老年患者抗菌藥源性腎損傷分析

段文琪 趙 明 楊莉萍※

藥源性腎損傷主要代表腎臟對(duì)治療劑量藥物發(fā)生的不良反應(yīng)或不良事件以及因藥物不合理應(yīng)用而出現(xiàn)的毒性反應(yīng)。研究表明，20%發(fā)生急性腎損傷患者與使用藥物相關(guān)，其中老年患者因腎功能退化，對(duì)藥物的吸收、分布、代謝、排泄功能降低，易造成藥物蓄積，發(fā)生腎損傷概率高達(dá)66%[1]。老年患者常合并糖尿病、高血壓、慢性阻塞性肺病等基礎(chǔ)疾病，顯著增加患者感染風(fēng)險(xiǎn)，需要經(jīng)常使用抗菌藥物治療，而這又增加了腎損傷的潛在風(fēng)險(xiǎn)。老年患者是發(fā)生藥源性腎損傷的主要人群，85例使用抗菌藥物導(dǎo)致腎損傷患者中，54.12%為年齡大于60歲老年患者[2]。因此，老年患者使用抗菌藥物治療時(shí)，需緊密關(guān)注腎功能情況，避免出現(xiàn)由抗菌藥物導(dǎo)致的藥源性腎損傷，并采取早期干預(yù)措施。本文將總結(jié)老年患者使用抗菌藥物過(guò)程時(shí)可能發(fā)生的腎功能變化，預(yù)防、識(shí)別并干預(yù)藥源性腎損傷。

1.藥源性腎損傷發(fā)生機(jī)制

藥源性腎損傷對(duì)腎小球、腎小管及腎間質(zhì)均有明顯影響[3]。Mehta等提出了藥源性相關(guān)疾病的4種臨床表型：間質(zhì)性腎炎、腎小球損傷、腎小管損傷及結(jié)晶性腎臟病理?yè)p害[3，4]。

1.1 腎小球損傷 正常情況下，腎小球入球及出球小動(dòng)脈共同維持，使腎小球內(nèi)壓力保持在正常范圍，使肌酐清除率維持在120ml/min左右。老年患者血容量不足時(shí)，機(jī)體分泌前列腺素，舒張入球小動(dòng)脈，協(xié)同血管緊張素Ⅱ收縮出球小動(dòng)脈，保持腎臟灌注。而多數(shù)老年患者存在高血壓等基礎(chǔ)疾病，在使用抗前列腺素活性藥物或抗血管緊張素Ⅱ活性藥物的同時(shí)，干擾了腎小球內(nèi)壓自身調(diào)節(jié)機(jī)制，影響腎小球?yàn)V過(guò)率，在合并使用腎毒性抗菌藥物時(shí)，增加腎臟負(fù)擔(dān)，提高腎損傷風(fēng)險(xiǎn)[1，5]。

1.2 腎小管毒性 近端腎小管細(xì)胞在濃縮的重吸收腎小球?yàn)V過(guò)液時(shí)，增加了藥物濃度，導(dǎo)致線粒體功能異常、小管轉(zhuǎn)運(yùn)功能異常、增加氧化應(yīng)激，最終導(dǎo)致了腎小管損傷。常見(jiàn)抗菌藥物為氨基糖苷類、兩性霉素B等藥物。

1.3 間質(zhì)性腎炎 藥物不良反應(yīng)可分為A型和B型。A型不良反應(yīng)為劑量依賴性不良反應(yīng)，可根據(jù)藥物已知的藥理學(xué)特性進(jìn)行預(yù)測(cè)，降低劑量或停藥均可緩解發(fā)生。B型不良反應(yīng)主要誘導(dǎo)機(jī)體發(fā)生免疫反應(yīng)，形成抗原抗體復(fù)合物而沉降于腎小球毛細(xì)血管基底膜上及小動(dòng)脈基底膜上。間質(zhì)性腎炎一般與藥物劑量無(wú)關(guān)，代表藥物包括青霉素類、利福平。研究表明，青霉素藥物本身不具備腎毒性，但其代謝產(chǎn)物如青霉烯酸、青霉噻唑蛋白等高分子復(fù)合物可通過(guò)免疫反應(yīng)形成免疫復(fù)合物，沉積于腎小球，引起間質(zhì)性腎炎[6]。青霉素類藥物所致的嚴(yán)重不良反應(yīng)中，6.23%表現(xiàn)為急性腎損傷[7]。

1.4 結(jié)晶性病理?yè)p害 部分藥物不溶于尿液產(chǎn)生結(jié)晶，沉淀于腎臟遠(yuǎn)端腎小管內(nèi)，阻塞尿道，損害腎間質(zhì)。代表抗菌藥物包括磺胺藥物、環(huán)丙沙星、氨芐西林。常出現(xiàn)腎結(jié)石，表現(xiàn)為腰部酸脹鈍痛、血肌酐、尿素氮值明顯升高、突發(fā)性無(wú)尿等。

2.常見(jiàn)藥物所致腎損傷

2.1 多肽類抗菌藥物 多肽類抗菌藥物腎損傷嚴(yán)重藥物包括萬(wàn)古霉素及多粘菌素。萬(wàn)古霉素80%～90%經(jīng)腎臟排泄，消除半衰期為6小時(shí)，腎功能不全患者半衰期可增加至7.5天。萬(wàn)古霉素誘導(dǎo)腎損傷機(jī)制尚未清楚，主要來(lái)源于制作工藝雜質(zhì)產(chǎn)生。研究表明，萬(wàn)古霉素氧化磷酸化自由基，抑制超氧化物歧化酶和過(guò)氧化酶活性。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明超氧化物歧化酶對(duì)近端小管的損傷修復(fù)有重要意義；此外萬(wàn)古霉素產(chǎn)生的過(guò)氧化物可導(dǎo)致線粒體膜電位去極化，并釋放細(xì)胞色素C，激活caspases3、9信號(hào)通路，誘導(dǎo)腎臟細(xì)胞凋亡[8]；Chen等人通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，腎毒性的發(fā)生與p53、miR-192-5p的上調(diào)相關(guān)，而萬(wàn)古霉素明顯誘導(dǎo)其二者的表達(dá)，從而引發(fā)急性腎損傷[9]。陸夢(mèng)霞等研究發(fā)現(xiàn)，80例重癥感染老年患者中腎功能減退患者萬(wàn)古霉素谷濃度較腎功能正?；颊唢@著升高，且血清肌酐、尿素氮水平亦明顯升高。因此老年人在使用萬(wàn)古霉素時(shí)需密切監(jiān)測(cè)血藥濃度及腎功能，保持血藥濃度于10～20mg/L有效降低腎損傷發(fā)生率[10]。

多粘菌素自20世紀(jì)50年代上市后廣泛用于革蘭陰性菌所致感染。由于其明顯的腎毒性、神經(jīng)毒性，逐漸被新型廣譜抗菌藥(如第三代頭孢菌素、碳青霉烯類)替代。近年來(lái)由于多重耐藥菌株的增多，可選抗菌藥物受限，發(fā)現(xiàn)多粘菌素對(duì)多重耐藥菌株保持良好的抗菌活性，引起臨床廣泛關(guān)注。多粘菌素最常見(jiàn)不良反應(yīng)為腎毒性，發(fā)生率高達(dá)53%，引起腎損傷可能與D-氨基酸含量及脂肪酸組成相關(guān)，多粘菌素增加細(xì)胞膜滲透性，使離子滲入到細(xì)胞中，細(xì)胞破裂溶解，導(dǎo)致急性腎小管壞死[11]。

目前臨床常用品種包括多粘菌素B及多粘菌素E。多粘菌素E為前體藥物，需在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為粘菌素活性成分方可發(fā)揮療效，這一過(guò)程往往效率低且緩慢，因此需加大給藥劑量。除此之外，多粘菌素E主要經(jīng)腎臟排泄，這也加大了其腎毒性。Rigatto等研究491例患者發(fā)現(xiàn)，使用多粘菌素E抗感染患者發(fā)生腎毒性比例(38.3%)顯著高于多粘菌素B患者(12.7%)[12]；Phe等也得出類似結(jié)論，多粘菌素E腎毒性(53.3%)大于多粘菌素B(21.1%)，發(fā)生時(shí)間亦早于多粘菌素B[13]。老年患者，尤其腎功能不全患者，需根據(jù)肌酐清除率調(diào)整用藥及劑量，并根據(jù)血藥濃度及時(shí)調(diào)整，聯(lián)合其他抗菌藥物或局部治療[14]。

2.2 氨基糖苷類抗菌藥物 氨基糖苷類藥物與細(xì)菌核糖體內(nèi)30S亞基結(jié)合，抑制蛋白質(zhì)合成，對(duì)革蘭陰性菌及部分革蘭陽(yáng)性菌均有較好效果。近年來(lái)CHINET監(jiān)測(cè)顯示第二代氨基糖苷類抗菌藥物，如阿米卡星、依替米星對(duì)耐藥革蘭陰性菌保持良好的敏感率，聯(lián)合治療多重耐藥菌引起的嚴(yán)重感染療效確切[15]。氨基糖苷類藥物主要肌注或靜滴給藥，血漿蛋白結(jié)合率<10%，主要分布于細(xì)胞外液，用藥后易聚集在腎皮質(zhì)、內(nèi)耳部，且主要以原形從腎臟排泄。研究表明，依替米星在大鼠腎清除半衰期高達(dá)(83.11±26.60)小時(shí)，表明其體內(nèi)清除緩慢，顯著增加了腎損傷風(fēng)險(xiǎn)；另有研究發(fā)現(xiàn)，氨基糖苷類藥物通過(guò)胞飲作用在近端小管吸收后，轉(zhuǎn)運(yùn)聚集在溶酶體上，導(dǎo)致溶酶體破裂，使腎小管細(xì)胞死亡，最終發(fā)生腎衰竭[16]。老年人使用阿米卡星時(shí)半衰期明顯延長(zhǎng)，可能與老年人分布容積降低，全身血管硬化相關(guān)[17]?！犊咕幬锱R床應(yīng)用指導(dǎo)原則(2015版)》指出，對(duì)于腎功能不全、老年患者以及新生兒在使用氨基糖苷類藥物時(shí)，均需進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)，保證用藥安全。

一項(xiàng)628例使用阿米卡星或依替米星老年患者的回顧性分析顯示，65歲以上患者聯(lián)合氨基糖苷類以及其他抗菌藥物治療社區(qū)獲得性肺炎和慢性阻塞性肺病等疾病時(shí)，有效率高達(dá)82.32%，腎功能損害率達(dá)2.23%。其中，年齡>80歲、療程>5天、給藥頻次、合并使用呋塞米等利尿劑及血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑/血管緊張素受體拮抗劑均為腎功能損害的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[18]。老年患者在使用氨基糖苷類藥物時(shí)，需監(jiān)測(cè)血藥濃度，保證患者用藥安全。

2.3 β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物 345例由β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物所致腎損傷的回顧性分析顯示，321例(93.04%)患者由頭孢菌素類藥物所致，主要包括頭孢拉定、頭孢唑林，表現(xiàn)為血尿，個(gè)別患者顯示血肌酐、尿素氮升高；6.96%患者由青霉素類藥物引起腎損傷，主要藥物為氨芐西林、阿莫西林。表現(xiàn)為急性腎衰竭、血尿，個(gè)別患者出現(xiàn)蛋白尿或腎絞痛[19]。

頭孢菌素類藥物頭孢烯環(huán)可直接抑制乙酰化底物的攝取及轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白與殘基的結(jié)合，影響腎小管上皮細(xì)胞線粒體功能及細(xì)胞內(nèi)酶活性，破壞腎小管上皮細(xì)胞，導(dǎo)致腎衰竭。第一代頭孢菌素藥物如頭孢噻啶、頭孢噻吩腎毒性明顯，第二代及后續(xù)幾代腎毒性逐漸減弱，個(gè)例報(bào)道出現(xiàn)不明原因的變態(tài)反應(yīng)造成[20]。

青霉素類藥物引起的腎損傷與變態(tài)反應(yīng)引起的急性過(guò)敏性間質(zhì)性腎炎相關(guān)，而臨床嚴(yán)重程度與使用劑量無(wú)直接關(guān)系[21]。青霉素激活體液免疫，與腎小管基底膜蛋白結(jié)合后形成免疫復(fù)合物，進(jìn)一步激活補(bǔ)體后引起腎小管間質(zhì)性腎炎，可伴隨皮疹、發(fā)熱、嗜酸性粒細(xì)胞增多等。

2.4 喹諾酮類抗菌藥物 自從20世紀(jì)60年代第一個(gè)喹諾酮類藥物萘啶酸問(wèn)世以來(lái)，學(xué)者們?cè)谄浠A(chǔ)上修改化學(xué)結(jié)構(gòu)，使其對(duì)革蘭陰性菌及革蘭陽(yáng)性菌均有較好的抑制作用。喹諾酮類藥物導(dǎo)致腎損傷最常見(jiàn)機(jī)制為免疫反應(yīng)，形成抗原抗體復(fù)合物沉積在腎間質(zhì)中，激活補(bǔ)體造成腎臟損害。病理表現(xiàn)為急性間質(zhì)性腎炎，通常與使用劑量無(wú)關(guān)[22]；大部分喹諾酮類藥物為兩性化合物，可在中性或堿性尿中析出晶體鹽類，阻塞腎小管，嚴(yán)重時(shí)發(fā)生急性腎小管壞死，呈現(xiàn)劑量依賴性[23]。

隨著喹諾酮類藥物研發(fā)進(jìn)展，目前廣泛應(yīng)用于臨床的主要是3、4代喹諾酮類藥物，包括環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星等。早期諾氟沙星及環(huán)丙沙星報(bào)道了以間質(zhì)性腎炎為主的腎損傷，常以無(wú)菌性白細(xì)胞尿、腎小管源性蛋白尿、腎性糖尿等為主要表現(xiàn)，若患者出現(xiàn)皮疹、發(fā)熱、嗜酸性粒細(xì)胞增加可考慮發(fā)生間質(zhì)性腎炎[24]，好發(fā)于老年人、腫瘤患者、免疫抑制狀態(tài)、合并使用其他腎毒性藥物患者。研究表明，社區(qū)獲得性肺炎患者在使用左氧氟沙星或加替沙星時(shí)，老年患者藥物消除半衰期顯著延長(zhǎng)，顯示較低的肌酐清除率[25]。老年人使用喹諾酮類藥物時(shí)，需緊密觀測(cè)腎功能，警惕腎損傷發(fā)生。

健康受試者單劑量研究的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)表明，常用的喹諾酮類藥物中，左氧氟沙星最依賴于腎臟排泄，其次是加替沙星、氧氟沙星，環(huán)丙沙星及莫西沙星依賴性最小。莫西沙星藥代動(dòng)力學(xué)顯示以22%原型以及50%葡萄糖醛酸結(jié)合物隨尿液排泄，25%隨糞便排泄，故腎毒性最低，腎功能不全患者無(wú)須調(diào)整用藥劑量[26]。

2.5 磺胺類抗菌藥物 磺胺類藥物經(jīng)腎小球?yàn)V過(guò)排泄，其排泄量與尿pH相關(guān)，堿性尿液中排泄量增加?；前奉愃幬镆l(fā)腎損傷機(jī)制主要為：①磺胺類藥物引起過(guò)敏反應(yīng)，形成免疫復(fù)合物，激發(fā)補(bǔ)體引起間質(zhì)性腎炎；②尿液pH<5.5，或尿量過(guò)少時(shí)，易在尿液中結(jié)晶，產(chǎn)生刺激及梗阻。③先天性缺乏6-磷酸葡萄糖脫氫酶患者在使用磺胺類藥物后可引起溶血性貧血，出現(xiàn)血紅蛋白尿，并阻塞腎小管管腔，發(fā)生急性腎衰竭。老年人、新生兒等特殊群體需謹(jǐn)慎使用磺胺類藥物。

3.藥源性腎損傷的治療

早期輕度藥源性腎損傷常常被忽視，直至腎功能或血清肌酐水平明顯改變才被診斷。近十年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)新型生物標(biāo)志物以診斷藥源性腎損傷，包括蛋白尿、腎損傷分子1(Kidney injury molecule-1，KIM-1)、中性粒細(xì)胞載脂蛋白(Neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL)、尿N-乙酰-β-氨基葡萄糖苷酶(N-acetyl-β-d-glucosaminidase，NAG)等，均可在較早階段預(yù)測(cè)腎臟損傷，降低腎衰竭風(fēng)險(xiǎn)[27～29]。

老年患者可能存在糖尿病、慢性腎功能不全低蛋白血癥、低血容量等基礎(chǔ)疾病，有時(shí)需合用其他腎損傷藥物，這都顯著增加了使用抗菌藥物時(shí)發(fā)生腎損傷的概率。老年人使用抗菌藥物時(shí)，需評(píng)估腎功能情況，腎功能不全患者避免使用甚至聯(lián)合使用類似藥物，必須使用時(shí)可根據(jù)肌酐清除率及時(shí)調(diào)整用藥劑量及間隔、密切監(jiān)測(cè)用藥后肌酐、尿素氮等指標(biāo)，萬(wàn)古霉素、多粘菌素等藥物完善血藥濃度監(jiān)測(cè)工作。一旦發(fā)生腎損傷，需停用可疑藥物、積極糾正危險(xiǎn)因素，聯(lián)合水化治療、限制用藥療程，減少腎臟損傷，必要時(shí)開(kāi)展血液濾過(guò)治療，保證抗菌藥物效率與安全[30]。