阿利吉侖降壓療效及對血尿酸的影響

何杜娟 郭子宏

隨著生活方式和飲食結(jié)構(gòu)的改變，近年來我國高血壓的患病人數(shù)逐年上漲，因其導(dǎo)致靶器官損害，已成為嚴(yán)重威脅人類健康的慢性病之一。臨床研究顯示高尿酸血癥與原發(fā)性高血壓密切相關(guān)[1]，90%的原發(fā)性高血壓患者合并高尿酸血癥。多項(xiàng)研究表明，多種降壓藥物對血尿酸水平有影響，比如氯沙坦不僅有效控制血壓，還降低血尿酸水平[2，3]，以及目前公認(rèn)的利尿劑類降壓藥可對老年患者的尿酸和血鉀水平產(chǎn)生影響，易導(dǎo)致患者并發(fā)低鉀血癥及高尿酸血癥[4]。直接腎素抑制劑阿利吉侖既能良好降壓又具有心血管和腎臟保護(hù)作用，但阿利吉侖對高血壓患者血尿酸的影響研究甚少，現(xiàn)就阿利吉侖的降壓作用及對血尿酸的影響研究進(jìn)展總結(jié)如下。

1.高血壓與RAAS

研究報(bào)道顯示，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)異常激活在高血壓發(fā)生和維持中起關(guān)鍵作用[5，6]。腎素是腎小球旁器分泌的一種蛋白水解酶，以無活性的酶原形式分泌，稱為腎素原，其后轉(zhuǎn)變?yōu)橛谢钚缘哪I素。當(dāng)血容量降低和腎灌注下降時(shí)，腎素的分泌增加。腎素能水解血管緊張素原(AngN)生成血管緊張素Ⅰ(Ang Ⅰ)，Ang I在血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)的催化下轉(zhuǎn)變成有活性的血管緊張素Ⅱ(Ang Ⅱ)[7]。Ang Ⅱ與血管平滑肌中血管緊張素受體(AT1受體)結(jié)合引起血管收縮、促進(jìn)腎上腺皮質(zhì)分泌醛固酮(ALD)，造成水鈉潴留。一旦RAAS異常激活，則會轉(zhuǎn)變?yōu)楦哐獕篬6]。所以，RAAS異常激活與原發(fā)性高血壓關(guān)系密切。目前，臨床常用于干預(yù)RAAS活性的降壓藥物包括血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)，它們能夠阻止Ang Ⅱ介導(dǎo)的血管收縮，減輕水鈉潴留，抑制醛固酮及血管升壓素的釋放，抑制交感神經(jīng)興奮、抗炎及抑制細(xì)胞生長等。既往研究表明[8]，ACEI和ARB阻斷RAAS會激活旁路途徑，導(dǎo)致血漿腎素活性(PRA)代償性增加和Ang Ⅰ蓄積，反過來激活RAAS，出現(xiàn)“血管緊張素Ⅱ逃逸”現(xiàn)象，所以影響了降壓效果。而且，HOPE研究顯示，在動脈粥樣硬化和/或糖尿病高危人群中，PRA水平升高似乎預(yù)示著更高的死亡率和主要心血管事件[9]。然而，直接腎素抑制劑(direct renin inhibitors，DRIs)能阻斷RAAS始動因素，可以從根本上抑制 RAAS 異常激活[2]。

2.高尿酸血癥與RAAS

尿酸是腺嘌呤和鳥嘌呤在人體內(nèi)通過一系列氧化分解形成的最終代謝產(chǎn)物。相關(guān)文獻(xiàn)顯示[10]，人體血尿酸正常值大約為1200mg，每天產(chǎn)生約750mg，排出約500～1000mg，其中約66%左右經(jīng)由腎臟排泄，約33%經(jīng)由腸道排出或在腸腔內(nèi)被分解，上述動態(tài)過程使血清尿酸值在398.7μmol/L左右小范圍波動。假如尿酸生成過多或排出不足，導(dǎo)致尿酸在血液中堆積，男性和絕經(jīng)后女性血尿酸水平>420μmol/L(7.0mg/dl)、絕經(jīng)前女性血尿酸水平>350μmol/L(5.8mg/dl)可以診斷為高尿酸血癥[11]。據(jù)臨床研究報(bào)道[12]，在中青年高血壓合并高尿酸血癥患者中，其基礎(chǔ)腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)活性水平處于相對高值，別嘌醇在有效降低血尿酸的同時(shí)能夠降低血壓。此前在大鼠的動物實(shí)驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)尿酸能夠引起腎素的分泌增多[13]，因此別嘌醇的降壓作用可能通過降低尿酸水平，從而降低腎素的分泌，抑制RAS的過度激活有關(guān)。此后的臨床研究[14]進(jìn)一步明確了在中青年原發(fā)性高血壓患者中，血漿尿酸水平升高是非杓型高血壓發(fā)生的危險(xiǎn)因素，其機(jī)制可能與尿酸通過激活RAS活性有關(guān)。臨床調(diào)查研究顯示[15]，肥胖性高血壓患者的血尿酸水平多數(shù)出現(xiàn)過高表達(dá)，主要是由于血尿酸水平與RAS系統(tǒng)、胰島素抵抗均具有密切相關(guān)性，且在脂肪組織當(dāng)中可見有RAS的多種組分出現(xiàn)過高表達(dá)。另一項(xiàng)研究顯示[16]，老年高血壓患者尿酸水平升高與腎功能下降及RAAS激活密切相關(guān)。國外研究者提示，高尿酸血癥患者常伴有胰島素敏感性下降即胰島素抵抗，發(fā)生胰島素抵抗后會引起RAAS活性亢進(jìn)，交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮性亢進(jìn)，導(dǎo)致水鈉潴留，引起血容量增加，進(jìn)而引起高血壓[17]。上述臨床研究表明高尿酸血癥患者RAAS活性處于相對高值，尿酸增高可能通過激活RAAS導(dǎo)致高血壓的發(fā)生，抑制RAAS活性可起到降壓作用。高血壓與高尿酸血癥具有協(xié)同效應(yīng)，高血壓可通過以下機(jī)制升高血尿酸：①高血壓患者腎動脈收縮及腎血流減少，腎臟對血尿酸的重吸收增加；②肥胖伴高血壓患者，RAS活性增加，尿酸清除率下降，血尿酸升高；③高血壓患者長期使用利尿劑后血容量減少，腎臟對血尿酸的重吸收增加[18]。高血壓與高尿酸血癥密切相關(guān)，相互促進(jìn)，相互影響，因此筆者猜測抑制高血壓伴高尿酸血癥患者的RAAS活性，其血尿酸水平也可適度降低。

3.阿利吉侖的降壓作用及對血尿酸的影響

3.1 阿利吉侖對RAAS的作用機(jī)制 RAAS的過度激活導(dǎo)致血管緊張素Ⅱ(Ang Ⅱ)大量增加，這在許多疾病的病理生理過程扮演著重要角色，比如高血壓、心力衰竭、慢性腎臟病以及心血管疾病[19]。阿利吉侖阻斷了腎素活化的最關(guān)鍵部位，能夠大大降低血漿腎素活性(PRA)，導(dǎo)致Ang Ⅰ、Ang Ⅱ、醛固酮的含量也隨之明顯下降。阿利吉侖在原發(fā)性高血壓治療中較常用，袁會玲等學(xué)者[6]指出，作為新型高效腎素抑制劑，其生物半衰期長、起效迅速、生物利用度高等特點(diǎn)可防止醛固酮、Ang Ⅱ逃逸，并最大程度避免RAAS異常激活，以此確保患者最大程度獲益。

3.2 阿利吉侖單用的降壓效果 阿利吉侖150mg、300mg、600mg，每日1次給藥，持續(xù)8周，可分別降低收縮壓/舒張壓13.0/10.3mmHg、14.7/11.1mmHg、15.8/12.5mmHg[20]。阿利吉侖75mg、150mg和300mg的降壓效果是呈劑量依賴性的；阿利吉侖600mg與300mg降壓效果無差異，但腹瀉的不良反應(yīng)會增加[21]。一項(xiàng)涉及3732例高血壓患者的臨床薈萃分析顯示[22]，阿利吉侖在降壓方面與ARBs(氯沙坦、纈沙坦和厄貝沙坦)一樣有效，并且在不良事件的數(shù)量和程度上與ARB沒有差別。一項(xiàng)涉及1022例高血壓患者的臨床薈萃分析顯示[23]，與ACEIs相比，阿利吉侖可顯著降低DBP，而兩組的SBP降低均無差異。一項(xiàng)對超過12000名高血壓患者的臨床薈萃分析表明[24]，在短期研究中阿利吉侖150mg和300mg(分別為33.6%和31.6%)和安慰劑治療組(36.8%)發(fā)生不良反應(yīng)的比例相似，但在長期研究中阿利吉侖150mg和300mg(分別為33.7%和43.2%)發(fā)生不良反應(yīng)的比例低于服用ACEI(60.1%)、ARB(53.9%)和噻嗪類利尿劑(48.9%)的患者。在長達(dá)36周的研究中，接受阿利吉侖治療的患者比接受ACEI治療的患者患咳嗽的可能性顯著降低。按照每日150mg和300mg的規(guī)定劑量，阿利吉侖具有與安慰劑、其他RAS阻滯劑和利尿劑相似的安全性和耐受性。

3.3 阿利吉侖在聯(lián)合用藥中的降壓效果 大部分高血壓患者治療需要兩種甚至三種藥物的聯(lián)用，阿利吉侖和其他降壓藥的聯(lián)用也呈現(xiàn)出了良好的降壓效果。一項(xiàng)臨床研究表明，阿利吉侖與利尿劑、ACEI、ARB類降壓藥聯(lián)合用藥時(shí)，能增加降壓效果，且會降低PRA[25]。一項(xiàng)對1688名高血壓患者為期8周的臨床研究表明，阿利吉侖/氨氯地平聯(lián)合用藥降壓效果優(yōu)于各自單獨(dú)用藥，且聯(lián)用減少了水腫的發(fā)生率[26]。在一項(xiàng)對105例高血壓患者為期16周的臨床研究中[27]，所有參與研究的患者每天服用一次5mg氨氯地平，持續(xù)4周后測定臨床或家庭平均收縮壓(SBP)≥140mmHg和/或舒張壓(DBP)≥90mmHg的患者符合研究條件，將105名符合研究條件的高血壓患者隨機(jī)分為兩組，一組加用阿利吉侖150mg聯(lián)合治療(ALL/AML組)，另一組調(diào)整為使用10mg氨氯地平(h-dAML組)，持續(xù)8周治療結(jié)束后ALL/AML組門診血壓≥140/90mmHg的患者將阿利吉侖150mg調(diào)整為300mg，其余患者維持原來的治療，研究結(jié)束后測定所有患者的臨床血壓、24小時(shí)動態(tài)血壓、血液和尿液參數(shù)，結(jié)論：與h-dAML組單藥治療相比，ALL/AML組聯(lián)合治療在24小時(shí)平均血壓、日間血壓、夜間血壓方面均具有相似的降壓作用，ALL/AML組在降低尿蛋白方面更具有優(yōu)勢，但在降低清晨血壓和清晨高血壓方面效果不如h-dAML組。在一項(xiàng)對102例輕中度高血壓患者為期8周的臨床研究中[28]，常規(guī)干預(yù)基礎(chǔ)上對照組予雷米普利治療，研究組在對照組基礎(chǔ)上加用阿利吉侖治療，8周療程結(jié)束后兩組SBP、DBP均低于治療前，且研究組低于對照組(P<0.001)，表明阿利吉侖聯(lián)合雷米普利可有效治療輕中度高血壓。一項(xiàng)對103名高血壓患者為期24周的臨床研究表明，阿利吉侖和纈沙坦聯(lián)合治療與三氯噻氫和纈沙坦聯(lián)合治療降壓效果相似[29]。一項(xiàng)長達(dá)54周的臨床研究表明，阿利吉侖、氨氯地平和氫氯噻氫三聯(lián)療法在中度至重度高血壓患者耐受性良好，并能顯著降低血壓，有效控制血壓[30]。一項(xiàng)涉及12942名高血壓患者的臨床薈萃分析表明[31]，在短期研究中阿利吉侖/纈沙坦或阿利吉侖/利尿劑聯(lián)合治療的患者不良反應(yīng)發(fā)生率較纈沙坦或利尿劑單一治療的不良反應(yīng)發(fā)生率高，但在長期研究中兩者不良反應(yīng)發(fā)生率相似；阿利吉侖聯(lián)合纈沙坦或氯沙坦，或噻嗪類利尿劑，對于可能需要聯(lián)合治療才能控制血壓的高血壓患者是安全的治療方法。

3.4 阿利吉侖的腎臟保護(hù)作用 在正常血壓的健康人群中，尿酸水平的升高與腎功能下降有關(guān)[32]。AVOID研究[33]是第一個(gè)評價(jià)阿利吉侖靶器官保護(hù)作用的隨機(jī)多中心雙盲臨床研究，該研究共納入599例高血壓伴2型糖尿病腎病的患者，研究結(jié)果顯示與安慰劑+氯沙坦治療組相比，阿利吉侖+氯沙坦治療組的尿蛋白與肌酐比(UACR)下降了20%(P<0.01)，而兩組的SBP與DBP下降無顯著差異，表明阿利吉侖的腎臟保護(hù)作用可能是獨(dú)立于降壓療效之外的。研究表明阿利吉侖可以改善腎臟的纖維化，其機(jī)制可能是通過上調(diào)E-cad的表達(dá)同時(shí)下調(diào)α-SMA、ColⅠ的表達(dá)[34]。阿利吉侖的腎臟保護(hù)作用在多項(xiàng)臨床研究中已得到證實(shí)，筆者猜測阿利吉侖降壓同時(shí)的腎臟保護(hù)作用可降低高血壓患者的血尿酸水平。

3.5 阿利吉侖的安全性與不良反應(yīng) 最新的臨床薈萃分析表明，阿利吉侖可以產(chǎn)生顯著的降血壓效果和可靠的安全性。然而，阿利吉侖在心血管和腎臟預(yù)后方面表現(xiàn)出與安慰劑、其他對照劑(ARBs、ACEIs和HCT)相當(dāng)?shù)男Ч鸞35]。一項(xiàng)對超過12000名患者的匯總分析表明，阿利吉侖在150mg或300mg的劑量下對高血壓患者表現(xiàn)出極好的安全性[24]。據(jù)一項(xiàng)7000例高血壓患者的數(shù)據(jù)分析顯示，阿利吉侖每日75～600mg口服的安全性和耐受性，與安慰劑和ARB相等同，不良事件發(fā)生率與安慰劑組相同。常見的不良反應(yīng)是腹瀉、腹痛、消化不良、胃食管反流、低血壓、頭痛、頭昏、疲勞、背痛、咳嗽、皮疹、尿酸增加、痛風(fēng)、腎結(jié)石、高鉀血癥和劑量相關(guān)性血紅蛋白降低[36]。ALTITUDE試驗(yàn)[5]和ASTRONAUT試驗(yàn)[37]顯示，除了標(biāo)準(zhǔn)治療，阿利吉侖在心血管和腎臟結(jié)局、腦血管死亡率和心衰住院率方面顯示出與安慰劑相似的效果。在阿利吉侖組中，發(fā)生中風(fēng)、高鉀血癥、低血壓和腎功能損害/腎功能衰竭等不良事件的風(fēng)險(xiǎn)更高，糖尿病患者的全因死亡率也顯著增加，非糖尿病患者則沒有。因此，接下來的ATMOSPHERE試驗(yàn)[38]對超過7000名心衰患者的臨床研究進(jìn)行了阿利吉侖和依那普利的比較，也被迫移除了這些合并糖尿病患者，以將可能的危害降到最低。以上三個(gè)試驗(yàn)[5,37,38]表明，在心血管或腎臟事件高?；颊咧?，當(dāng)阿利吉侖與ACEIs或ARBs等RAAS阻滯劑同時(shí)使用時(shí)，可能存在腎損傷、低血壓及高鉀血癥的風(fēng)險(xiǎn)。在最新的ACC/AHA指南[39]中，阿利吉侖被列為有效的口服降壓藥之一，建議每天使用一次，每次150～300mg。在使用阿利吉侖后，慢性腎臟疾病(CKD)或服用K+補(bǔ)充劑或保留K+藥物的患者高鉀血癥的風(fēng)險(xiǎn)增加。該指南還指出，重度雙側(cè)腎動脈狹窄患者阿利吉侖可能導(dǎo)致急性腎功能衰竭。在最新的ESC/ESH指南[40]中再次強(qiáng)調(diào)，阿利吉侖在孕期不宜使用，不應(yīng)與ACEIs或ARBs聯(lián)合使用，尤其應(yīng)該注意阿利吉侖在心血管疾病和腎病患者中的禁忌證和警告。

4.總結(jié)

阿利吉侖的降壓作用及安全性已經(jīng)在多年的臨床研究中得到證實(shí)，但阿利吉侖對高血壓患者血尿酸的影響幾乎未見報(bào)道。阿利吉侖作為直接腎素抑制劑，從源頭抑制RAAS活性，且其具有腎臟保護(hù)作用，因此筆者猜測阿利吉侖可適當(dāng)降低高血壓患者的血尿酸水平，但既往研究表明阿利吉侖的不良反應(yīng)之一就是尿酸增加。所以，阿利吉侖降壓的同時(shí)對高血壓患者血尿酸的影響值得研究，這將進(jìn)一步指導(dǎo)高血壓伴高尿酸血癥患者的臨床用藥。