他汀類藥物在肺癌治療中的研究進(jìn)展

董書(shū)勤 閔 黎 沈夢(mèng)媛 黃韻旋 王 穎

肺癌是目前癌癥中導(dǎo)致死亡的主要原因，據(jù)流病調(diào)查，肺癌是男性發(fā)病率最高的癌癥，也是男性癌癥死亡的主要原因。在女性中，肺癌是較發(fā)達(dá)國(guó)家癌癥死亡的首要原因，在欠發(fā)達(dá)國(guó)家是第二大癌癥死亡原因[1]。在臨床上，肺癌分為兩種亞型：小細(xì)胞肺癌(small cell lung carcinoma，SCLC)和非小細(xì)胞肺癌(Non small cell lung cancer，NSCLC)，NSCLC占肺癌診斷的絕大多數(shù)，估計(jì)約為85%[2]。盡管近幾年在肺癌的診斷及治療方面取得顯著進(jìn)步，但是肺癌患者生存情況仍然不容樂(lè)觀。因此，我們需要探索新的療法并優(yōu)化目前的治療方法以提高肺癌患者的生存率，改善他們的預(yù)后。

他汀類藥物是一類通過(guò)作用于甲羥戊酸(mevalonic acid，MVA)途徑發(fā)揮作用的降膽固醇藥物，該類藥物能抑制3-羥-3-甲戊二酸單酰輔酶A還原酶(3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase，HMG-CoAR)，HMG-CoA還原酶是MVA途徑的限速酶[3]。他汀類藥物是有效降膽固醇的藥物，可以抑制膽固醇的合成，廣泛用于預(yù)防和治療心血管疾病。膽固醇是哺乳動(dòng)物細(xì)胞膜的一個(gè)關(guān)鍵結(jié)構(gòu)，許多膽固醇代謝產(chǎn)物參與了細(xì)胞增殖、膜完整性、細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)、蛋白質(zhì)合成和細(xì)胞周期等過(guò)程，癌細(xì)胞往往表現(xiàn)出脂質(zhì)代謝途徑的改變，比如伴有過(guò)多的脂肪生成和膽固醇合成[4]。近些年來(lái)，越來(lái)越多的試驗(yàn)表明他汀類藥物在體外和體內(nèi)均具有抗腫瘤作用，該類藥物在肺癌、乳腺癌、消化道腫瘤中都有抗癌作用，他汀類藥物潛在的抗癌性能備受關(guān)注[5]。對(duì)于他汀類藥在肺癌中的抗癌作用，研究者提出了不同的假說(shuō)來(lái)解釋他汀類藥物在肺癌中的抗癌作用。以下對(duì)他汀類藥物治療肺癌的一些最新研究進(jìn)行綜述。

1.他汀類藥物抗肺癌作用機(jī)制的研究進(jìn)展

1.1 對(duì)細(xì)胞周期的影響 他汀類藥物可通過(guò)多種途徑調(diào)控細(xì)胞周期，其中MVA目前被認(rèn)為是最重要的途徑。MVA途徑是一個(gè)高度保守的代謝途徑，能夠合成對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)有重要作用的異戊二烯類化合物[6]。MVA途徑的下游產(chǎn)物在維持細(xì)胞功能、細(xì)胞膜完整性、信號(hào)傳導(dǎo)中起著關(guān)鍵作用，通過(guò)HMG-CoA抑制MVA途徑是預(yù)防癌癥發(fā)展的關(guān)鍵途徑[7]。目前認(rèn)為，表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)是癌細(xì)胞生長(zhǎng)的關(guān)鍵介質(zhì)，EGFR的激活引起酪氨酸殘基的磷酸化，激活多種信號(hào)通路，包括RAS/RAF/MEK/ERK激酶通路，從而導(dǎo)致癌細(xì)胞的增殖[8]，MVA及其代謝下游產(chǎn)物的產(chǎn)生減少可能影響EGFR信號(hào)傳導(dǎo)[9]。有研究表明他汀類藥物可以抑制EGFR蛋白的表達(dá)、下調(diào)RAS/RAF/MEK/ERK途徑的信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，從而使細(xì)胞增殖減少和凋亡增加[10]。

此外，Hippo信號(hào)通路是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的一個(gè)高度保守的蛋白激酶級(jí)聯(lián)通路，可以調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖和分化，TAZ/YAP是該信號(hào)通路中重要的效應(yīng)分子，它們與腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)[11]。有研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物通過(guò)抑制MVA途徑來(lái)抑制YAP和TAZ原癌基因的核定位，MVA途徑會(huì)抑制香葉酰焦磷酸酯，使YAP和TAZ不能被激活，影響腫瘤細(xì)胞的增殖和凋亡[12]。

ATP檸檬酸裂解酶(ACLY)是促進(jìn)脂肪酸合成的重要酶，它將細(xì)胞內(nèi)的檸檬酸轉(zhuǎn)化為乙酰輔酶A和草酰乙酸，從而將碳水化合物的代謝與脂肪酸的產(chǎn)生聯(lián)系起來(lái)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)抑制ACLY可以抑制腫瘤細(xì)胞的增殖并調(diào)節(jié)細(xì)胞的分化[13]。ACLY陽(yáng)性表達(dá)與肺癌生存率低有關(guān)，而他汀類藥物對(duì)ACLY抑制作用會(huì)降低EGFR表達(dá)，從而抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)[14]。

此外，他汀類藥物的抗增殖作用還可以通過(guò)阻斷細(xì)胞周期從G1期向S期的轉(zhuǎn)變來(lái)實(shí)現(xiàn)，由于處于細(xì)胞周期晚期G1和G2-M期的細(xì)胞對(duì)電離輻射誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡更敏感，他汀類藥物有可能使細(xì)胞對(duì)輻射增敏。它們的凋亡作用是通過(guò)耗盡香葉基香葉化蛋白，減少抗凋亡的Bcl-2的表達(dá)和增加促凋亡的Bax的表達(dá)來(lái)實(shí)現(xiàn)的[15]。洛伐他汀在A549和H358肺癌細(xì)胞中也被認(rèn)為具有潛在的抗凋亡作用，Walther等人發(fā)現(xiàn)洛伐他汀通過(guò)誘導(dǎo)環(huán)氧合酶-2(COX-2)，激活過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPARγ)，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡[16]。體外研究也表明辛伐他汀可誘導(dǎo)人肺癌細(xì)胞周期阻滯或凋亡[12]。

1.2 抑制炎性反應(yīng) 惡性腫瘤的生長(zhǎng)過(guò)程中伴隨著炎癥和組織重塑，炎癥可能在腫瘤發(fā)生之前存在，腫瘤的進(jìn)展依賴于炎癥[17]。慢性炎癥反復(fù)遷延可誘發(fā)癌變，甚至顯著促進(jìn)其進(jìn)展。腫瘤微環(huán)境(tumor micro environment，TME)在腫瘤發(fā)生發(fā)展進(jìn)程中起著核心作用，炎癥是腫瘤微環(huán)境的重要組成部分，與腫瘤發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，以單核巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞等免疫細(xì)胞浸潤(rùn)、組織破壞、纖維化和血管生成為主要特征。TME產(chǎn)生大量的可溶性介質(zhì)，干擾炎癥和免疫反應(yīng)，促進(jìn)腫瘤的發(fā)展。炎癥和癌癥之間的密切聯(lián)系反映在TME中的高IL-6水平上，TME通過(guò)調(diào)節(jié)癌癥的生存、增殖、血管生成、侵襲和轉(zhuǎn)移、代謝等特征來(lái)促進(jìn)腫瘤的發(fā)展[18]。一些體外實(shí)驗(yàn)研究表明他汀類藥物具有潛在的抗癌特性，包括抗炎、免疫調(diào)節(jié)和抗血管生成作用[19]。辛伐他汀已被證明通過(guò)下調(diào)IL-6減少炎癥性乳腺癌模型中的癌細(xì)胞生長(zhǎng)[20]。在肺癌模型中，觀察到他汀類藥物也可通過(guò)降低炎癥反應(yīng)抑制腫瘤細(xì)胞增殖[21]。

CRP是炎癥標(biāo)志物之一，CRP水平升高與癌癥風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)[22]。COPD越來(lái)越被認(rèn)為是一種以肺部和全身炎癥為特征的多系統(tǒng)疾病，COPD與肺癌風(fēng)險(xiǎn)增加獨(dú)立相關(guān)，這可能與COPD發(fā)展過(guò)程中出現(xiàn)的炎癥有關(guān)。他汀類藥物通過(guò)抑制NF-κB/STAT3促炎途徑來(lái)減輕肺和全身炎癥，他汀類藥物的抗炎功能可能有助于降低COPD患者的肺癌風(fēng)險(xiǎn)[23]。

1.3 降低腫瘤細(xì)胞的侵襲能力 近年來(lái)，越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)，上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transition，EMT)與腫瘤的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，腫瘤細(xì)胞可經(jīng)多種細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子的作用發(fā)生上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化[24]。EMT是一個(gè)動(dòng)態(tài)過(guò)程，該過(guò)程發(fā)生時(shí)上皮細(xì)胞失去極性，細(xì)胞間黏附能力下降，變成高遷徙和高度侵襲的間質(zhì)細(xì)胞，表現(xiàn)為細(xì)胞表面上皮標(biāo)志物E-cadherin、ZO-1下降，間質(zhì)標(biāo)志物Vimentin、Fibronectin上升[25]。抑制EMT激活已成為腫瘤治療的重要靶點(diǎn)，p53基因是一個(gè)重要的腫瘤抑制基因,一項(xiàng)研究表明突變型p53可誘導(dǎo)H1650肺腺癌細(xì)胞發(fā)生EMT，并增強(qiáng)其侵襲能力，而辛伐他汀可恢復(fù)H1650和H1975肺腺癌細(xì)胞的上皮表型，降低其侵襲能力[26]。另一項(xiàng)研究中，F(xiàn)an等的實(shí)驗(yàn)證明阿托伐他汀可部分抑制EMT過(guò)程，并抑制細(xì)胞遷移和肌動(dòng)蛋白絲重塑[3]。

2.他汀類藥物在肺癌中的臨床應(yīng)用

目前眾多學(xué)者對(duì)他汀類藥物在肺癌中的作用進(jìn)行了一系列研究。雖然Gaber[27]等的研究認(rèn)為他汀組并沒(méi)有表現(xiàn)出生存優(yōu)勢(shì)(P>0.05)，可能是與這項(xiàng)回顧性研究納入的樣本量較少有關(guān)。更多的研究表明他汀類藥物對(duì)肺癌患者是有益處的，一項(xiàng)研究從災(zāi)難性疾病患者數(shù)據(jù)庫(kù)(RCIPD)中納入1998年至2011年中12540例高脂血癥合并肺癌的患者，其中6270例在肺癌診斷前規(guī)律使用他汀類藥物時(shí)間超過(guò)3月，而6270例從未使用過(guò)他汀類藥物，在對(duì)吸煙相關(guān)疾病(包括COPD、缺血性心臟病和中風(fēng))進(jìn)行調(diào)整后，該研究認(rèn)為他汀類藥物的使用降低了高脂血癥合并肺癌患者的死亡率(OR=0.91；95%CI：0.86～0.96；P<0.01)，并且發(fā)現(xiàn)在肺癌診斷前和肺癌診斷后使用他汀類藥物都是有益的[28]。在高膽固醇血癥的韓國(guó)男性中，尤其是在吸煙者中也得出了類似結(jié)論[29]，但上述研究的研究人群只包括血脂異常的肺癌患者，且未確定肺癌的亞型，因此具有一定的局限性。

有研究探討了在不同組織學(xué)亞型肺癌患者中他汀類藥物的使用與死亡率之間的關(guān)系，該研究使用SEER-Medicare鏈接數(shù)據(jù)庫(kù)確定了2007年至2011年之間19974名肺癌患者，對(duì)診斷前后他汀類藥物的使用情況進(jìn)行了分析，該研究發(fā)現(xiàn)使用他汀類藥物與鱗狀細(xì)胞癌患者(HR=0.89，95%CI：0.82～0.96)和腺癌患者(HR=0.87，95%CI：0.82～0.94)的死亡風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān)，但在患有小細(xì)胞肺癌的人群中使用他汀類藥物卻沒(méi)有降低患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)。確診肺癌后使用他汀類藥與鱗狀細(xì)胞癌患者(HR=0.68，95%CI：0.59～0.79)和腺癌患者(HR=0.78，95%CI：0.68～0.89)的存活時(shí)間延長(zhǎng)有關(guān)[30]。

他汀類藥物還可以改善晚期肺癌患者的生存率，一項(xiàng)包含5118名年齡大于65歲被診斷為第Ⅳ期NSCLC患者的研究表明，他汀類藥物組的中位生存期為7個(gè)月，而非他汀類藥物組的中位生存期為4個(gè)月(P<0.001)。在控制基線患者特征、癌癥特征、分期治療和化療使用后，傾向性評(píng)分分析發(fā)現(xiàn)他汀類藥物的使用與總體(HR：0.76，95% CI：0.73～0.79)和肺癌特異性生存率(HR:0.77，95%CI：0.73～0.81)的改善有關(guān)。該研究還進(jìn)一步分析了特定他汀藥物的類型與療效的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)較低效力的他汀類藥物(氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀和辛伐他汀)與較高效力的他汀類藥物(阿托伐他汀和瑞舒伐他汀)相比(分別為HR:0.92，95%CI:0.88～0.96和HR:0.91，95%CI:0.87～0.96)，使用較低效力的他汀類藥物的患者中總體和肺癌特異性生存率稍高[31]。

表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKIs)是被批準(zhǔn)用于治療晚期NSCLC的新型有效藥物，Hung等[32]的研究表明，EGFR-TKI聯(lián)合使用他汀類藥物可降低死亡風(fēng)險(xiǎn)(HR：0.58，95%CI：0.54～0.62，P<0.001)。他汀類藥物已被證明在對(duì)化療藥物有耐藥性的肺癌細(xì)胞系中發(fā)揮促凋亡作用，有研究使用人肺腺癌細(xì)胞株來(lái)比較辛伐他汀和吉非替尼的療效，結(jié)果提示聯(lián)合辛伐他汀能顯著抑制EGFR耐藥細(xì)胞的生長(zhǎng)，而單獨(dú)應(yīng)用吉非替尼只能抑制EGFR敏感細(xì)胞的生長(zhǎng)[33]。

3.總結(jié)與展望

肺癌是全球最常見(jiàn)、致死率最高的癌癥之一，在過(guò)去的數(shù)年里肺癌的診療取得了許多進(jìn)展。從單克隆抗體藥物的使用、不斷改進(jìn)的手術(shù)方法以及對(duì)患者的早期診斷，研究者的重點(diǎn)一直放在制定有效、精確和個(gè)性化的治療方案上。對(duì)于臨床實(shí)踐來(lái)說(shuō)，能夠?qū)⑺☆愃幬镉糜诜伟┑姆前邢蛑委熓且粋€(gè)能使患者獲益的臨床方案，目前有越來(lái)越多的證據(jù)支持他汀類藥物作為抗肺癌藥物的潛在價(jià)值。但目前的研究還是存在一些不足，比如不同的他汀類藥物對(duì)特定亞型肺癌腫瘤發(fā)揮抗腫瘤作用的具體機(jī)制應(yīng)該得到更好地闡明，而且目前的臨床研究大多針對(duì)的是NSCLC，對(duì)其他類型的肺癌研究較少，需要更多研究探討他汀類藥物對(duì)各亞型肺癌的治療效果。此外，我們?nèi)孕柽M(jìn)行多中心的前瞻性研究來(lái)證實(shí)他汀類藥物在肺癌不同階段的療效。但將他汀類藥物用于肺癌仍是具有吸引力的領(lǐng)域，相信隨著研究的不斷深入，他汀類藥物的抗肺癌機(jī)制會(huì)得到進(jìn)一步闡明。