如意珍寶丸(片)的研究綜述※

許宗仁，包旭宏，田其健

(1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)，甘肅 蘭州730030；2.甘肅奇正藏藥有限公司，甘肅 蘭州730030)

藏醫(yī)藥是中華醫(yī)藥學(xué)寶庫重要的組成部分，為青藏高原地區(qū)人民防治疾病發(fā)揮了不可替代的作用。藥物治療疾病的目的，就是要矯正疾病造成的不協(xié)調(diào)狀態(tài)，使其重新恢復(fù)平衡[1]。如意珍寶丸，又名“桑培奴布日布”，是藏醫(yī)名貴珍寶藥物之一，其處方初見于13世紀藏醫(yī)藥學(xué)家仁青堅贊所著的《秘訣珍珠串》，目前收錄于《中華人民共和國衛(wèi)生部藥品標準·藏藥分冊》，為治療神經(jīng)經(jīng)絡(luò)疾病(白脈病)的主要藥物[2-3]。如意珍寶丸由珍珠母、沉香、金礞石、紅花等30味藏藥材組成，具有清熱、醒腦開竅、舒筋活絡(luò)等功效，主要用于治療溫?zé)岵?、陳舊熱證、白脈病、偏癱、口眼斜、風(fēng)濕痹證等病證，尤其適用于治療白脈病[3]。藏醫(yī)認為，神經(jīng)性疼痛、腦中風(fēng)后遺癥、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、頸椎病、腰椎病等與白脈病的發(fā)病一致，如劇烈疼痛、肢體顫抖、偏癱麻木、口眼斜等[4]。如意珍寶片是在藏藥如意珍寶丸處方的基礎(chǔ)上制備的新劑型，屬于甘肅奇正藏藥業(yè)有限公司的獨家產(chǎn)品。現(xiàn)將近5年如意珍寶丸(片)的藥理、藥效和臨床研究進展進行歸納總結(jié)。

1 如意珍寶丸藥物方解及制法

方藥組成：珍珠母22.69 g，沉香22.69 g，石灰華22.69 g，金礞石6.81 g，紅花22.69 g，螃蟹11.34 g，丁香9.07 g，毛訶子22.69 g，肉豆蔻9.07 g，草豆蔻9.07 g，余甘子29.49 g，草果6.81 g，香旱芹9.07 g，檀香18.15 g，黑種草子9.07 g，降香74.86 g，蓽茇6.81 g，訶子29.49 g，高良姜18.15 g，甘草膏9.07 g，肉桂11.34 g，乳香13.61 g，木香18.15 g，決明子13.61 g，水牛角9.07 g，黃葵子11.34 g，短穗兔耳草34.03 g，藏木香18.15 g，人工麝香0.45 g，人工牛黃0.45 g[3]。處方中香旱芹、珍珠母、決明子可平肝清熱祛風(fēng)；沉香、黃葵子、檀香理氣健脾和胃；紅花、乳香、降香活血化瘀；草果、毛訶子、肉豆蔻、高良姜、蓽茇、石灰華散寒利濕止痛；人工麝香、人工牛黃、藏木香及黑種草子開竅辟穢醒神；訶子、金礞石斂肺澀肺下氣；螃蟹、余甘子清熱祛風(fēng)化痰；甘草膏調(diào)和諸藥。諸藥合用，具有疏通經(jīng)絡(luò)、醒腦開竅、調(diào)節(jié)神經(jīng)的功效。

如意珍寶丸制法：將處方內(nèi)30味藥，除牛黃、水牛角、麝香、甘草膏外，粉碎成細粉，再加入麝香、牛黃、水牛角細粉后、過篩，混勻，用甘草膏加適量水泛丸，干燥即得。目前，市售的如意珍寶丸以水丸為主。如意珍寶片是在如意珍寶丸處方的基礎(chǔ)上，采用全粉壓片技術(shù)制備的新劑型。該藥具有單次服用量小、便于攜帶等優(yōu)點。

2 現(xiàn)代藥理與毒性研究

2.1 對腦血管、腦神經(jīng)的作用 陳維武等[5]研究發(fā)現(xiàn)如意珍寶片能顯著提高血管性癡呆模型大鼠腦內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)水平，改善大腦皮層的興奮性，從而提升大鼠腦損傷后的學(xué)習(xí)記憶能力。羅亞敏等[6]發(fā)現(xiàn)如意珍寶丸可顯著改變硝酸甘油致偏頭痛模型大鼠腦電圖的異常頻段波，對偏頭痛的治療效果較正天丸全面，止痛作用更明顯。LIU R Y等[7]發(fā)現(xiàn)如意珍寶丸可通過減輕缺血性腦卒中急性期大鼠神經(jīng)元尼氏小體的損傷和腦水腫，減輕炎性細胞集聚，抑制神經(jīng)細胞凋亡，改善缺血性腦卒中大鼠腦組織損傷程度。張景媛等[8]基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析平臺系統(tǒng)分析了如意珍寶片治療中風(fēng)的作用機制，發(fā)現(xiàn)其可能與中風(fēng)相關(guān)的靶點有29個，關(guān)鍵靶點涉及誘導(dǎo)型一氧化氮合酶、內(nèi)皮型一氧化氮合酶、雌激素受體等生物過程。

2.2 活血化瘀作用 羅亞敏等[9]觀察如意珍寶丸對急性血瘀模型大鼠血液流變學(xué)的影響，發(fā)現(xiàn)其可明顯降低急性血瘀模型大鼠血液中切變率黏度值、血漿黏度值、紅細胞聚集指數(shù)等，認為其可降低紅細胞壓積，活血化瘀功能的表達與改變血液流變狀態(tài)密切相關(guān)。

2.3 抗炎鎮(zhèn)痛作用 宋慧榮等[10]以正天丸為陽性對照藥，研究如意珍寶丸混懸液對小鼠的鎮(zhèn)痛及抗炎作用，發(fā)現(xiàn)其能明顯抑制小鼠扭體及提高痛閾，對小鼠耳腫脹、大鼠足趾腫脹，亦有明顯的抑制作用，高劑量時作用效果與正天丸、潑尼松基本一致。杜婷婷等[11]研究如意珍寶丸對斑馬魚的抗炎鎮(zhèn)痛作用，發(fā)現(xiàn)其具有明顯的抗炎及外周、中樞鎮(zhèn)痛作用，且藥效隨著劑量增大而愈顯著。

2.4 改善缺血、缺氧作用 張鑫等[12]發(fā)現(xiàn)如意珍寶丸、二十五味珊瑚丸、十五味沉香丸3個經(jīng)典藏藥合用比單獨給藥更能提高小鼠血紅蛋白含量，增強機體抗缺血缺氧能力，單獨給藥時如意珍寶丸療效最佳。

2.5 保護和修復(fù)神經(jīng)損傷 朱曉宇等[13]研究不同給藥濃度下如意珍寶丸對模型斑馬魚的中樞神經(jīng)、軸索、外周運動神經(jīng)及髓鞘損傷的治療作用，發(fā)現(xiàn)如意珍寶丸對斑馬魚中樞神經(jīng)及軸索損傷具有保護作用，對斑馬魚外周運動神經(jīng)損傷及髓鞘損傷具有促進再生作用，且在10.0～100.0μg/mL的給藥濃度下，療效與給藥濃度呈正相關(guān)。

2.6 對細胞損傷的修復(fù)作用 閆相良等[14]研究了如意珍寶丸的新制劑及各提取部位對谷氨酸導(dǎo)致PC12細胞(大鼠腎上腺髓質(zhì)嗜鉻瘤分化細胞株)損傷的修復(fù)作用，并篩選有效活性制劑或部位，發(fā)現(xiàn)如意珍寶丸處方藥材的超微粉、揮發(fā)油石油醚提取部位、水蒸汽蒸餾提取部位、醇提物等，可顯著降低培養(yǎng)液中一氧化氮含量、乳酸脫氫酶漏出率的增加或者增加超氧化物歧化酶的活力，起到修復(fù)損傷細胞的作用。

2.7 改善關(guān)節(jié)炎作用 韋宋譜等[15]發(fā)現(xiàn)如意珍寶片具有一定的促進軟骨細胞增殖、抑制軟骨細胞分化的作用。

2.8 毒性研究及安全性評價 多杰拉旦等[16]發(fā)現(xiàn)當(dāng)小鼠1日內(nèi)灌胃如意珍寶丸達到最大給藥量15 g生藥/kg(臨床用量的181倍)時，仍無明顯急性毒性反應(yīng)；長期毒性實驗中，每日分別以臨床用量的25、50、100倍劑量連續(xù)灌胃3組小鼠如意珍寶丸180 d后，小鼠天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、肌酐、凝血酶時間(TT)等降低，纖維蛋白原(FIB)、腎臟指數(shù)等較對照組略有升高，停藥30 d后恢復(fù)正常，表明如意珍寶丸對小鼠無明顯的急、慢性毒性及延緩毒性，臨床用藥安全。

3 臨床研究

3.1 腦血管系統(tǒng)疾病 張麗等[17]采用如意珍寶丸聯(lián)合奧拉西坦治療221例血管性癡呆患者，連續(xù)治療4周后，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合用藥療效明顯優(yōu)于單用奧拉西坦，能更大程度地提升患者的認知能力和生活質(zhì)量，降低血清炎性因子含量和神經(jīng)損傷程度。黃麗醒等[18]觀察在基礎(chǔ)治療及現(xiàn)代康復(fù)訓(xùn)練基礎(chǔ)上采用如意珍寶丸治療腦卒中，其可改善腦卒中恢復(fù)期患者的肢體運動功能、平衡功能，提高日?；顒幽芰?。

3.2 神經(jīng)系統(tǒng)疾病 徐志偉等[19]采用Meta分析結(jié)果顯示，如意珍寶丸能有效治療神經(jīng)性疼痛。娘毛先等[20]通過如意珍寶丸結(jié)合康復(fù)訓(xùn)練治療偏癱性肩痛患者，發(fā)現(xiàn)藏藥如意珍寶丸結(jié)合康復(fù)訓(xùn)練的模式優(yōu)于單純康復(fù)治療。張劍平[21]研究如意珍寶丸治療偏頭痛的療效，發(fā)現(xiàn)如意珍寶丸治療偏頭痛的總有效率明顯優(yōu)于應(yīng)用麥角胺咖啡因片的對照組，且能顯著減少偏頭痛發(fā)作次數(shù)、持續(xù)時間和疼痛程度。周敏[22]研究如意珍寶丸聯(lián)合甲鈷胺治療長春新堿所致神經(jīng)毒性，發(fā)現(xiàn)其療效優(yōu)于單用甲鈷胺。趙彥[23]發(fā)現(xiàn)如意珍寶丸可有效治療帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛。此外，如意珍寶丸在治療三叉神經(jīng)痛、坐骨神經(jīng)痛、多發(fā)性神經(jīng)炎、糖尿病性末梢神經(jīng)炎等[20]神經(jīng)病理性疼痛方面，療效顯著[24]。

3.3 骨關(guān)節(jié)系統(tǒng)疾病 米瑪次仁[25]觀察如意珍寶丸治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，對照組采取白芍總苷丸治療，觀察組采取藏藥如意珍寶丸治療，觀察組總有效率顯著優(yōu)于對照組，提示藏藥如意珍寶丸可改善類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者臨床癥狀及活動能力，療效優(yōu)于白芍總苷丸。如意珍寶丸聯(lián)合白芍總苷膠囊治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病也有明顯療效[26]。蔡衛(wèi)東[27]觀察如意珍寶丸治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的療效，對照組給予常規(guī)西藥治療，觀察組給予如意珍寶丸口服治療，治療3 d后，觀察組各項指標明顯優(yōu)于對照組；治療7 d后觀察組與對照組總有效率均大于95%，且治療后觀察組無不良反應(yīng)，肝腎功能也有改善。

4 質(zhì)量標準研究

如意珍寶丸的最初標準見于《中華人民共和國衛(wèi)生部藥品標準·藏藥》(1995年版)，僅有紅花和降香的顯微鑒別標準，難以控制藥品的質(zhì)量[3]。黃志芳等[28]采用Waters高效液相色譜儀測定了4批如意珍寶丸中紅花黃色素A的含量，色譜條件為：Phenomenex Luna C18色譜柱(4.6 mm×150 mm，5μm)；柱溫35℃；流動相甲醇-水-冰醋酸(24∶76∶2)；檢測波長402 nm；流速1 mL/min。理論塔板數(shù)按紅花黃色素A峰計算不低于2 500，其回歸曲線Y＝229 880 4.13X－8 294.90(r＝0.999 9)，平均加樣回收率為97.6%，RSD值為1.2%。所測得的紅花黃色素A含量為0.194 mg/丸至0.303 mg/丸。王曙等[29]建立了藏藥如意珍寶丸中高良姜、蓽茇、紅花、肉桂、黃葵子、丁香和決明子等藥材的薄層色譜標準，并采用HPLC法測定制劑中訶子的有效成分沒食子酸的含量，其回歸方程為A＝6×105C＋718.14(r＝0.9998)，平均回收率為97.34%，RSD＝1.46%。所測的3批樣品中沒食子酸的含量為0.69%～0.71%。孫緒丁等[30]建立了如意珍寶丸中木香、降香、丁香、蓽茇、紅花、決明子、沒食子酸6個藥材的薄層色譜鑒別；采用HPLC法測定如意珍寶丸中胡椒堿、羥基紅花黃色素A、膽酸的含量。研究結(jié)果顯示，薄層色譜法均能檢出木香、降香、丁香、蓽茇、紅花、決明子、沒食子酸；胡椒堿在4.015～40.150μg/mL范圍與峰面積呈良好的線性關(guān)系，平均回收率為98.80%，RSD為1.45%；羥基紅花黃色素A在27.1～271.0μg/mL范圍與峰面積呈良好的線性關(guān)系，平均回收率為98.78%，RSD為1.10%；膽酸在26.0～260.0μg/mL與峰面積呈良好的線性關(guān)系，平均回收率為98.22%，RSD為1.36%。

5 討論

關(guān)于如意珍寶丸(片)近5年的有效文獻約25篇，主要以國內(nèi)研究為主，國外研究未見報道。其中治療腦部疾病的文獻較多(8篇)，占比32%，主要治療腦卒中后遺癥和偏頭痛；治療骨關(guān)節(jié)系統(tǒng)疾病的文獻(7篇)次之，占比28%，主要治療慢性風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎癥；治療神經(jīng)系統(tǒng)損傷的文獻(6篇)再次之，占比24%；抗炎、鎮(zhèn)痛及毒理學(xué)方面文獻較少，占比4%。目前，如意珍寶片的研究有4篇，主要集中在腦血管疾病方面，如腦卒中后遺癥、血管性癡呆等。如意珍寶丸(片)近5年的文獻主要為藥理研究和臨床研究，未見關(guān)于其新制劑、質(zhì)量標準等相關(guān)報道。

由于藏藥傳統(tǒng)理論的局限性(一般是打粉直接成丸，煎煮的藥料較少)，如意珍寶丸制備成水丸存在服用量大、溶散時限不合格等問題。如意珍寶丸的質(zhì)量標準也較為落后，近期研究雖涉及薄層色譜和HPLC含量測定，但仍然有許多不足之處。如處方中訶子、毛訶子、余甘子均含有沒食子酸，故以沒食子酸作為含測指標時，專屬性較差[29-30]。

綜上所述，藏藥如意珍寶丸(片)在治療骨關(guān)節(jié)疼痛和神經(jīng)系統(tǒng)炎癥、腦卒中后遺癥方面療效良好，且無明顯毒副作用。今后，可從以下3個方面加強研究：①加強如意珍寶丸化學(xué)成分研究，為建立更高水平的質(zhì)量標準和主要藥效成分研究提供堅實基礎(chǔ)；②加強藥理藥效及作用機制研究，為如意珍寶系列產(chǎn)品臨床用藥安全、作用機制提供保障；③探索如意珍寶丸的主要疾病范圍，重點優(yōu)選如意珍寶丸治療的特異性疾病。