影響的短期效應(yīng)上，有待長期健康效應(yīng)研究的進(jìn)一步證實。

大麻在全球的流行也引起人們對長期吸食大麻與肺癌發(fā)病的關(guān)注。熏制的大麻含有與煙草煙霧相同的許多化學(xué)毒素和致癌物，包括乙醛、丙烯醛、氨、一氧化碳、甲醛、酚、亞硝胺和多環(huán)芳烴［22］。國際肺癌協(xié)會2015年發(fā)表的Meta分析結(jié)果顯示，尚無人群證據(jù)證實吸食大麻會導(dǎo)致患肺癌風(fēng)險增加［23］。

3 篩查

由于大多數(shù)肺癌患者在確診時已處于晚期，生存率低是由確診延遲所致，因此肺癌篩查的研究及其應(yīng)用更具有迫切性。

2011年，美國國家肺部篩查試驗（National Lung Screening Trial，NLST）的結(jié)果在55～74歲且有吸煙史的高危人群中，通過低劑量螺旋計算機斷層掃描（low-dose computed tomography，LDCT）篩查，與標(biāo)準(zhǔn)胸部X線篩查的人群相比，肺癌死亡率降低了20%［23］。2018年，歐盟開展的NELSON試驗證實在有吸煙史的肺癌高危人群中進(jìn)行LDCT篩查有益，在荷蘭的男性人群肺癌死亡率可降低26%，而女性人群肺癌死亡率可降低41.8%。［25］。這些結(jié)論也得到了2019年和2020年發(fā)表的意大利MILD研究［26］和德國LUSI研究［27］的證實。這些人群證據(jù)如能更快地轉(zhuǎn)化為篩查措施，通過人群篩查發(fā)現(xiàn)更多可以手術(shù)治療的早期肺癌患者，將可降低肺癌的死亡率。

美國預(yù)防服務(wù)工作組將高危人群LDCT篩查列為B級推薦，美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南［28］也進(jìn)一步將LDCT篩查推廣到具有肺癌家族史以及具有其他肺癌危險因素的高危人群中。隨著各個國家對LDCT篩查證據(jù)的了解，越來越多的人也通過機會性篩查或體檢的方式獲得肺癌篩查的機會。最近，中國上海的一項研究發(fā)現(xiàn)，城市地區(qū)女性肺癌發(fā)病率在2011年之后的持續(xù)增長可能與LDCT的普及有關(guān)［29］。在高危人群中進(jìn)行LDCT篩查，目前面臨的主要挑戰(zhàn)是對高危因素的定義。各個地區(qū)需要積累更多的證據(jù)，明確具有不同危險因素的對象接受肺癌篩查的風(fēng)險與收益，并據(jù)此制定人群篩查的標(biāo)準(zhǔn)或指南。

4 小結(jié)

對肺癌危險因素和篩查的研究對于采取有效的預(yù)防和控制措施，降低肺癌疾病負(fù)擔(dān)具有重要意義。現(xiàn)有的研究證據(jù)多來自歐美等發(fā)達(dá)國家，其男性和女性的吸煙率相差并不顯著。而中國人群吸煙的特點非常突出，男性吸煙率居高不下，而女性的吸煙率非常低。因而，中國在肺癌的預(yù)防和篩查研究方面仍需積累更多相關(guān)危險因素和風(fēng)險評估的證據(jù)。肺癌篩查在中國尚未大規(guī)模實施，也需要更多研究證據(jù)，以建立科學(xué)的篩查體系，達(dá)到通過篩查降低肺癌死亡率的目標(biāo)。