調(diào)控缺血性腦卒中小膠質(zhì)細(xì)胞極化的藥物研究進(jìn)展

鄧杜萍，范金，謝曉龍，李凌鑫

1.成都中醫(yī)藥大學(xué)養(yǎng)生康復(fù)學(xué)院，四川成都市 610075；2.四川大學(xué)華西醫(yī)院康復(fù)科，四川成都市610041

缺血性腦卒中發(fā)病率高，是目前成年人殘疾的主要原因之一。缺血性腦卒中的發(fā)病原因及發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，炎癥反應(yīng)是研究熱點(diǎn)[1]。小膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的固有免疫細(xì)胞，參與大腦損傷后炎癥反應(yīng)[2-3]。

激活后的小膠質(zhì)細(xì)胞表現(xiàn)為兩種不同的極化表型：M1(促炎型)和M2(抗炎型)[4]。腦梗死早期，激活小膠質(zhì)細(xì)胞以M2 型為主；隨著炎癥反應(yīng)進(jìn)一步擴(kuò)大以及循環(huán)系統(tǒng)炎性細(xì)胞通過(guò)血腦屏障進(jìn)入中樞，小膠質(zhì)細(xì)胞逐漸轉(zhuǎn)化為M1 型[5]。M1 型小膠質(zhì)細(xì)胞分泌各種促炎因子，如白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-1β、IL-6 和腫瘤壞死因子-α 等，進(jìn)一步擴(kuò)大炎癥反應(yīng)，加重腦損傷[6-7]。M2 型小膠質(zhì)細(xì)胞釋放趨化因子，使活化后的小膠質(zhì)細(xì)胞遷移至病灶周?chē)?，吞噬?xì)胞碎片；其釋放的IL-10 可抑制免疫炎癥；恢復(fù)過(guò)程中，M2 型小膠質(zhì)細(xì)胞可釋放腦源性神經(jīng)生長(zhǎng)因子、胰島素樣生長(zhǎng)因子1 等，促進(jìn)組織修復(fù)和神經(jīng)再生[8-9]。激活后小膠質(zhì)細(xì)胞的不同表型直接影響缺血性腦卒中患者預(yù)后，調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化成為改善缺血性腦卒中預(yù)后的研究熱點(diǎn)。

1 芬戈莫德(Fingolimod,FTY720)

FTY720 是鞘氨醇-1-磷酸(sphingosine-1-phosphate，S1P)受體的高親和力激動(dòng)劑，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于治療復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化[10]。在FTY720靶向的4種S1P受體亞型中，目前研究發(fā)現(xiàn)與腦缺血相關(guān)的為S1P1 和S1P3[11]。FTY720對(duì)缺血性腦卒中的治療機(jī)制并不完全清楚。Li 等[12]發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)TY720 可激活哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白/p70S6 信號(hào)通路，抑制神經(jīng)元自噬活性。較多學(xué)者認(rèn)為[13-14]，F(xiàn)TY720對(duì)缺血性腦卒中的有益作用與直接神經(jīng)元保護(hù)無(wú)關(guān)，是通過(guò)減少腦淋巴細(xì)胞侵襲發(fā)揮抗炎和血管保護(hù)起作用。Gaire 等[11]發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)TY720 抑制S1P3，從而抑制小膠質(zhì)細(xì)胞向M1 型轉(zhuǎn)化。Qin 等[15]發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)TY720 激活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3，促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞從M1向M2極化。

2 3-正丁基苯酞(3-N-butylphthalide,NBP)及其衍生物

NBP 是一種從芹菜種子中分離的化合物，有三類衍生物：L-NBP、D-NBP 和DL-NBP[16]。L-NBP 已在中國(guó)批準(zhǔn)使用。在三種衍生物中，L-NBP 有最強(qiáng)的生物效應(yīng)，安全性也最好[16]。NBP通過(guò)抑制氧化損傷、神經(jīng)元凋亡和膠質(zhì)細(xì)胞活化，增加循環(huán)內(nèi)皮祖細(xì)胞水平，對(duì)缺血性腦卒中動(dòng)物模型有神經(jīng)保護(hù)作用[17-18]。Li 等[19]觀察到，L-NBP 可增強(qiáng)腦缺血?jiǎng)游锬Ｐ托∧z質(zhì)細(xì)胞M2 極化，抑制M1 極化。NBP 調(diào)節(jié)缺血性腦卒中M1/M2表型轉(zhuǎn)化的機(jī)制并不清楚，有待進(jìn)一步研究。

3 姜黃素

姜黃素是從姜黃的根莖中提取的一種天然化合物，具有抗炎、抗氧化、抗細(xì)胞凋亡、減輕線粒體功能障礙等作用[20-21]。Xie 等[20]發(fā)現(xiàn)，姜黃素可減輕腦缺血再灌注模型小鼠腦神經(jīng)瘤細(xì)胞N2a 中線粒體功能障礙，減少細(xì)胞凋亡。Wu 等[22]發(fā)現(xiàn)，姜黃素可誘導(dǎo)核因子E2 相關(guān)因子2 (nuclear factor E2-related factor 2，Nrf2)和醌氧化還原酶1 的表達(dá)，發(fā)揮保護(hù)作用。Liu等[23]發(fā)現(xiàn)，在短暫性腦缺血小鼠中，姜黃素可促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞M2型極化，抑制M1型極化，減少小鼠腦梗死體積，改善神經(jīng)功能評(píng)分；在體外能降低脂多糖和干擾素刺激的腦小膠質(zhì)細(xì)胞促炎性細(xì)胞因子表達(dá)，可能與調(diào)控小膠質(zhì)細(xì)胞極化有關(guān)。

4 西地那非

西地那非是用于治療功能性勃起障礙的5-磷酸二酯酶抑制劑。Zhang 等[24]發(fā)現(xiàn)，西地那非可促進(jìn)局灶性腦缺血大鼠功能恢復(fù)和神經(jīng)發(fā)生，可能與腦皮質(zhì)環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷水平增高有關(guān)；西地那非還可短暫增加非缺血大鼠腦血流。Ding等[25]的磁共振成像研究也發(fā)現(xiàn)，西地那非可增加缺血性腦卒中大鼠缺血區(qū)血管生成，改善腦血流，進(jìn)而促進(jìn)缺血邊界區(qū)軸突重構(gòu)，改善神經(jīng)功能。Barros-Minones 等[26]發(fā)現(xiàn)，西地那非通過(guò)調(diào)節(jié)凋亡信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1-絲裂原激活蛋白激酶激酶3/6-p38/絲裂原激活蛋白激酶信號(hào)通道，預(yù)防丙二酸誘導(dǎo)的化學(xué)缺氧，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用；它也與抑制鈣蛋白酶調(diào)節(jié)的p35/細(xì)胞周期依賴性蛋白激酶5 有關(guān)[27]。Moretti 等[28]發(fā)現(xiàn)，新生小鼠腦缺血后72 h，西地那非可減少小膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量，并誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞向M2型極化。

5 Exendin-4

Exendin-4 是胰高血糖素樣肽1 受體(glucagon-like peptide-1 receptor，GLP-1R)激動(dòng)劑，臨床用于治療2 型糖尿病。預(yù)防性或治療性使用Exendin-4均可改善正常及老年2型糖尿病大鼠腦缺血性損傷[29-30]。Kim 等[31]發(fā)現(xiàn)，Exendin-4 增加細(xì)胞內(nèi)環(huán)狀腺苷3'，5'-單磷酸(cyclic adenosine 3'，5'-monophosphate，CAMP)水平，激活GLP-1R，調(diào)節(jié)c-Jun 氨基末端激酶信號(hào)介導(dǎo)的isletbrain 1/c-Jun氨基末端激酶作用蛋白1通道，刺激抑制環(huán)氧合酶2，起抗炎作用。Teramoto 等[32]發(fā)現(xiàn)，Exendin-4 增加細(xì)胞內(nèi)CAMP 水平，介導(dǎo)腦缺血后GLP-1R 誘導(dǎo)的神經(jīng)保護(hù)作用。Chen 等[33]發(fā)現(xiàn)，Exendin-4 可通過(guò)磷脂酰肌醇激酶/Akt/糖原合成酶激酶-3β 途徑，維持腦缺血后血腦屏障，減弱促炎細(xì)胞因子表達(dá)水平，改善腦缺血后華法林相關(guān)的出血轉(zhuǎn)化。一些研究發(fā)現(xiàn)[29，34]，缺血性腦卒中后Exendin-4 治療的有益結(jié)果與小膠質(zhì)細(xì)胞活化抑制相關(guān)。Darsalia 等[30]觀察到，Exendin-4 對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞M1 標(biāo)記物沒(méi)有影響，但增加M2 標(biāo)志物表達(dá)。Exendin-4對(duì)缺血性腦卒中的治療作用是否通過(guò)調(diào)控小膠質(zhì)細(xì)胞極化，還有待更多研究驗(yàn)證。

6 雷公藤紅素

雷公藤紅素來(lái)源于中藥雷公藤的根皮，具有抗炎、抗氧化、抗癌等作用。雷公藤紅素已用于多種疾病的治療，如腫瘤(結(jié)直腸癌[35]、肝細(xì)胞癌[36]等)、自身免疫相關(guān)性疾病(類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎[37]等)、肥胖[38]等。雷公藤紅素通過(guò)核因子-κB 信號(hào)通路，對(duì)腦缺血大鼠發(fā)揮抗炎和神經(jīng)保護(hù)作用[39]。Jiang等[40]發(fā)現(xiàn)，雷公藤紅素通過(guò)IL-33/生長(zhǎng)刺激表達(dá)基因2蛋白介導(dǎo)的M2小膠質(zhì)細(xì)胞極化，減少腦缺血模型大鼠的神經(jīng)細(xì)胞凋亡和炎癥因子表達(dá)，從而減少腦梗死體積。

7 Omega-3 多元不飽和脂肪酸(omega-3 polyunsaturated fatty acids,n-3 PUFA)

n-3 PUFA 是PUFA 家族成員之一，主要來(lái)源于深海魚(yú)類，其中二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸在人體生理調(diào)節(jié)中參與最多。n-3 PUFA 在缺血性腦卒中的預(yù)防和治療中發(fā)揮作用[41-42]，可促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生，增加梗死周?chē)苄纬?，改善腦缺血后神經(jīng)膠質(zhì)瘢痕形成，減少線粒體功能障礙，減輕神經(jīng)炎癥等[43-44]。Jiang 等[45]發(fā)現(xiàn)，n-3 PUFA 可使腦缺血模型小鼠小膠質(zhì)細(xì)胞表型從M1 向M2 轉(zhuǎn)換，有助于改善白質(zhì)完整性和感覺(jué)運(yùn)動(dòng)恢復(fù)?？梢赃M(jìn)一步研究。

8 Malibatol A

Malibatol A(MA)是從我國(guó)海南特有植物坡壘樹(shù)葉中提純的一種天然白藜蘆醇低聚物，具有抗氧化活性。Yang 等[46]發(fā)現(xiàn)，MA 可以改善大腦中動(dòng)脈閉塞誘導(dǎo)的線粒體功能障礙。Pan 等[47]發(fā)現(xiàn)，MA 可顯著減少大腦中動(dòng)脈閉塞小鼠的梗死面積，改善神經(jīng)功能。Weng等[48]發(fā)現(xiàn)，MA可減輕氧葡萄糖剝奪誘導(dǎo)的BV2 細(xì)胞損傷，促進(jìn)M2 小膠質(zhì)細(xì)胞極化，推測(cè)可能與抑制mammalian Ste20-like kinase 1 磷酸化有關(guān)。目前研究尚無(wú)關(guān)于MA促進(jìn)缺血性腦卒中后小膠質(zhì)細(xì)胞M1型向M2型轉(zhuǎn)化的相關(guān)報(bào)道。

9 紅景天苷

紅景天苷是從藏藥紅景天中提取的一種苯丙醇類糖苷，具有良好的抗炎和抗氧化作用。Han 等[49]發(fā)現(xiàn)，紅景天苷可減少缺血性腦卒中大鼠的腦梗死面積，改善大鼠神經(jīng)功能和組織學(xué)變化，可能涉及Nrf2 途徑及其內(nèi)源性抗氧化系統(tǒng)的激活。Liu等[50]發(fā)現(xiàn)，在成年缺血性腦卒中小鼠模型中，紅景天苷降低M1型標(biāo)記物表達(dá)，增加M2型標(biāo)記物表達(dá)，誘發(fā)小膠質(zhì)細(xì)胞從M1表型向M2表型轉(zhuǎn)化，但具體機(jī)制不明。

10 小結(jié)

目前研究發(fā)現(xiàn)較多可以干預(yù)缺血性腦卒中預(yù)后的藥物，如銀杏內(nèi)酯B[51]、thiamet G[52]、他汀類藥物[53]、米諾環(huán)素[54]等，但它們與小膠質(zhì)細(xì)胞極化的相關(guān)性還有待進(jìn)一步研究。目前，關(guān)于缺血性腦卒中后小膠質(zhì)細(xì)胞M1 和M2 標(biāo)記物的表達(dá)及其時(shí)空演變的研究很缺乏，直接影響靶向小膠質(zhì)細(xì)胞藥物的研究。需要進(jìn)一步研究分析缺血性腦卒中后小膠質(zhì)細(xì)胞表型變化的時(shí)空特點(diǎn)，為藥物的療效觀察和治療介入時(shí)間提供可靠依據(jù)。