腎綜合征出血熱的概述

謝 淵徐鶴峰董國英

（1 北京師范大學(xué)全球變化與地球系統(tǒng)科學(xué)研究院，北京 100875；2 中國醫(yī)科大學(xué)貝爾法斯特女王大學(xué)聯(lián)合學(xué)院，遼寧 沈陽 110122）

腎綜合征出血熱（hemorrhagic fever with renal syndrome，HFRS）是以嚙齒動物為主要傳染源，由漢坦病毒屬病毒（hantaviruses，HV）引起的一種自然疫源性疾病和人獸共患病[1]。該病可通過氣溶膠進行傳染，嚙齒動物如鼠類的撕咬亦可導(dǎo)致該病的發(fā)生，波及范圍廣、病情發(fā)展迅速使該病對人類產(chǎn)生較大的危害及威脅[2-3]。該病廣泛流行于歐亞國家，每年報道的HFRS病例數(shù)約為15萬～20萬例，其中大部分發(fā)生在中國、韓國和俄羅斯以及瑞典和芬蘭等北歐國家。資料表明，我國是受該病影響最嚴重的國家，每年報道病例數(shù)約占全球90%，居全球首位。近年來，HFRS發(fā)病率和病死率呈現(xiàn)增長的趨勢，且流行區(qū)域逐漸向市區(qū)發(fā)展，因此對該病的防治具有重要意義[4]。

1 病原特征

1.1 漢坦病毒的生物學(xué)特性：最新國際病毒分類資料顯示，病毒性出血熱的病原體可分為黃病毒科、絲狀病毒科、漢坦病毒科和沙粒病毒科等[5]，而引起腎綜合征出血熱的漢坦病毒屬于布尼亞病毒目，漢坦病毒科。該病毒為單鏈RNA病毒，主要特征表現(xiàn)為短時間內(nèi)變化小，長時間內(nèi)變化大[6]。病毒呈圓形或卵圓形，含雙層膜，內(nèi)漿為顆粒狀線性結(jié)構(gòu)。此外，該病毒耐熱性及耐酸性較差，對脂溶劑敏感度較高，一般消毒劑、酒精、乙醚、氯仿和丙酮等試劑均可使其失活，在56 ℃環(huán)境中30 min、100 ℃環(huán)境中1 min或pH為3～5條件下亦可失活。該病毒基因組含三個片段，即L，M和S。其中L基因片段相對保守，主要編碼聚合酶，含6533個核苷酸；M基因片段在不同基因型之間差異較大，常作為分型的標(biāo)準，含3616個核苷酸，主要編碼包膜糖蛋白；S基因片段亦相對保守，含1696個核苷酸，主要編碼核殼蛋白[7]。

1.2 基因分型及分布：自1978年首次分離得到漢坦病毒以來，對該病毒本質(zhì)特征的研究不斷深入，新型漢坦病毒不斷被發(fā)現(xiàn)。截至目前為止，根據(jù)病毒抗原基因結(jié)構(gòu)的不同，已發(fā)現(xiàn)40多種不同基因型漢坦病毒[8]。其中代表型包括漢灘病毒（Hantaan virus，HTNV）、漢城病毒（Seoul virus，SEOV）、普馬拉病毒（Puumala virus，PUU）和多布拉伐病毒（Dobrava virus，DOBV）等舊世界漢坦病毒以及紐約病毒（New York virus，NYV）和安第斯病毒（Andes virus，ANV）等新世界漢坦病毒。紐約病毒和安第斯病毒是漢坦病毒肺綜合征主要的病原體，其最常見于美洲地區(qū)[9]；普馬拉病毒和多布拉伐病毒主要導(dǎo)致腎綜合征出血熱的發(fā)生，常見于歐洲地區(qū)[10]；漢灘病毒和漢城病毒也可引起腎綜合征出血熱，最常見于亞洲地區(qū)，我國是受其影響最嚴重的國家[11]。

2 流行病學(xué)特征

2.1 宿主動物和傳染源：據(jù)第十屆漢坦病毒國際會議報道，漢坦病毒屬病毒包括多種從嚙齒動物、鼴鼠及蝙蝠中分離得到的病毒，且該病毒與宿主之間的相互作用和生態(tài)學(xué)關(guān)系較為復(fù)雜[12]。對漢坦病毒屬病毒而言，不同基因型的漢坦病毒均有特定的宿主，宿主動物的種群密度及空間分布特征是決定漢坦病毒流行的關(guān)鍵因素。迄今為止，全球已發(fā)現(xiàn)170多種脊椎動物可感染漢坦病毒，其中主要宿主動物及傳染源為黑線姬鼠和褐家鼠。血清學(xué)分析結(jié)果顯示，在英國、法國、比利時、瑞典和荷蘭等歐洲國家的褐家鼠和寵物鼠體內(nèi)發(fā)現(xiàn)漢城病毒[13]；我國發(fā)現(xiàn)的漢坦病毒屬病毒為漢灘病毒和漢城病毒，他們的原始宿主也存在差異，漢灘病毒的原始宿主為黑線姬鼠，而漢城病毒的原始宿主則為褐家鼠。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，大林姬鼠、實驗用大白鼠、野棲的黃毛鼠、大倉鼠、黑線倉鼠和以家棲為主的小家鼠等均可成為傳染源。

2.2 傳播途徑：HFRS主要經(jīng)鼠類傳向人類，通過感染鼠的血液、唾液及排泄物等進行傳染，直接或間接接觸傳染源也可引起感染[14]。感染率的高低取決于人群的活動場所、活動范圍及與傳染源的接觸情況等。隨著研究的深入，HFRS的傳播途徑也取得較理想的進展，主要有：①傷口傳播：感染鼠的唾液、血液和尿液中均可發(fā)現(xiàn)病原體且長時間處于外環(huán)境下仍具傳染性，如被老鼠咬傷，或患者存在皮膚破損，直接與感染鼠的排泄物和分泌物等接觸可發(fā)生感染；②呼吸道傳播：感染鼠的排泄物被污染后可產(chǎn)生氣溶膠顆粒，經(jīng)呼吸道進入人體造成感染；③消化道傳播：感染鼠的唾液和排泄物等均帶有傳染性病原體，污染水源和食物，人類食用后病原體可經(jīng)消化道進行傳播；③蟲媒傳播：HFRS 在鼠間最主要的蟲媒傳播媒介為革螨和恙螨，寄生螨蟲叮咬人體后可引起感染；⑤母嬰傳播：感染鼠類可將病毒傳給胎鼠，患HFRS的孕婦治療無效后，病原體可經(jīng)胎盤傳給胎兒，致使胎兒發(fā)生感染。

2.3 易感人群：不同年齡、性別及職業(yè)人群對漢坦病毒普遍易感，但感染率卻不盡相同。中老年農(nóng)民和工人為高發(fā)人群，且男性發(fā)病率遠高于女性。資料表明，HFRS的發(fā)生有向中老年人群偏移的跡象，青壯年發(fā)病年齡構(gòu)成比例有所下降[15]。2013年全國HFRS疫情及監(jiān)測分析表明，男女病例比約為2.70∶1，主要以男性青壯年為主，職業(yè)以農(nóng)民為主[16]；2014年我國報道的 HFRS 總病例中，男女性別比為2.75∶1，農(nóng)民占68.84%，病例主要集中在35～65歲組，占65.50%[17]。

2.4 疫區(qū)分布：我國是HFRS疫情最嚴重的國家，自從在黑龍江省首先被發(fā)現(xiàn)后，該病的疫區(qū)逐漸擴大。迄今為止，我國30多個省均有疫情報道，主要集中在山東省、黑龍江省、陜西省、浙江省、江蘇省、江西省及湖南省等地區(qū)。研究資料表明，HFRS 在陜西省和山東省等地區(qū)呈現(xiàn)明顯的雙峰特性，秋冬季為疾病高發(fā)期，并且具有明顯的地域性和空間聚集性[18-19]。吉林省、浙江省和江蘇省等地區(qū)報道病例呈現(xiàn)類似的分布特征[20-21]，但傅建霞等的研究發(fā)現(xiàn)，HFRS 在江西省呈現(xiàn)散發(fā)水平，不同地域間差異較明顯[22]。

此外，該病在歐洲地區(qū)也較為流行，每年均有病例報道。在歐洲東南部地區(qū)，1961年在塞爾維亞首次出現(xiàn)HFRS病例；1967年在波斯尼亞和克羅地亞等地區(qū)開始流行；1983年希臘西北部地區(qū)爆發(fā)HFRS；1995年戰(zhàn)爭期間，歐洲東南部地區(qū)出現(xiàn)一次規(guī)模最大的HFRS疫情；在2005年和2008年隨后幾年中，斯洛文尼亞和克羅地亞地區(qū)漢坦病毒活性增強，再次暴發(fā)HFRS疫情；截止2012年，斯洛文尼亞和克羅地亞地區(qū)出現(xiàn)的HFRS病例數(shù)最多，病死率最高[23]。在歐洲其他國家，HFRS也有病例報道。1952年至1980年期間，在匈牙利多個疫源區(qū)內(nèi)發(fā)現(xiàn)100多例HFRS患者，Oldal等[24]對HFRS病例分析后發(fā)現(xiàn)，普拉馬漢坦病毒和多布拉伐漢坦病毒是引起人類感染的主要病原體；1983年法國首次報道HFRS病例后，該病在法國多個地區(qū)均有發(fā)生；BORG等[25]對瑞典HFRS病例分析后發(fā)現(xiàn)普馬拉漢坦病毒是瑞典HFRS唯一的病原體，且疫區(qū)主要集中在瑞典中部地區(qū)；Paula等[26]對波蘭HFRS病例分析后發(fā)現(xiàn)，多布拉伐漢坦病毒是引起HFRS的主要病原體，該病毒的傳播取決于嚙齒動物的遷移及氣候變化等因素，且該病毒在波蘭大型森林體系中較常見。

3 臨床癥狀

由于漢坦病毒具有多嗜性的特性，HFRS患者體內(nèi)多種組織器官均可產(chǎn)生損傷，患者臨床癥狀往往表現(xiàn)不一[27]。研究表明，多數(shù)患者在臨床早期表現(xiàn)無特異性，癥狀表現(xiàn)不明顯，易造成誤診[28]。少數(shù)病例患者表現(xiàn)出特異性癥狀，往往表現(xiàn)為發(fā)熱、出血和急性腎損傷，且可分為發(fā)熱期、休克期、少尿期、多尿期和恢復(fù)期等5個時期[29]。

3.1 發(fā)熱期：發(fā)熱是最開始出現(xiàn)的癥狀，此期患者還會出現(xiàn)全身中毒癥狀，消化道癥狀表現(xiàn)明顯，有時出現(xiàn)惡心干嘔的情況。部分患者出現(xiàn)結(jié)膜水腫，進而出現(xiàn)頭痛、腰痛和眼痛等癥狀。重癥患者出現(xiàn)煩躁不安及抽搐等癥狀[30]。

3.2 低血壓休克期：該時期多發(fā)生于患病后4～6 d，主要表現(xiàn)為血壓下降、四肢冰冷，導(dǎo)致患者發(fā)冷顫抖，脈搏跳動變?nèi)?，嚴重時出現(xiàn)煩躁不安、神志不清等癥狀。

3.3 少尿期：該時期多發(fā)生于病程的5～8 d，此期患者體內(nèi)電解質(zhì)平衡失調(diào)，患者會有口渴、心律不齊等癥狀，嚴重患者可能出現(xiàn)肺水腫、腦水腫、視力模糊和多臟器損傷。若發(fā)生體內(nèi)大面積嚴重出血的情況則提示 HFRS 患者病情加重[31]。

3.4 多尿期：該時期多發(fā)生于患病后10～14 d，此期患者癥狀和病情仍然嚴重。由于患者腎小管功能障礙且尿素氮等物質(zhì)促進利尿作用，導(dǎo)致其尿量較前幾個時期增加。

3.5 恢復(fù)期：該時期患者腎小管重吸收功能恢復(fù)，尿量逐漸恢復(fù)正常?；颊呤秤途裰饾u恢復(fù)正常，各種嚴重的癥狀表現(xiàn)逐漸消退。

4 病理病因

4.1 病理變化：HFRS患者基本的病理變化具體可體現(xiàn)為四個方面，首先是全身小血管的損傷，血管內(nèi)皮細胞變性壞死，嚴重患者管壁可發(fā)生纖維蛋白樣壞死。其次是患者體內(nèi)出現(xiàn)大面積出血的癥狀，患者內(nèi)臟毛細血管擴張，管腔內(nèi)形成血栓，皮膚和組織器官出現(xiàn)充血、出血和水腫的現(xiàn)象，嚴重患者甚至伴有缺血性壞死。此外，患者各器官和體腔都伴有不同程度的水腫出現(xiàn)，肺部的癥狀表現(xiàn)最明顯，嚴重患者可并發(fā)肺水腫和腦水腫等癥狀。最后，患者的大部分器官出現(xiàn)缺血性壞死，并且在病變處可觀察到淋巴細胞和漿細胞浸潤。

4.2 致病機制：HFRS的致病機制較為復(fù)雜，目前尚無明確的研究資料解釋。截至目前，研究表明漢坦病毒是導(dǎo)致該病發(fā)生的關(guān)鍵因子。學(xué)者認為漢坦病毒入侵人體后，對人體體內(nèi)的細胞結(jié)構(gòu)造成損害，影響機體的正常功能。漢坦病毒可與人體內(nèi)皮細胞和單核細胞表面受體結(jié)合進入各組織器官，完成復(fù)制后隨血液循環(huán)遍及全身，導(dǎo)致機體出現(xiàn)病毒血癥。此外，由于漢坦病毒具有廣嗜性，病毒感染人體后刺激人體產(chǎn)生免疫應(yīng)答反應(yīng)并釋放各種細胞因子，這些細胞因子既可清除病毒，也會對人體組織產(chǎn)生損傷，進而導(dǎo)致體內(nèi)多個組織器官受損。

5 診 斷

對HFRS的診斷主要是基于臨床和流行病學(xué)信息以及實驗室檢測。長期生活在漢坦病毒病流行地區(qū)的不明原因發(fā)熱，血小板減少，急性腎功能障礙的患者可進行實驗室檢測。漢坦病毒感染的實驗室診斷主要基于三個類別的檢測：血清學(xué)，分子方法和免疫化學(xué)[32]。

5.1 ELISA和RT-PCR：迄今為止，實驗室診斷最實用的方法是酶聯(lián)免疫吸附實驗（Enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA），可用于檢測患者血清中的IgG和IgM，進而診斷出患者感染病毒情況。研究發(fā)現(xiàn)，ELISA法檢測IgM抗體的靈敏度高達83.8%，特異性高達99.2%，檢測IgG抗體的靈敏度高達70.3%，特異性高達99.4%[33]。實時RT-PCR技術(shù)（Reverse Transcription-Polymerase Chain Reaction）是早期檢測漢坦病毒RNA的敏感工具，可以在出現(xiàn)IgM抗體之前檢測漢坦病毒RNA。因此，IgM/IgG ELISA和RT-PCR的組合應(yīng)用對HFRS的診斷效果較為理想。

5.2 血象及尿常規(guī)檢查：迄今為止，學(xué)者已發(fā)現(xiàn)多種生物標(biāo)志物與漢坦病毒感染的嚴重程度相關(guān)。CD163是響應(yīng)炎性刺激時單核細胞或巨噬細胞的表達產(chǎn)物，研究發(fā)現(xiàn)其在HFRS患者血漿中的水平在發(fā)熱開始時增加且在少尿期達到峰值，與疾病的嚴重性和發(fā)展時期正相關(guān)[34-35]。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，白細胞介素-21（IL-21）可刺激HFRS患者T細胞和B細胞應(yīng)答，且其在發(fā)熱階段開始增加，在少尿期達到峰值，與HFRS的嚴重程度密切相關(guān)[36]。此外，血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的血清水平在HFRS的各個階段和類型中持續(xù)升高，并且與患者腎臟受損程度密切相關(guān)[37]。結(jié)果表明，利用上述生物標(biāo)志物水平及變化特點對于早期的HFRS患者進行診斷具有一定的臨床價值。

5.3 胸部CT檢測：HFRS各個階段均可能出現(xiàn)胸腔積液，胸腔積液的發(fā)生與各個臨床分期存在一定的相關(guān)性，且積液量在各個階段也存在差異。休克期和少尿期胸腔積液量比其他時期多，可推測出積液量和HFRS臨床分期存在一定的關(guān)聯(lián)性，故可通過胸部CT檢測發(fā)現(xiàn)早期病變，對疾病進行精確診斷[38]。

5.4 核酸檢測：核酸檢測主要應(yīng)用PCR及其衍生技術(shù)進行檢測，基于HV基因片段特性，依據(jù)片段核苷酸序列設(shè)計特異性引物對病毒進行檢測，該方法靈敏度高，特異性強，適用于漢坦病毒基因的檢測。

6 防 治

6.1 加強HFRS的監(jiān)測：HFRS疫區(qū)分布較廣，傳播宿主種類及分布差異較大，漢坦病毒的分布存在不確定性。漢坦病毒屬布尼亞病毒，該病毒易變性較強，容易出現(xiàn)新型重組病毒，導(dǎo)致漢坦病毒致病性增強。故相關(guān)部門應(yīng)在HFRS高發(fā)地區(qū)建立管理和監(jiān)測點，及時了解HFRS的發(fā)病情況，及時掌握HFRS的傳染源和傳播途徑，及時監(jiān)測HFRS的流行趨勢。

6.2 防鼠滅鼠：鼠類是HFRS最主要的傳染源，故滅鼠和防鼠是該病的有效防控措施。在疾病高發(fā)地區(qū)組織有方向性、有重點的滅鼠工作，同時對鼠類棲息繁殖地等進行清除，以減少鼠類種群密度[39]。但由于鼠種類多，分布廣，繁殖率高等原因，滅鼠防制該病存在不少問題，需進一步研究滅鼠的新藥物及推廣和應(yīng)用新的群眾性滅鼠方法。

6.3 強化宣傳教育，增強防護意識：患者出現(xiàn)HFRS主要是由于缺乏對該病的認識，對該病的病因、病原體和傳播途徑等缺乏認識。另外，該病存在一定的潛伏期，在此期間臨床癥狀表現(xiàn)不明顯，患者很可能忽視病情的發(fā)展且誤解為其他疾病，耽誤了疾病的治療。因此不同地區(qū)應(yīng)根據(jù)HFRS歷史流行情況，對民眾進行宣傳教育，對該病的發(fā)展現(xiàn)狀、病理病因、傳播途徑和癥狀表現(xiàn)等進行全面的宣傳，提高全民對該病的認識。同時，還應(yīng)加強自我防護意識，改善室內(nèi)外通風(fēng)條件，保持室內(nèi)環(huán)境清新，加強食物及生活垃圾的管理，被老鼠血液、尿液及排泄物等污染的食物禁止使用。加強個人防護意識，禁止直接接觸鼠類，對皮膚破損和潰爛及時進行處理，防止病原體接觸傷口。

6.4 免疫預(yù)防：HFRS患者患病恢復(fù)后體內(nèi)會產(chǎn)生相應(yīng)的保護性抗體，使患者獲得穩(wěn)定和持久的免疫力防止二次感染的發(fā)生，因此免疫預(yù)防對HFRS的防治工作尤為重要。截止目前，國內(nèi)外已成功研制出了一系列針對HFRS的疫苗，如鼠腦滅活疫苗和細胞純化疫苗等，臨床上已取得良好的反饋。但是滅活疫苗也存在一定的局限性，接種疫苗后人體內(nèi)產(chǎn)生的保護性抗體滴度較低是滅活疫苗的共性問題[40]。因此國內(nèi)外學(xué)者針對這一局限性著手研究HFRS新型疫苗如基因工程亞單位疫苗和核酸疫苗等。大量臨床試驗表明，基因工程亞單位疫苗能刺激機體產(chǎn)生免疫應(yīng)答，并生成特異性保護抗體，引起機體高強度的免疫反應(yīng)。核酸疫苗亦可刺激機體產(chǎn)生特異性免疫應(yīng)答反應(yīng)，誘導(dǎo)機體產(chǎn)生大量T淋巴細胞，對病毒、寄生細菌和寄生蟲等有較強的殺傷功能。

7 討論

HFRS是一種以發(fā)熱、出血和急性腎功能障礙為特征的病毒性傳染病，距首次報道已有100多年。截至目前，HFRS幾乎遍布全球，其流行范圍之廣，危害程度之高，使其成為一個全球公共衛(wèi)生問題。我國是HFRS疫情最嚴重的國家，因此對其的防治工作迫在眉睫。針對這一現(xiàn)狀，我國學(xué)者對HFRS進行了一系列的研究工作，并在此基礎(chǔ)上建立完善了HFRS的監(jiān)測和防控系統(tǒng)，對我國HFRS的流行和發(fā)展趨勢進行實時監(jiān)測和防控。近年來，隨著醫(yī)療水平的發(fā)展，我國在HFRS的病原特征、流行病學(xué)特征、實驗室診斷和防治已取得了較大進展，但仍然存在諸多問題亟待解決。由于漢坦病毒易變性較強且漢坦病毒與宿主間存在共進化的關(guān)系，新型漢坦病毒不斷被發(fā)現(xiàn)，給HFRS的監(jiān)測帶來巨大的挑戰(zhàn)。其次，HFRS的發(fā)病機制較為復(fù)雜，目前研究資料只表明漢坦病毒對人體細胞的結(jié)構(gòu)和功能產(chǎn)生損傷，刺激機體產(chǎn)生免疫應(yīng)答反應(yīng)，伴隨諸多細胞因子的釋放導(dǎo)致細胞凋亡或壞死，進而導(dǎo)致人體器官損傷，具體致病機制尚無明確闡明，這一問題阻滯了HFRS防控工作的正常進行。另外，HFRS新型疫苗雖已取得了較大的進展，但也存在諸多問題，如目的蛋白的表達量不高，刺激機體產(chǎn)生的免疫應(yīng)答反應(yīng)不理想等，這些問題表明HFRS新型疫苗的研究離實際應(yīng)用還相差甚遠。綜上所述，近年來我國HFRS的防控工作已取得可觀的進展，但仍有諸多問題需要我國學(xué)者深入探索。