骨質(zhì)疏松治療的相關(guān)研究進展

張文靜

骨質(zhì)疏松是一種以骨量降低、骨脆性增加和骨組織微結(jié)構(gòu)受損為特征的常見全身性代謝性骨疾病。隨著年齡的不斷增長，人體將出現(xiàn)不同程度的骨質(zhì)疏松癥狀，如骨痛、腰背痛、骨折、駝背等。據(jù)統(tǒng)計，在我國，年齡大于50歲的中老年人群該病發(fā)病率約為15.7%，其中女性發(fā)病率遠遠大于男性［1］。骨質(zhì)疏松已成為威脅中老年人生活質(zhì)量、身心健康及生命安全的常見病和多發(fā)病。本文重點圍繞骨質(zhì)疏松的發(fā)病機制、危險因素及治療藥物進行綜述，以期為骨質(zhì)疏松的治療提供思路。

1.骨質(zhì)疏松發(fā)病機制

1.1 細胞水平 多數(shù)情況下，成骨細胞介導(dǎo)的骨形成與破骨細胞介導(dǎo)的骨吸收之間存在動態(tài)平衡。當該平衡被破壞時，會引起骨質(zhì)疏松。骨微環(huán)境中，破骨細胞是造血干細胞多核細胞在核因子κB受體激動子配體的介導(dǎo)下形成的。成骨細胞多數(shù)由骨髓間充質(zhì)細胞分化而來，骨細胞、成骨細胞和破骨細胞在骨質(zhì)疏松的進程中起一定作用。雌激素水平顯著降低將會誘發(fā)骨細胞凋亡，引起骨質(zhì)疏松。成骨細胞凋亡與Fas／Fas-L有一定的聯(lián)系，腫瘤壞死因子-α 和白細胞介素-1 會引起成骨細胞凋亡，成骨細胞發(fā)生異常凋亡是骨質(zhì)疏松發(fā)病的重要機制。IL-1 通過降低破骨細胞caspases 水平，激活NF-κB通路，引起破骨細胞增殖，引起骨吸收和骨形成穩(wěn)態(tài)失衡，進而導(dǎo)致骨質(zhì)疏松［2］。

1.2 信號通路水平 骨保護素／核因子-κB 受體活化因子／核因子-κB 受體活化因子配體信號通路（OPG／RANK／RANKL）在骨重建和骨發(fā)育過程中發(fā)揮重要調(diào)控作用［3］。據(jù)報道，藤黃健骨膠囊能夠通過調(diào)控OPG／RANK／RANKL 調(diào)節(jié)軸，進而調(diào)控去卵巢骨質(zhì)疏松癥大鼠的鈣磷代謝和股骨的生物力學(xué)性能［4］。Wnt／β-catenin 通路在骨重建、細胞生長、發(fā)育、凋亡等過程中起著關(guān)鍵作用［5］。據(jù)報道，激活骨細胞Wnt／β-Catenin信號通路將通過上調(diào)Notch 信號促進BMSCs的成骨分化，進而抑制骨質(zhì)疏松的發(fā)生［6］。

2.骨質(zhì)疏松危險因素

骨質(zhì)疏松發(fā)生包括老齡增長、吸煙、酗酒、血脂異常、缺少運動、全身炎癥性改變、肺功能障礙、應(yīng)用糖皮質(zhì)激素及維生素D缺乏等。

2.1 吸煙 吸煙是引起骨質(zhì)疏松發(fā)生的主要因素。吸煙性骨質(zhì)疏松是指長期吸煙所致骨量減少、骨微結(jié)構(gòu)退化，骨脆性增加易發(fā)生骨折的一種全身性骨病，是繼發(fā)性骨質(zhì)疏松［7，8］。煙草中含有很多已知或未知的潛在毒性的化學(xué)復(fù)合物，能夠影響鈣代謝及小腸對鈣的吸收，并降低性激素水平［9］。此外，煙草中的有毒物質(zhì)能夠破壞成骨細胞的增殖、分化和生物學(xué)功能，進而導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的發(fā)生［10］。

2.2 缺少運動 運動在骨發(fā)育和骨形成中發(fā)揮著重要作用。運動可以促進神經(jīng)與肌肉的功能，提高肌肉力量，增加體質(zhì)量，進而阻止骨質(zhì)丟失，增加骨密度和強度［11～13］。據(jù)報道，運動可作為外源性力學(xué)刺激，通過調(diào)控DNA去甲基化促進骨形成，調(diào)控組蛋白修飾，進而維持骨穩(wěn)態(tài)和骨代謝通路［14］。

2.3 全身炎性反應(yīng) 全身炎性反應(yīng)是骨質(zhì)疏松發(fā)生發(fā)展的重要因素［15，16］。全身炎性反應(yīng)促進骨吸收、抑制成骨細胞成熟分化。其中，炎性因子白細胞介素-6、白細胞介素-8、腫瘤壞死因子-α、骨保護素和基質(zhì)金屬蛋白酶等能夠引起成骨細胞表達NF-κB 受體活化因子，激活RANK／RANK 配體信號，加速骨吸收和骨質(zhì)破壞，進而引起骨質(zhì)疏松［17，18］。

3.骨質(zhì)疏松治療藥物

目前，臨床上治療骨質(zhì)疏松主要以藥物治療為主，并取得了一定的療效。常見藥物主要有雌激素類藥物、降鈣素、雙磷酸鹽類藥物等。

3.1 雌激素類藥物 骨骼是雌激素的靶組織，雌激素能夠?qū)墙M織產(chǎn)生直接作用。雌激素會引起骨細胞凋亡，促進成骨細胞的增殖和分化，調(diào)控骨形成和骨吸收過程。此外，雌激素通過成骨細胞的旁分泌信號系統(tǒng)介導(dǎo)作用，降低破骨細胞活性，進而參與骨吸收［19］。據(jù)報道，聯(lián)合使用共軛馬雌激素與醋酸甲羥孕酮可改善骨密度（BMD），防治骨質(zhì)疏松性骨折［20］。戊酸雌二醇聯(lián)合阿侖膦酸鈉能有效改善絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松［21］。雌激素類藥物是臨床治療骨質(zhì)疏松的一線藥物，得到人們的廣泛認可，但其具有較高的肝腸清除率、較低的吸收率和一些不良反應(yīng)等缺點，阻礙了其使用的廣泛性。

3.2 降鈣素 降鈣素是一種單鏈多肽。據(jù)報道，鮭魚降鈣素針劑聯(lián)合補腎健骨湯治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松效果顯著，且能改善患者骨密度［22］。此外，降鈣素基因相關(guān)肽在骨生長及骨修復(fù)等過程均發(fā)揮重要作用［23］。一部分患者使用降鈣素后會出現(xiàn)過敏反應(yīng)、消化道不良反應(yīng)等。

3.3 雙磷酸鹽類藥物 雙膦酸鹽類藥物較為穩(wěn)定，能夠與骨礦化基質(zhì)相結(jié)合，抑制骨吸收，增加骨量，進而提高患者骨密度。據(jù)報道，聯(lián)用骨化三醇和雙磷酸鹽類藥物治療骨質(zhì)疏松時，安全性較高，療效更佳，受到臨床廣泛應(yīng)用［24］。臨床上，阿侖膦酸鈉能夠有效改善絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松，但雙膦酸鹽類藥物注射后可能出現(xiàn)發(fā)熱等不良反應(yīng)。

3.4 鈣劑和維生素類 維生素D 是一種類固醇激素。據(jù)報道，鈣劑與維生素D 對骨質(zhì)疏松患者具有比較確切的作用，具有良好的治療效果［25］。然而，口服鈣劑與維生素D可能出現(xiàn)消化道不適、腎結(jié)石、心血管不良事件等，患者長期服用鈣劑和維生素可能出現(xiàn)高鈣血癥、尿路結(jié)石等不良反應(yīng)［26］。

3.5 甲狀旁腺素 甲狀旁腺素（PTH）是甲狀旁腺主細胞分泌的單鏈多肽［27］。甲狀旁腺素通過增加DNA 修復(fù)，抑制成骨細胞凋亡，能夠增加骨質(zhì)疏松患者骨密度，改善骨代謝指標，且安全性良好，具有較高的治療價值［2，28］，長期使用可能引起患者骨吸收增強，骨量丟失。

4.結(jié)語和展望

骨質(zhì)疏松疾病是多種原因引起的全身性、代謝性骨病變，主要以骨強度降低和骨量減少為特征。骨質(zhì)疏松不僅危及患者健康，而且對患者生活質(zhì)量造成一定影響。因此，骨質(zhì)疏松的發(fā)病機制、危險因素及治療得到高度重視。臨床上應(yīng)及時采取有效的治療方式，以有效改善患者骨密度，緩解癥狀，減少不良反應(yīng)，進而提高患者生活質(zhì)量。目前臨床上常用的治療骨質(zhì)疏松的藥物種類繁多，雖然這些藥物都有一定療效，但可能會引起不良反應(yīng)，因此篩選和研發(fā)新型、安全、有效治療骨質(zhì)疏松的藥物是臨床和研究人員工作的重點。