考慮維生素D輔助治療新型冠狀病毒肺炎的建議

梁鈺泉，童 凌，童國慶

(1.揚(yáng)州大學(xué)醫(yī)學(xué)院，江蘇 揚(yáng)州 225009；2.School of Public Health and Health Sciences University of Massachusetts Amherst，Massachusetts 01003；3.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心，上海 201203)

自2019年12月起，一系列與武漢華南海鮮批發(fā)市場有關(guān)的肺炎病例相繼被報(bào)道，研究發(fā)現(xiàn)其是由新型冠狀病毒引起的。該病毒是已知的冠狀病毒家族中第7個能夠感染人類的成員，隨后發(fā)現(xiàn)中國更多城市的新型冠狀病毒肺炎患者具有武漢旅居或接觸感染者記錄，提示了人際傳播的可能。該病毒屬還包括非典型性肺炎病毒(SARS-CoV)和中東呼吸綜合征病毒(MERS-CoV)。研究報(bào)道指出，發(fā)熱、咳嗽、肌痛或疲勞是該疾病的常見癥狀，而咯痰、頭痛、咯血和腹瀉則較為少見，所有患者均患有肺炎，其中約半數(shù)發(fā)生呼吸困難，1/3的患者被送入重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)進(jìn)行治療，與SARS-CoV的10%致死率和MERS-CoV的37%致死率相比，新型冠狀病毒現(xiàn)在是冠狀病毒家族中的第三致命病毒[1]。截止至2020年2月23日，已經(jīng)實(shí)驗(yàn)室確診病例49 824例，其中死亡病例2 592例(中國國家衛(wèi)生健康委員會發(fā)布，http://www.nhc.gov.cn/xcs/yqtb/202002/945bd98a9d884aeeb54d76afa02ca813.shtml)。目前，新型冠狀病毒肺炎尚無特異的臨床治療方案[2]。許多治療藥物的 選擇均來自對SARS、MERS等感染臨床治療經(jīng)驗(yàn)。截止目前，《武漢協(xié)和醫(yī)院處置2019新型冠狀病毒感染策略及說明》《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第5版)》救治方案中推薦了幾個可能有效治療新型冠狀病毒肺炎的藥物，如洛匹那韋/利托那韋、Ⅰ型干擾素、阿比多爾等。相關(guān)藥物研發(fā)在當(dāng)下也取得了一定的進(jìn)展，如瑞德西韋、奈非那韋等小分子藥物及大分子單抗藥物CR3022等，其都有望成為用于預(yù)防和治療新型冠狀病毒肺炎的候選藥物[3]。

1 維生素D具有提高免疫力的作用

維生素D是一組脂溶性原激素，由5種不同的維生素組成，最重要的形式是維生素D2和維生素D3。在免疫方面，骨化三醇作為維生素D3經(jīng)肝臟和腎臟羥化酶代謝為抗佝僂病活性最強(qiáng)的1,25-二羥代謝物，可以通過增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的趨化和吞噬反應(yīng)及抗菌肽的產(chǎn)生來刺激天然免疫反應(yīng)[4]。在抑制病毒方面，維生素D可抑制多種包膜病毒(如皰疹、帶狀皰疹、EB病毒、丙型肝炎病毒、埃博拉病毒等)，其他如巨細(xì)胞病毒、逆轉(zhuǎn)錄病毒樣艾滋病毒、登革熱病毒、黃熱病病毒、麻疹病毒、腮腺炎病毒和天花病毒等，而新型冠狀病毒作為冠狀病毒屬，表面存在包膜，也屬于包膜病毒的一種。一項(xiàng)對越南兒童的隨機(jī)調(diào)查實(shí)驗(yàn)中證實(shí)了維生素D在減少呼吸道病毒感染方面的作用是顯著的[5]。有調(diào)查顯示，維生素D缺乏在艾滋病病毒(HIV)感染者中也很普遍，而補(bǔ)充維生素D可以有效地促進(jìn)機(jī)體免疫功能的恢復(fù)，從而在HIV的治療中起到作用[6]。鑒于上述維生素D的免疫作用、抗病毒作用及預(yù)防呼吸道感染等傳染病的作用，推測如果提高疫情中新型冠狀病毒肺炎感染者、接觸者、易感人群和普通大眾維生素D的攝取量，糾正維生素D的缺乏，可提高自身的免疫能力，并作為一種輔助藥物用以治療與預(yù)防新型冠狀病毒肺炎。

2 維生素D的缺乏是呼吸道感染及傳染病傳播的潛在因素

新型冠狀病毒肺炎與此前暴發(fā)的嚴(yán)重急性呼吸綜合征(SARS)和中東呼吸綜合征(MERS)的病原體基因存在一定的相似度。但從流行病學(xué)角度看，新型冠狀病毒肺炎傳染性明顯強(qiáng)于SARS-CoV和MERS-CoV，就目前我國確診病例數(shù)已遠(yuǎn)超過另外兩種傳染病。2019年12月，湖北省武漢市出現(xiàn)新型冠狀病毒肺炎病例，并隨著春運(yùn)時(shí)期的人口流動，疫情逐漸擴(kuò)散至全國34個省(區(qū))市和地區(qū)，及全球26個國家。2020年1月21日，經(jīng)國務(wù)院批準(zhǔn)同意，國家衛(wèi)生健康委員會將新型冠狀病毒肺炎納入發(fā)病傳染病乙類管理，采取甲類傳染病的預(yù)防、控制措施，各省(區(qū))市和地區(qū)也陸續(xù)啟動突發(fā)公共衛(wèi)生事件一級響應(yīng)(不包括港澳臺，但及時(shí)進(jìn)行積極通報(bào)溝通)[7]。新型冠狀病毒肺炎的潛伏期長，傳染性強(qiáng)，爆發(fā)時(shí)期正值春節(jié)前夕，地區(qū)人口流動性大，所以其迅速傳播，在很短的時(shí)間內(nèi)使疫情發(fā)展十分嚴(yán)重。

有調(diào)查顯示，維生素D的缺乏是導(dǎo)致一些呼吸道病毒感染的潛在因素[8]。呼吸道感染(respiratory tract infections，RTIs)是世界范圍內(nèi)的主要疾病，也是肺炎和細(xì)支氣管炎患者住院治療的最常見原因，其主要?dú)w因于局部或者全身免疫功能不足[9]。維生素D被認(rèn)為是通過調(diào)節(jié)抗菌肽在病毒和細(xì)菌刺激下的表達(dá)，對先天性和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)具有調(diào)節(jié)作用。有研究發(fā)現(xiàn)，25-羥基維生素D[25(OH)D]濃度不足與嬰幼兒下呼吸道感染的發(fā)生有關(guān)[10]。另有研究認(rèn)為，維生素D補(bǔ)充劑的干預(yù)可以降低兒童呼吸道感染的發(fā)病率[11]。還有研究認(rèn)為，維生素D水平與嬰幼兒發(fā)生RTIs密切相關(guān)，維生素D濃度的降低在大多數(shù)RTIs患兒中普遍存在[12]。此外，正常至高血清25(OH)D對某些呼吸道感染類型的發(fā)病率和嚴(yán)重程度存在一些有益的影響[13]。

在對一些人群的調(diào)查中也佐證了維生素D缺乏會導(dǎo)致呼吸道感染及傳染病的擴(kuò)散。在美國孟菲斯市5歲以下兒童中可普遍檢測到維生素A缺乏癥(VAD)和維生素D缺乏癥(VDD)，同時(shí)檢測到下呼吸道感染(LRTI)和呼吸道合胞病毒(RSV)及相關(guān)的人類偏肺病毒(hMPV)感染[14]。美國對兒童維生素A和維生素D水平的持續(xù)評估支持低維生素水平與嚴(yán)重疾病相關(guān)，且低維生素D水平與兒童LRTI和RSV或hMPV的檢測嚴(yán)重后果相關(guān)。2015年通過大數(shù)據(jù)調(diào)查中東地區(qū)的兒童，得出病毒(尤其RSV)檢測陽性率高的兒童通常維生素D水平較低[15]。還有研究直接證實(shí)了維生素D降低是院內(nèi)腦卒中相關(guān)肺炎(SAP)的潛在危險(xiǎn)因素，可幫助臨床醫(yī)生識別高危SAP患者[16]，維生素D的缺乏大概率會導(dǎo)致SAP。2015年12月至2016年9月，在日本的Nihonbashi Egawa診所、Kei醫(yī)療辦公室TOC大樓醫(yī)療診所和醫(yī)療公司Kaiseikai Kita Shinyokama醫(yī)療診所進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究，結(jié)果顯示25-羥基維生素D3[25(OH)D3]作為維生素D3攝取的氫氧化物對上呼吸道感染的治療十分有效，攝入25(OH)D3可減少蕁麻疹持續(xù)時(shí)間，提高患者的生活質(zhì)量[17]。肉芽腫性血管炎(granulomatosis with polyangiitis，GPA)既往稱為韋格納肉芽腫(Wegener’s granulomatosis，WG)，其是一種壞死性肉芽腫性血管炎，屬自身免疫性疾病。GPA有許多異質(zhì)性表現(xiàn)，尤其在上下呼吸道和腎臟[18]。在GPA中呼吸道常受影響，并累及上呼吸道或發(fā)展為肺部疾病[19]；而對于肉芽腫合并多發(fā)性腎炎患者而言，低維生素D也是呼吸道感染的重要危險(xiǎn)因素[20]。

在中國維生素D缺乏是一種常見狀況，推測民眾會因缺乏維生素D而導(dǎo)致免疫力下降，這就增大了呼吸道病毒感染及傳染病傳播的概率。因此推測維生素D的缺乏或許是導(dǎo)致感染且快速傳播新型冠狀病毒肺炎的一個重要潛在因素。

3推測維生素D能夠減輕新型冠狀病毒肺炎的嚴(yán)重程度

在對動物的研究中顯示維生素D能夠減輕相關(guān)冠狀病毒，如豬流行性腹瀉病毒(PEDV)等的嚴(yán)重程度。在對斷奶仔豬的實(shí)驗(yàn)中，給斷奶仔豬日糧中添加25(OH)D3飼喂155.5μg/kg，可減輕其腸道損傷，保護(hù)腸道免受PEDV誘導(dǎo)的炎癥狀態(tài)[21]，提示25(OH)D3可有效地減輕由冠狀病毒引起的炎癥損傷，從而減輕其嚴(yán)重程度。鈣三醇[1,25(OH)2D]是維生素D的一種活性激素形式。1,25(OH)2D與核受體(維生素D受體)結(jié)合，在許多組織中表達(dá)，調(diào)節(jié)鈣代謝、細(xì)胞分化、凋亡和免疫相關(guān)基因的表達(dá)。同時(shí)1,25(OH)2D通過刺激T調(diào)節(jié)細(xì)胞和抑制Th1和Th17細(xì)胞分化，強(qiáng)烈促進(jìn)白介素(IL)-10的產(chǎn)生。有對小鼠的實(shí)驗(yàn)顯示，抗炎因子IL-10與維生素D代謝呈正相關(guān)，當(dāng)維生素D含量較高時(shí)，其體內(nèi)抗炎因子IL-10的含量有所增加，可以有效地起到抗炎作用[22]。在小鼠基因敲除的實(shí)驗(yàn)中也發(fā)現(xiàn)了維生素D可以保護(hù)呼吸道上皮細(xì)胞的完整性，以減輕脂多糖誘導(dǎo)的急性肺損傷[23]。因此推測適當(dāng)補(bǔ)充維生素D[1,25(OH)2D，維生素D活性形式]可以有效地減輕新型冠狀病毒肺炎的嚴(yán)重程度。

在對人類的研究中也顯示了維生素D與呼吸道疾病的關(guān)聯(lián)性。一項(xiàng)對社區(qū)獲得性肺炎的調(diào)查中顯示了低水平的1,25(OH)2D與肺炎疾病的嚴(yán)重程度相關(guān)，其對300名隨機(jī)選擇的社區(qū)獲得性肺炎患者進(jìn)行維生素D水平的測定，對25(OH)D和1,25(OH)2D的值進(jìn)行冪變換，得到參數(shù)分布并進(jìn)一步分析，得出了當(dāng)維生素D缺乏[低水平1,25(OH)2D]時(shí)不同病原菌(流感病毒、軍團(tuán)菌屬、肺炎鏈球菌)感染的肺炎嚴(yán)重程度較高的結(jié)論[24]，因此推測適當(dāng)補(bǔ)充維生素D[1,25(OH)2D]可以減輕新型冠狀病毒肺炎的嚴(yán)重程度。

另外，在美國青年和成年艾滋病的調(diào)查中顯示：美國青年和成年艾滋病的死亡幾率升高與維生素D缺乏有關(guān)，并且維生素D的缺乏在艾滋病感染的患者中也十分常見[25]。艾滋病是一種危害性極大的傳染病，由感染艾滋病病毒(HIV病毒)引起。HIV是一種能攻擊人體免疫系統(tǒng)的病毒，其將人體免疫系統(tǒng)中最重要的CD4淋巴細(xì)胞作為主要攻擊目標(biāo)，大量破壞該細(xì)胞，使人體喪失免疫功能。HIV在人體內(nèi)的潛伏期很長，平均為8～9年，所以其傳染性很強(qiáng)，對人體危害程度很大。新型冠狀病毒肺炎作為爆發(fā)性傳染病同樣潛伏期長，對人體危害大。有研究顯示維生素D可能與HIV感染者CD4淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的改善有關(guān)，其采用Science Direct、PubMed、BVS、Scielo Cochrane和Periods數(shù)據(jù)庫，從2018年2至4月、2000至2018年，不受性別、種族限制，統(tǒng)計(jì)了18歲以上人群HIV患者的CD4淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)及維生素D水平，得出足夠高水平的25(OH)D與CD4淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)和感染水平的降低呈正相關(guān)[26]，說明了補(bǔ)充維生素D可以促進(jìn)機(jī)體免疫功能的恢復(fù)。艾滋病患者補(bǔ)充維生素D可降低維生素D缺乏的風(fēng)險(xiǎn)，當(dāng)達(dá)到正常的25(OH)D水平，也可以降低炎癥和骨轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)[27]。維生素D可以降低艾滋病患者炎癥的風(fēng)險(xiǎn)，并且提高機(jī)體的免疫力，因此推測適當(dāng)補(bǔ)充維生素D可以降低炎癥的損傷，并且能夠提高患者的免疫力，從而在新型冠狀病毒肺炎的治療中減輕其嚴(yán)重程度。

4 建議大劑量補(bǔ)充維生素D用以輔助治療并預(yù)防新型冠狀病毒肺炎

有實(shí)驗(yàn)證明，對于兒童反復(fù)呼吸道感染，如果在常規(guī)治療基礎(chǔ)上補(bǔ)充維生素D，可使患兒1年內(nèi)再次患呼吸道感染次數(shù)顯著減少，且未出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)[28]，提示補(bǔ)充維生素D可以作為呼吸道感染的一種有效的輔助治療手段。同時(shí)維生素D在針對流感的預(yù)防與治療方面也有顯著的作用。在日本有研究顯示，血清內(nèi)維生素D水平在30ng/mL以上，可以使流感發(fā)生率減低大約7倍[29]。而對于維生素D用于輔助治療流感等疾病的劑量問題上，一位來自加拿大Edmonton的Gerry Schwalfenberg醫(yī)生和同事研究發(fā)現(xiàn)，多數(shù)就診患者血清內(nèi)維生素D水平為40ng/mL(100nmol/L)，其診所中很少有患流感或流感樣疾病患者；而對于那些患流感的病人，其每日單次給予50 000IU維生素D3，或者每日給與3次10 000IU維生素D3，連續(xù)應(yīng)用2～3天，結(jié)果顯示這些患者在48～72小時(shí)內(nèi)癥狀減輕[30]。對于上萬國際單位的高劑量維生素D服用，目前也有實(shí)驗(yàn)證明了其安全性，在治療中不會出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。例如在加拿大的卡爾加里大學(xué)研究中心，一個為期3年的維生素D的研究顯示，補(bǔ)充維生素D的安全性在400、4 000和10 000IU/d的劑量下是相似的。該實(shí)驗(yàn)中，雖然在高劑量維生素D補(bǔ)充下高鈣血癥的發(fā)生率更高，但也是十分少見，并且是比較輕度、病程較短的高鈣血癥[31]。鑒于我國國民維生素D普遍缺乏，因此建議短期(連續(xù)1周)每日單次口服30 000～50 000IU維生素D，用以輔助治療并預(yù)防新型冠狀病毒肺炎。

綜上所述，推測維生素D的攝入對輕癥患者、疑似病例、健康者或有助于治療與預(yù)防新型冠狀病毒肺炎，其可靠性還需要臨床研究確認(rèn)。