基于作用機(jī)制的支氣管哮喘臨床藥物研究進(jìn)展

常媛媛

支氣管哮喘是一種常見的慢性呼吸系統(tǒng)疾病，在全世界范圍內(nèi)具有較高的發(fā)病率，治療困難、嚴(yán)重威脅公眾健康［1］。目前全世界支氣管哮喘患者超過3億，每年也有超過18 萬人死于支氣管哮喘，因而支氣管哮喘是值得每個(gè)國家注意的公眾健康問題［2］。支氣管哮喘由肥大細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞以及氣道上皮細(xì)胞等多種細(xì)胞參與，臨床表現(xiàn)為呼吸阻塞、咳嗽、胸悶和反復(fù)發(fā)作性喘息，而且伴有氣道高反應(yīng)性［3］，反復(fù)發(fā)作導(dǎo)致肺功能衰退，肺癌風(fēng)險(xiǎn)增加。隨著環(huán)境污染程度加重、外部環(huán)境因素增多，支氣管哮喘患者逐年增加，關(guān)于支氣管哮喘的發(fā)病機(jī)制及藥物研發(fā)成為熱點(diǎn)。

1.支氣管哮喘發(fā)生機(jī)制

支氣管哮喘病因復(fù)雜，目前尚未清晰闡明。臨床認(rèn)為其發(fā)生機(jī)制主要為以下幾點(diǎn)。①變態(tài)及免疫反應(yīng)機(jī)制：機(jī)體血清中IgE水平升高是支氣管哮喘患者顯著的免疫學(xué)特征，而特應(yīng)性素質(zhì)患者也有同樣癥狀［4］。②氣道炎癥機(jī)制：氣道炎癥參與細(xì)胞因子和介質(zhì)包括白三烯、白介素（IL-4、IL-5、IL-12、IL-13等）、血小板活化因子、干擾素、前列腺素以及活性神經(jīng)肽等；炎癥參與細(xì)胞種類有肥大細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、T 淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞以及氣道上皮細(xì)胞等［5］。③神經(jīng)－受體調(diào)節(jié)機(jī)制：M膽堿能神經(jīng)、腎上腺素能神經(jīng)等均能導(dǎo)致哮喘的發(fā)生［6］。④第二信使紊亂機(jī)制：環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）能收縮支氣管平滑肌、支氣管發(fā)生痙攣，而環(huán)磷酸腺苷（cAMP）能松弛支氣管平滑肌、擴(kuò)張支氣管，因而可通過調(diào)節(jié)cAMP／cGMP水平治療哮喘［7］。⑤輔助性T細(xì)胞機(jī)制：輔助性T細(xì)胞主要包括Th1和Th2細(xì)胞，正常人群體內(nèi)Th1／Th2 大于1，而哮喘患者體內(nèi)Th2存在過表達(dá)現(xiàn)象，因而抑制Th2 水平變是治療哮喘的病理基礎(chǔ)［8］。

2.支氣管哮喘臨床藥物研究進(jìn)展

2.1 糖皮質(zhì)激素類 目前，抗變態(tài)反應(yīng)炎癥最有效的藥物仍然是糖皮質(zhì)激素，也是治療支氣管哮喘傳統(tǒng)、長期持續(xù)性藥物，給藥途徑包括口服、注射和吸入。其抗哮喘機(jī)制較為復(fù)雜，例如可降低前列腺素與白三烯的血液水平，抑制花生四烯酸的代謝和細(xì)胞因子的合成，鈍化嗜酸性粒細(xì)胞的趨化和活性等，幾乎參與到支氣管哮喘發(fā)生的每一個(gè)環(huán)節(jié)［9］。臨床研究證明［10］，糖皮質(zhì)激素能顯著改善氣道高反應(yīng)性，降低炎性癥狀，有效控制哮喘并降低哮喘死亡率。但是患者用藥幾周后耐藥性出現(xiàn)，療效顯著降低。與注射糖皮質(zhì)激素相比，吸入給藥的不良反應(yīng)明顯較低，但個(gè)別患者在推薦劑量下仍會(huì)出現(xiàn)不同程度的全身性不良反應(yīng)，且哮喘癥狀并未得到顯著改善。目前，治療中、重度急性支氣管哮喘患者以地塞米松、甲潑尼龍和潑尼松為主，輕度支氣管哮喘治療常用二丙酸倍氯米松、布地奈德、曲安奈德和丙酸氟替卡松等。

2.2 白三稀調(diào)節(jié)劑 白三稀調(diào)節(jié)劑主要包括白三稀受體拮抗劑和白三稀合成抑制劑，是一種新型非激素類抗炎藥物，白三稀受體拮抗劑大部分是半胱氨酰白三稀受體拮抗劑，選擇性與支氣管平滑肌上的受體結(jié)合，阻斷其與半胱氨酸LTs 結(jié)合，器官與LTs的反應(yīng)被阻斷（例如孟魯司特鈉、普魯司特和扎魯司特）［11］。白三稀合成抑制劑較少，例如齊留通，能抑制花生四烯酸的5-脂氧化酶路線，進(jìn)而半胱氨酸合成受阻。目前臨床上白三稀調(diào)節(jié)劑類藥物不能完全取代糖皮質(zhì)激素類藥物，對(duì)于支氣管哮喘僅作為輔助治療，降低原有治療的不良反應(yīng)，提高治療效果，使用方便，臨床應(yīng)用廣泛。

2.3 長效β2受體激動(dòng)劑 此類藥物大部分需與吸入糖皮質(zhì)激素聯(lián)合應(yīng)用，起到最佳的松弛支氣管平滑肌作用，同時(shí)可以迅速清除呼吸道分泌的黏液，減少呼吸道刺激，哮喘癥狀得到有效控制。隨著β2受體激動(dòng)劑研究不斷發(fā)展，此類藥物的臨床受歡迎度不斷提升，例如短效制劑沙丁胺醇和特布他林等是一線治療藥物，大多用于預(yù)防運(yùn)動(dòng)性發(fā)作或急性哮喘的治療，長效制劑福莫特羅、沙美特羅和丙卡特羅等兼顧防治夜間發(fā)作，但不建議長期單獨(dú)使用。哮喘指南［12］推薦采用吸入激素聯(lián)合β2受體激動(dòng)劑治療，可協(xié)同發(fā)揮平喘、抗炎的作用，療效與激素劑量加倍相當(dāng)，因而可有效減少大劑量激素使用帶來的嚴(yán)重不良反應(yīng)，對(duì)長期治療中重度哮喘患者效果更佳［13］。

2.4 緩釋茶堿 茶堿類藥物是治療急性哮喘的重要藥物，可抑制磷酸二酯酶，降低cAMP的降解，cAMP 水平升高后可松弛支氣管平滑肌，擴(kuò)張支氣管，例如氨茶堿、多索茶堿、膽茶堿、二羥丙茶堿及其緩控釋片等［14］。目前茶堿類藥物作為哮喘的三線治療藥物，當(dāng)靜脈滴注用藥時(shí)，茶堿類與β2 受體激動(dòng)劑相比無顯著優(yōu)勢，因而存在臨床使用爭議。新型茶堿類藥物相較于氨茶堿、多索茶堿等，臨床療效更好，不良反應(yīng)少，具有良好的耐受性［15］。由于此類藥物價(jià)格便宜，仍有廣泛的臨床使用范圍，但患者個(gè)體差異大，容易引起頭暈、惡心、嘔吐、中樞興奮、驚厥甚至死亡等嚴(yán)重毒性反應(yīng)［16］，臨床使用應(yīng)密切監(jiān)測患者血藥濃度，根據(jù)個(gè)體差異實(shí)時(shí)調(diào)整劑量。

2.5 抗膽堿藥 M膽堿受體作用主要是收縮支氣管，M膽堿受體包括多種亞型，其中M3亞型主要分布在支氣管上，因而選擇性抑制M3 受體可最有效地發(fā)揮藥物擴(kuò)張支氣管作用。抗M膽堿受體藥作用機(jī)制主要是減少或阻斷M 膽堿受體的釋放，鳥苷酸環(huán)化酶合成通路受阻，進(jìn)而cGMP的血液濃度降低，降低迷走神經(jīng)的膽堿能閾值，最終松弛支氣管平滑?。?7］。但是此類藥物起效較慢，尤其吸入劑易引起口干、口苦等不良反應(yīng)，對(duì)于急性支氣管哮喘的治療意義不大，目前臨床用藥主要為噻托溴銨干粉劑和異丙托溴銨霧化劑等。由于此類藥物對(duì)支氣管擴(kuò)張的作用低于β2受體激動(dòng)劑，臨床多采用聯(lián)合用藥治療。

3.總結(jié)

綜上所述，支氣管哮喘是一種發(fā)病機(jī)制復(fù)雜的多因素參與的慢性呼吸系統(tǒng)疾病，臨床治療方法也各有不同。通過不同的作用機(jī)制來認(rèn)識(shí)支氣管哮喘的本質(zhì)有助于我們更深入地理解本病，對(duì)于不同作用機(jī)制的藥物進(jìn)行歸納、對(duì)比分析，可以讓我們更精準(zhǔn)地制定個(gè)性化治療方案。隨著醫(yī)藥研究的不斷發(fā)展，更多藥物會(huì)不斷涌現(xiàn)，更需要進(jìn)行系統(tǒng)化歸納整理。