壯藥治療風濕類疾病的研究概況

張青青 甄丹丹

1.廣西國際壯醫(yī)醫(yī)院，廣西 南寧 530001；2.廣西中醫(yī)藥大學，廣西 南寧 530001

風濕類疾病是以侵犯關節(jié)、骨骼、肌肉、血管等結締組織為主的自身免疫性疾病，包含類風濕關節(jié)炎(RA)、痛風性關節(jié)炎、骨關節(jié)炎、強直性脊柱炎、系統性紅斑狼瘡等，是致殘類疾病。目前主要采用藥物治療，但藥物治療服用時間長，常引起胃腸道、腎臟損害等不良反應，尋找高效低毒治療風濕類疾病的天然藥物已成為當前熱點。壯藥的資源十分豐富，主要分布在廣西壯族自治區(qū)。壯族人居住的地方多雨潮濕，是風濕病高發(fā)地，經長時間積累，壯醫(yī)藥在治療風濕類疾病方面顯示其獨特的特色，是壯醫(yī)藥治療的優(yōu)勢病種之一。本文就近年來壯藥在治療風濕類疾病方面的研究進行綜述，為壯醫(yī)藥治療風濕類疾病的發(fā)展提供一定的參考。

1 壯醫(yī)藥與風濕類疾病

風濕類疾病壯語稱為“發(fā)旺”。壯醫(yī)理論認為發(fā)旺是由風毒、濕毒、痧毒等邪毒所致，邪毒阻滯人體的三道兩路(壯醫(yī)將水道、氣道、谷道為三道，龍路、火路為兩路)，使天地人三氣不能同步而致病[1]。壯醫(yī)藥治療風濕類疾病的方法多種多樣，有壯藥罐療法、壯藥燙浴療法、針挑療法、壯藥內服等，藥物上常選擇具有祛風毒、除濕毒、解痧毒功效的壯藥。壯藥龍鉆通痹方[2-3]是廣西中醫(yī)藥大學龐宇舟教授依據壯醫(yī)藥理論，選取廣西特色壯藥材青風藤、雞血藤等配伍而成的臨床經驗方，該方治療活動期RA效果顯著，臨床研究觀察顯示80例RA患者觀察組總有效率為85%，對照組有效率為65%；對治療濕熱蘊結型急性痛風性關節(jié)炎試驗組總有效率為93.33%，目前該課題組已對本方劑開展了臨床應用、藥理藥效學、作用機制、制劑生產工藝及質量控制等方面的研究，結果表明該方治療類風濕性關節(jié)炎效果顯著，值得臨床推廣使用。李鳳珍等[4]運用壯醫(yī)理論辯證指導壯藥組方治療60例慢性期痛風患者，結果顯示壯藥對痛風慢性期的關節(jié)疼痛、腫脹、屈伸不利有較好的消腫止痛作用，與別嘌醇組比降尿酸作用緩和，極少因尿酸轉移而誘發(fā)急性發(fā)作，有良好降尿酸作用。

2 有效成分

2.1 青藤堿(inomenine，SIN) 青風藤是防己科植物青藤Sinomeniumacutum(Thunb.)Rehd. et Wils.及毛青藤Sinomeniumacutum(Thunb.)Rehd. et Wils.var.cinereum Rehd. et Wils.的干燥藤莖，壯藥名：勾容搶。SIN是青風藤主要活性成分，具有抗炎、鎮(zhèn)痛、免疫抑制等作用，是臨床上用于治療RA特效藥。蔡強等[5]隨機對照試驗顯示SIN與甲氨蝶呤聯用可改善早期RA患者的臨床癥狀，降低RA患者血清中基質金屬蛋白酶3MMP-3 水平，抑制其過度分泌，阻礙軟骨侵蝕破壞。同時也改變RA患者血清中破骨細胞分化因子(RANKL)及骨保護素(OPG)的表達水平，通過降低RANKL、提高OPG水平，阻礙破骨細胞活化，從而起到骨保護作用。閆文濤等[6]研究也表明SIN與甲氨蝶呤聯用可改善RA患者關節(jié)功能和炎癥反應水平，提高骨密度，對RA患者骨破壞有確切的臨床療效。目前SIN的藥理研究表明發(fā)現，其治療RA的作用機制主要有以下幾方面：①通過影響相關細胞因子，如腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素-1、-6(IL-1、IL-6)等，抑制破骨細胞(OC)分化和成熟，防止RA骨破壞發(fā)生起到治療作用[7]。SIN可下調膠原誘導性關節(jié)炎(CIA)大鼠血清中TNF-α、IL-1、IL-6、γ-干擾素(INT-γ)等促炎細胞因子的表達水平，上調抗炎細胞因子如白細胞介素- 10等的水平表達，抑制OC分化起抗炎作用[8]。②抑制相關信號傳導通路。SIN可抑制OC分化相關信號通路，如NF-κB、NFATc1、MAPK、Ca2+、JAK/STAT 等信號通路活性，從而降低骨破壞的發(fā)生[7]。SIN[9]可抑制脂多糖LPS誘導的RA患者外周血單核細胞TLR4/MyD88/NF-κB信號通路介導的炎癥反應，對RA患者起到治療作用。張洪長等[10]研究表明SIN能抑制髓樣分化因子MyD88和腫瘤壞死因子受體相關因子6(TRAF-6)基因、蛋白的表達，延緩RA-FLS細胞增殖導致患者軟骨和軟骨下骨破壞造成關節(jié)畸形和強直的發(fā)生。③對滑膜細胞的作用：通過抑制滑膜細胞增殖及促進滑膜細胞凋亡，減輕RA滑膜炎癥。彭沖等[11]研究表明SIN在24h內能顯著抑制TNF-α刺激下大鼠的成纖維樣滑膜細胞(FLS)增殖，起抗炎作用。

2.2 萜類 雷公藤為衛(wèi)矛科雷公藤屬植物雷公藤TripterygiumwilfordiiHook.f.的根、莖，壯藥名：勾沒閑。雷公藤多苷(tripterygium glycoside,TG)、雷公藤甲素(triptolide,TP.)、雷公藤紅素(celastrol ,Cel)是雷公藤的活性成分[12]。TG[13]可抑制重組鼠巨噬細胞移動抑制因子(rmMIF)誘導大鼠的FLS增殖，降低rmMIF 誘導大鼠 FLS分泌細胞核因子-κB受體活化因子配體(RANKL)，下調FLS 的 RANKL 表達和 RANKL/OPG 比值，抑制RA 大鼠骨質破壞。TP[14]可抑制TNF-α誘導的RA患者成纖維樣滑膜細胞增殖，減輕滑膜炎性，其分子機制可能與調控Ras-MAPKs信號轉導通路的異?；罨嘘P。對RA患者[15]體外培養(yǎng)的FLS具有良好的抑制作用，高濃度TP可誘導FLS凋亡，是TP治療RA的機制之一。Cel能調節(jié)類風濕關節(jié)炎滑膜成纖維細胞中OPG/RANKL軸和抑制促炎因子、趨化因子的表達，在阻止類風濕關節(jié)炎“炎癥”和“骨侵蝕”中發(fā)揮重要作用[16]。

青蒿為菊科植物黃花蒿ArtemisiaannuaL.的干燥地上部分，壯藥名埃雖。青蒿活性成分二氫青蒿素(dihydroartemisinin)可通過下調iNOS蛋白表達，抑制巨噬細胞釋放炎癥因子TNF-α、IL-6和炎癥介質NO發(fā)揮抗炎活性，青蒿素(artemisinin)則通過代謝為二氫青蒿素發(fā)揮抗炎作用[17]。二氫青蒿素的衍生物青蒿琥酯對免疫系統有一定作用，通過調節(jié)體液免疫和細胞免疫，從而減少炎性細胞因子和炎癥介質的產生[18]。

2.3 總黃酮 余甘子為大戟科植物余甘子PhyllanthusemblicaL.的干燥成熟果實，壯藥名芒音。余甘子總黃酮可通過細胞因子調控網路調節(jié)降低TNF-α、IL-6水平以及PGE2水平，抑制細胞因子的促炎效應加劇來實現抗炎作用[19]。曾煦欣[20]研究表明余甘子抗炎鎮(zhèn)痛的最強部位為醇提部位，而余甘子的醇提部位中可檢出大量的黃酮類成分[21]。余甘子提取物正丁醇和乙酸乙酯部位對大鼠痛風性關節(jié)炎有明顯的抗炎鎮(zhèn)痛作用，其作用機制是通過抑制局部組織和血清炎癥介質(PGE 2 和TNF-α)的釋放而減輕炎癥反應。余甘子高劑量組可顯著降低血清中 TNF-α 的含量，從而降低炎性介質對關節(jié)細胞的刺激，起到抗類風濕性關節(jié)炎的作用[22]。

雞血藤為豆科植物密花豆SpatholobussuberectusDunn的干燥藤莖，壯藥名勾勒給。雞血藤總黃酮可明顯降低AA大鼠慢性足腫脹度，降低血清NO水平，升高谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)活性，對弗氏完全佐劑(FCA)誘導的關節(jié)炎有治療作用[23]。

鬼針草為菊科植物鬼針草BidenspilosaLinn.或白花鬼針草BidenspilosaLinn. Var. radiate Sch.-Bip.的干燥全草，壯藥名牙鉗布。鬼針草總黃酮可降低細胞因子TNF-а和IL-1β水平[24]，下調AA大鼠腹腔巨噬細胞中TLR4蛋白表達，抑制NF-κB信號傳導通路，抑制炎癥介質釋放，改善AA大鼠關節(jié)炎癥狀[25]。

2.4 皂苷類 三七為五加科植物三七Panaxnotoginseng(Burk.)F.H.Chen的干燥根及根莖，壯藥名棵點鎮(zhèn)。三七總皂苷[26-27]能改善AA大鼠關節(jié)滑膜炎癥，抑制NF-κB表達，抑制RA患者外周血抗原特異性T細胞(CCP-AST)分泌Th1型細胞因子NF-γ，促進Th2型細胞因子IL-4的分泌，對Th1/ Th2型細胞因子網絡失衡狀態(tài)有一定調節(jié)作用。

白英為茄科植物白英SolanumlyratumThunb.的干燥全草，壯藥名勾奔高。白英總皂苷能夠明顯降低大鼠急性踝關節(jié)腫脹度，降低大鼠足趾滲出液中炎性介質PGE2、血清中COX-2含量，具有明顯抗炎作用[28]。其水提物的主要成分甾體皂苷對小鼠急性滲出性炎癥有明顯抑制作用，可顯著提高動物的痛閥值[29]。

3 壯藥提取物

3.1 走馬胎 為紫金?？浦参镒唏R胎ArdisiagigantifoliaStapf 的干燥根及根莖，壯藥名棵封勒。走馬胎醇提取物[30]能有效抑制關節(jié)滑膜細胞增殖、炎性細胞浸潤、血管翳形成及骨侵蝕，從而減輕關節(jié)滑膜炎癥反應及關節(jié)軟骨的損傷，保護關節(jié)。走馬胎石油醚提取物[31]能降低RA大鼠全身炎癥評分和關節(jié)炎癥腫脹度評分，改善踝關節(jié)組織病理學，降低血清MDA含量和致炎側足組織中PGE2含量，對RA大鼠有抗炎作用。

3.2 豨薟草 為菊科植物豨薟SiegesbeckiaorientalisLinn.、腺梗豨薟SiegesbecjiapubescensMakino 或毛梗豨薟SiegesbecbeckiaglabrescensMakino的干燥地上部分，壯藥名棵豨薟。豨薟草水提物[32-33]能夠改善急性痛風性關節(jié)炎癥狀，其作用機制是通過調控JNK信號通路和抑制TLR4信號通路異常激活來實現。

3.3 三葉青藤 為蓮葉桐科植物紅花青藤IlligerarhodanthaHance的干燥地上部分，壯藥名勾三伯。三葉青藤醇提物[34]能減輕二甲苯誘導的小鼠耳腫脹和角叉菜膠誘導的大鼠足爪腫脹反應，減少角叉菜膠致炎的大鼠足滲出液中PGE2含量。三葉青藤的正丁醇提取物[35]能改善CIA小鼠局部關節(jié)腫脹，下調血清IL-23和IL-17水平，減少滑膜炎癥程度。

3.4 寬筋藤 為防己科植物中華青牛膽Tinosporasinensis(Lour.) Merr.的干燥藤莖，壯藥名勾叢。寬筋藤提取物[36-37]通過改善AA大鼠免疫器官脾臟的病理學損傷，恢復脾臟正常結構和功能而調節(jié)免疫反應，抑制關節(jié)炎癥的發(fā)生。還可以降低高尿酸血癥小鼠血清尿酸水平，預防大鼠痛風炎癥。

3.5 海風藤 為木蘭科植物異型南五味子Kadsura heteroclita(Roxb.)Craib的干燥藤莖，壯藥名勾斷。熱板法、棉球肉芽法等建立的炎癥和疼痛模型實驗顯示海風藤正丁醇提取物有較好的抗炎鎮(zhèn)痛作用[38]，其發(fā)揮抗炎抗風濕作用是通過上調滑膜組織IκB、下調滑膜組織NF-κB、IκK的表達來實現[39]。

3.6 牛大力 為豆科植物美麗崖豆藤MillettiaspeciosaChamp.的干燥快根，壯藥名勾兩抹。牛大力多糖可通過增加抑制性卡巴蛋白 -α(IκB-α)和抑制NF-κBP65蛋白的表達，從而降低炎癥因子IL-1、IL-6、TNF-α的釋放，起到抗炎作用[40]。

3.7 雞矢藤 為茜草科植物雞矢藤Paederiascandens(Lour.)Merr.的干燥地上部分，壯藥名勾鄧罵。雞矢藤水煎液對二甲苯致小鼠耳廓炎癥和角叉菜膠引起大鼠足腫脹有明顯的抑制作用[41]。其提取物可顯著降低酵母膏致高尿酸血癥小鼠的血清尿酸水平，作用機制可能與抑制黃嘌呤氧化酶活性有關[42]。

3.8 金邊螞蟥 為醫(yī)蛭科動物菲牛蛭PoecilobdellamanillensisL.的干燥全體，壯藥名堵平懷。金邊螞蟥[43-44]水溶性部分為抗痛風的活性部位，可降低高尿酸血癥小鼠和正常小鼠的尿酸水平，抑制由MSU致大鼠足跖腫脹，具有鎮(zhèn)痛作用。

3.9 飛龍掌血 為蕓香科植物飛龍掌血Toddaliaasiatica(L.)Lam.的干燥根。壯藥名溫肖。飛龍掌血醇提物[45]能降低角叉菜膠所致的足腫脹，劑量與抑制率呈正相關，能增加血清中β-內啡肽(β-EP)含有量，降低PGE 2、5-羥色胺(5-HT)、白三烯B4(LTB4)含有量，降低皮膚組織中 TNF-α、IL-1β含有量，下調脊髓 SP及 FOS蛋白表達。飛龍掌血提取物對AA模型大鼠防治的作用機制[46]可能與調節(jié)血清及滑膜組織中抗炎、促炎因子的表達有關。飛龍掌血提取物[47]對風寒濕佐劑性關節(jié)炎有良好的作用，其作用機制可能與調節(jié)Th17 和 Treg 細胞之間的平衡有關。

4 制劑

4.1 青藤堿類 臨床上以青藤堿為主要成份、用于治療急性關節(jié)炎及類風濕性關節(jié)炎的制劑已上市的劑型有片劑、注射劑、緩釋制劑。據報道[48]青藤堿治療風濕及類風濕性關節(jié)炎總效率達85%以上。楊潔[49]等分析正清風痛寧(鹽酸青藤堿)治療膝骨性關節(jié)炎的臨床效果，檢索1990年～2014年資料共930例患者，結果表明使用正清風痛寧醫(yī)治膝骨性關節(jié)炎的短期效果要明顯優(yōu)于單獨使用西藥。

4.2 雷公藤多苷片 雷公藤多苷1981年開始用于治療風濕病，研究表明[50]雷公藤多苷片單用治療類風濕關節(jié)炎的療效與甲氨蝶呤相當，但不良反應發(fā)生率較高，影響其在臨床的廣泛運用。

4.3 痛風立安膠囊 民族藥醫(yī)院制劑，由透骨草(棵緩坡)、忍冬藤(構金銀)等8味壯藥組成，用于風濕熱毒所致的痛風。鄧鳳云等[51]觀察40例急性痛風性關節(jié)炎患者口服痛風立安膠囊，結果表明其能緩解急性痛風性關節(jié)炎的疼痛與腫脹，有效率達95%，降尿酸作用明顯(P<0.05)，且無明顯不良反應。

5 小結

綜上所述，壯藥雷公藤(壯藥名勾沒閑)、青蒿(壯藥名埃雖)、余甘子(壯藥名芒音)、雞血藤(壯藥名勾勒給)、鬼針草(壯藥名牙鉗布)、三七(壯藥名棵點鎮(zhèn))、白英(壯藥名勾奔高)等在抗炎、鎮(zhèn)痛、免疫抑制等方面具有良好效果。其相應的有效成分生物堿、萜類、總黃酮、皂苷等也有相應的作用?，F已研究出壯藥走馬胎(壯藥名棵封勒)、豨薟草(壯藥名棵豨薟)、三葉青藤(壯藥名勾三伯)、寬筋藤(壯藥名勾叢)、海風藤(壯藥名勾斷)、牛大力(壯藥名勾兩抹)、雞矢藤(壯藥名勾鄧罵)、金邊螞蟥(壯藥名堵平懷)、飛龍掌血(壯藥名溫肖)等的提取物具有抗風濕的藥理作用。臨床上以壯藥為主要藥味的雷公藤多苷片、痛風立安膠囊、以及以青藤堿為主要成份用于治療急性關節(jié)炎及類風濕性關節(jié)炎的制劑已用于臨床。

壯藥的資源十分豐富，據1987年普查，廣西壯族自治區(qū)中草藥品種有4623種，位居全國第二位，這是研制壯成藥的重要資源[52]。壯藥在治療風濕類疾病上有其獨特的優(yōu)勢，效果良好且不良反應較少，但除少量已用于臨床外，大多數尚處于基礎實驗研究階段，研究不夠深入，未形成系統研究，目前臨床上用于治療風濕類疾病的壯藥制劑很少，不利于推動壯藥產業(yè)化發(fā)展。今后要重視加強壯藥(特別是民間使用療效確切的壯藥)基礎理論研究，重視臨床研究與機理研究的結合，為壯藥的新藥研發(fā)和臨床應用提供理論依據。