中藥參與糖皮質(zhì)激素治療視神經(jīng)炎的臨床探討

夏燕婷，王淑靜，韋企平，孫艷紅

糖皮質(zhì)激素（以下簡稱激素）是臨床各科常用的藥物之一，超生理量的激素具有抗炎、抗過敏和免疫抑制等多種藥理作用，常被用于治療免疫或免疫相關(guān)性疾病，抑制各類炎癥和應(yīng)激反應(yīng)，并可搶救危急重病。盡管激素臨床應(yīng)用廣泛且療效快而顯著，但激素也可減弱機(jī)體抵抗力、阻礙組織修復(fù)并延緩組織愈合、抑制兒童生長發(fā)育，還可造成水、鹽、糖、蛋白質(zhì)及脂肪代謝紊亂等，長期應(yīng)用激素具有較大副作用，尤其在基層醫(yī)院，不規(guī)范的大量激素長期應(yīng)用或未按療程隨意減撤藥量較為常見，?？蓪?dǎo)致病情反復(fù)或嚴(yán)重的并發(fā)癥。故業(yè)內(nèi)常將激素比喻為一把“雙刃箭”。對(duì)需要超生理劑量中、長療程使用激素治療的疾病，在充分發(fā)揮其藥效的同時(shí)，如何拮抗或消弱激素的副作用,一直是臨床面對(duì)的巨大挑戰(zhàn)。一般認(rèn)為激素為純陽辛溫之品，中醫(yī)中藥的整體調(diào)理在緩解激素不良反應(yīng)方面具有一定優(yōu)勢(shì)，如何在激素依賴性疾病中發(fā)揮減毒增效的作用，是中醫(yī)領(lǐng)域多年來關(guān)注的重點(diǎn)。本文就中藥如何參與激素治療特發(fā)性視神經(jīng)炎的理論認(rèn)識(shí)進(jìn)行了初步回顧，并對(duì)相關(guān)中醫(yī)藥治療的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)做初步介紹。

1 內(nèi)源性激素的合成和調(diào)控

韋企平教授[1]曾專題論述內(nèi)源性激素的合成和調(diào)控，以及主要藥理作用和超生理劑量長期使用對(duì)機(jī)體的影響，激素的三個(gè)調(diào)節(jié)作用，即反饋調(diào)節(jié)、晝夜自發(fā)性節(jié)律（即周期調(diào)節(jié)）及應(yīng)激調(diào)節(jié)對(duì)臨床具體用藥尤其具有較強(qiáng)指導(dǎo)意義。在此強(qiáng)調(diào)，必須了解不同激素的藥效特點(diǎn)和給藥最佳途徑，以及用藥適應(yīng)癥和禁忌癥。根據(jù)不同病程病情選擇適宜用藥時(shí)間、給藥途徑和劑量，適時(shí)序貫減藥并掌握好維持劑量及停藥時(shí)機(jī)，此為激素治療的基本程序。

2 中藥類激素作用的理論和既往實(shí)驗(yàn)研究

國內(nèi)1963 年首次用外源性激素研制腎上腺皮質(zhì)功能抑制—腎陽虛動(dòng)物模型獲得成功，該實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)該動(dòng)物模型的病理生理變化能被溫補(bǔ)腎陽中藥所糾正。提示溫補(bǔ)腎陽、培補(bǔ)命門可以減輕激素負(fù)反饋引起的下丘腦-垂體-腎上腺-胸腺(hypothalamic-pituitary-adrenal，HPAT)軸抑制副作用[2]。沈自尹等[3]通過臨床證明滋陰瀉火藥可減輕激素造成的陽亢盛的外象,并且激素對(duì)垂體-腎上腺軸的抑制作用減輕了60%～70%，故研究認(rèn)為激素造成的陽亢盛現(xiàn)象應(yīng)該配以滋陰瀉火藥加以調(diào)節(jié)。在后續(xù)采用實(shí)驗(yàn)兔模型完全模擬臨床過程中，又進(jìn)一步證明了滋陰瀉火藥可保護(hù)垂體-腎上腺軸，可減輕垂體-腎上腺軸的調(diào)節(jié)能力所受損害,研究還發(fā)現(xiàn)激素在肝臟里的代謝速度可被滋陰瀉火藥延緩,從而使體內(nèi)的激素量維持在相對(duì)正常的水平,并可改善機(jī)體的脂肪代謝。由此，沈自尹[4]提出“補(bǔ)腎藥”有類激素樣作用,而因該類藥物無外源性激素副作用,能起到類似外源性激素對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌的免疫抑制作用,因此在需要撤除激素時(shí)，可用補(bǔ)腎中藥替代口服激素。吳曉凌[5]采用隨機(jī)分組試驗(yàn)研究了補(bǔ)腎助陽合劑對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸功能的影響，證明補(bǔ)腎助陽合劑可通過興奮下丘腦而促進(jìn)腎上腺皮質(zhì)的分泌,但該合劑本身不具有皮質(zhì)激素其他作用。焦一鳴等[6]則通過歸納激素所治病癥及可能出現(xiàn)的全身副作用，結(jié)合中醫(yī)臟腑、經(jīng)絡(luò)及氣血理論，對(duì)激素的性味、歸經(jīng)和功效進(jìn)行了深入探討。因激素可大補(bǔ)元?dú)?，溫陽固脫，開竅醒神，并可疏肝利膽、納氣平喘、祛風(fēng)止癢等功效，故認(rèn)為激素性屬大熱，味甘，歸于腎、脾、肝、膽、心經(jīng)。又以有“少火生氣”之意，故認(rèn)為激素應(yīng)屬純陽之品。

3 激素對(duì)中醫(yī)證型變化的文獻(xiàn)回顧

作為外源性“純陽”之品的激素大劑量使用易導(dǎo)致相火妄動(dòng)、耗傷陰液，陰不制陽故常出現(xiàn)陰虛火旺證；在激素撤減至一定量時(shí)，氣隨陰液一并消耗，證型常由陰虛向氣虛轉(zhuǎn)化，而呈氣陰兩虛證；長期使用激素后，一旦停用，正氣損耗，還可出現(xiàn)脾腎俱虛，脾虛則中氣下陷，腎虛則不能固攝。劉杭衛(wèi)[7]觀察154例服用激素的患者，所患病包括多種自身免疫性疾病、血液病等，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在服用激素10 d 后，所有患者均出現(xiàn)不同程度陰虛、甚至陰虛陽亢的癥狀。而激素在減撤過程中，患者的證型又向陽虛轉(zhuǎn)化。上述結(jié)果表明,應(yīng)用激素可以干擾中醫(yī)證型。綜合文獻(xiàn)報(bào)告，激素治療和減撤過程中常出現(xiàn)的證型及證型轉(zhuǎn)變依次如下。

3.1 陰虛火旺

大量使用激素會(huì)使水、鹽、糖、蛋白質(zhì)及脂肪代謝紊亂，暗耗腎中之陰精，導(dǎo)致腎陰虧損，腎水不足，陰不制陽，虛火內(nèi)生，而出現(xiàn)口干咽燥、五心煩熱、潮熱盜汗、食欲亢進(jìn)、失眠少寐、多毛、痤瘡等體征，四診還可發(fā)現(xiàn)舌質(zhì)紅少津、苔少、脈細(xì)數(shù)等一派陰虛火旺之候，同時(shí)還能耗散機(jī)體元?dú)?，抑制機(jī)體內(nèi)源性“少火”的生成，此即所謂“陽勝則陰病”“壯火食氣”。陰虛火旺證常出現(xiàn)在大劑量使用激素的初期階段[8]。

3.2 痰濕瘀熱蘊(yùn)結(jié)

陰虛火旺日久,耗陰損津，煉液為痰,導(dǎo)致痰熱互結(jié)；激素減量過程中又可致陽氣懈惰,氣機(jī)郁滯,從而導(dǎo)致濕熱互結(jié)或痰瘀互結(jié),出現(xiàn)滿月臉、水牛背、面色黧黑、小便黃、舌苔黃膩等癥,并容易繼發(fā)或加重感染,痤瘡難愈。多在在激素應(yīng)用一段時(shí)間之后發(fā)生[9]。

3.3 陰陽兩虛

長期或反復(fù)大量應(yīng)用激素，病人陰虛日久，陰虛則無以生陽化氣，致使陽氣生成不足且無所依附而耗散，造成“陰損及陽”。若此時(shí)外源性的溫陽之品已經(jīng)撤減，則逐漸形成陰虛為主的陰陽俱虛之象。臨床多表現(xiàn)為神疲乏力、肢冷畏寒、自汗盜汗、五心煩熱、舌淡胖少津、脈弱無力而數(shù)，多發(fā)生在激素的撤減階段[10]。

3.4 脾腎陽虛

在激素停用以后，雖然患者的病情趨于穩(wěn)定，但是長期大量的激素應(yīng)用使機(jī)體處于陰陽失衡的狀態(tài)，機(jī)體正氣一時(shí)難以恢復(fù)，臨床常表現(xiàn)為肢體頭面浮腫、畏寒肢冷、腰膝冷痛、納差、甚或五更泄瀉，舌質(zhì)淡胖、舌苔白滑、脈沉遲無力等脾腎陽虛之癥狀[11]。

4 臨床研究和初步認(rèn)識(shí)

4.1 臨床研究

本課題組近年對(duì)109 例視神經(jīng)炎進(jìn)行的中醫(yī)證候?qū)W研究，發(fā)現(xiàn)視神經(jīng)炎以肝腎陰虛型和肝郁氣滯型多見，分別占31.2%和29.4%[12]。鑒于近1/3 病例以肝腎陰虛為主，加上多數(shù)病例曾在或仍在服用首診醫(yī)院給予的激素治療，持續(xù)超生理劑量的激素治療必然使肝腎陰虛，繼則出現(xiàn)陰虛火旺的癥狀。隨后又觀察了增液地黃湯干預(yù)治療陰虛火旺型視神經(jīng)炎的臨床療效[13]。研究共納入北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院、北京協(xié)和醫(yī)院就診的視神經(jīng)炎患者合計(jì)60例，并分試驗(yàn)組45 例（激素加中藥），對(duì)照組15 例（僅用激素），分別觀察兩組治療前后視力、視野（平均敏感度MS、平均缺損MD）、中醫(yī)癥候積分等，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。結(jié)果證明，對(duì)仍用激素治療的視神經(jīng)炎患者加用滋陰降火的增液地黃湯干預(yù)治療，更有助于改善患者的視功能和提高療效，并減輕激素的副作用、改善患者的癥狀。

4.2 初步認(rèn)識(shí)

視神經(jīng)炎（optic neuritis,ON）病因復(fù)雜，近年中華醫(yī)學(xué)會(huì)眼科分會(huì)神經(jīng)眼科學(xué)組專家共識(shí)[14]推薦視神經(jīng)炎以病因分型為基礎(chǔ)進(jìn)行臨床診療。其中臨床最常見的特發(fā)性視神經(jīng)炎，包括多發(fā)性硬化相關(guān)性視神經(jīng)炎（multiple sclerosis-related optic neuritis，MS-ON）、視神經(jīng)脊髓炎相關(guān)性視神經(jīng)炎（neuromyelitis optica-related optic neuritis，NMO-ON）和其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘相關(guān)ON 及自身免疫性視神經(jīng)病等，大多仍是激素治療的適應(yīng)癥，其中部分重癥或纏綿難愈的ON，還需大量或長期激素序貫治療。尤其到本院就診的ON 患者，幾乎都在外院長期超生理量用過激素治療或帶激素藥來診。部分病例因病情仍難以有效抑制或常有反復(fù)，尋求中醫(yī)治療。由于就診患者大多病程較長，以腎陰虧損，陰虛火旺之證居多。故選擇增液地黃湯為基本方（增液湯合六味地黃湯），方中重用熟地黃滋腎陰、益精髓、培補(bǔ)下元而固本；生地黃清熱涼血兼以養(yǎng)陰壯水，玄參滋陰降火、清熱解毒，三藥共為君藥；山茱萸滋腎益肝，麥冬潤肺養(yǎng)陰，清心除煩，山藥健脾益腎，三藥共為臣藥，君臣相配，腎肝脾肺之陰并補(bǔ)，以補(bǔ)腎陰為重；佐使藥澤瀉配熟地黃而瀉腎濁又使補(bǔ)而不膩，牡丹皮可清瀉肝火以制山茱萸溫?zé)嶂裕蜍邼B脾濕并助山藥健脾，諸藥合用共奏滋陰清熱、壯水制火之效。但在激素使用過程中，隨著激素用量的減少，一方面外源性的“純陽”之品減少，而致助陽作用逐漸減弱。另一方面，病程遷延，“孤陰不長，獨(dú)陽不生”，陰虛日久，陰損及陽，導(dǎo)致陽氣生化無源，無所依附，而出現(xiàn)陰虛為主兼有陽虛，甚則陽虛為重的陰陽俱虛之證，故在臨床治療過程中應(yīng)根據(jù)患者病情的發(fā)展變化隨癥加減。通常在激素遞減至接近身體正常生理分泌劑量（如強(qiáng)的松5～10 mg）時(shí)，少數(shù)患者可能病情“復(fù)燃”，故應(yīng)在激素減量前1 周左右，又需酌情加入溫補(bǔ)腎陽之品，以求陰陽并補(bǔ)之效。可在上方基礎(chǔ)上減麥冬、玄參，加鎖陽和仙靈脾。該兩味中藥均味甘、性溫，補(bǔ)腎助陽，合用可能有助于興奮下丘腦而促進(jìn)腎上腺皮質(zhì)激素的分泌，部分補(bǔ)充因激素減量而造成的內(nèi)源性激素的分泌不足。此外，在治療過程中患者的證型亦可能出現(xiàn)熱毒、濕重、血瘀等轉(zhuǎn)變，應(yīng)根據(jù)證型變化隨時(shí)調(diào)整方藥。

5 小結(jié)

總之，視神經(jīng)炎是一類病因復(fù)雜、病情變化快而易反復(fù)的疾病，每個(gè)病例病情的嚴(yán)重程度、病程、全身伴隨疾病或合并癥、對(duì)治療的反應(yīng)及患者的體質(zhì)和依從性均不同。即使是所稱專家共識(shí)或指南的激素應(yīng)用方法也要根據(jù)不同病情和用藥反應(yīng)隨時(shí)調(diào)整用藥方案。課題組多年臨床研究并觀察認(rèn)為，中醫(yī)的整體觀念和辨證論治，以及隨證型轉(zhuǎn)變化裁方藥有其優(yōu)勢(shì)。中藥參與治療ON，可減少激素用量,縮短療程，減輕激素副作用，防止病情“反跳”，但須在激素應(yīng)用過程中全程參與化裁方藥，從而穩(wěn)定和改善患者的視功能。