中醫(yī)藥維持治療晚期非小細(xì)胞肺癌的研究現(xiàn)狀及展望

李玉瀟，張孝剛，胡帥航,張解玉，侯煒

(中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院，北京 100053)

2006年《與慢性病面對面：癌癥》中首次提出惡性腫瘤是一種“慢性、可控性疾病”[1]。同年，腫瘤被WHO劃入慢性病的范疇，“實現(xiàn)長期帶瘤生存”的概念逐漸被世界醫(yī)學(xué)專家所認(rèn)可，并為之不懈努力。

化療作為惡性腫瘤的有效治療措施之一，一直以來在腫瘤治療過程中備受重視，但多個研究結(jié)果[2-4]提示，化療時間的延長非但未能轉(zhuǎn)化為生存優(yōu)勢，反而能促進毒副反應(yīng)的發(fā)生，降低患者的生活質(zhì)量。美國臨床腫瘤學(xué)會(American Society of Clinical Oncology，ASCO)建議，臨床一線化療周期數(shù)應(yīng)控制在6以內(nèi)。而在此之前的很長一段時間內(nèi)，進行一線治療4～6周期后達到最大緩解療效及最佳病情控制的惡性腫瘤患者，后續(xù)治療通常采用“觀望并等待”的模式，即定期復(fù)查，出現(xiàn)疾病進展后再接受二線治療[5]。

在臨床實踐中發(fā)現(xiàn)，患者在觀察期極易因擔(dān)心疾病進展而產(chǎn)生焦慮情緒，并且部分患者因疾病惡化導(dǎo)致沒有機會接受二線治療。正是基于這樣的診療現(xiàn)狀，腫瘤領(lǐng)域的“維持治療”理念得以提出。近年來，作為一種新型治療方式，維持治療逐漸在臨床過程中得到廣泛認(rèn)可和支持。

1 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對維持治療的認(rèn)識

上世紀(jì)70年代，在借鑒結(jié)核病的治療經(jīng)驗的基礎(chǔ)上，St.Jude研究小組在治療兒童急淋序貫方案的過程中首次提出“維持治療”[6]。之后，維持治療的概念首先在血液科腫瘤的治療中得到驗證，并取得了積極性成果，隨后被引入到其他腫瘤的治療范疇，尤其是在非小細(xì)胞肺癌(Nonsmall-cell Lung Cancer，NSCLC)的治療中應(yīng)用極其廣泛。

維持治療的理論基礎(chǔ)來源于Goldie &Coldman假說[7]以及Day模型[8]。Goldie &Coldman假說主張非交叉藥物的提早干預(yù)可使腫瘤細(xì)胞在耐藥產(chǎn)生前得到最大程度的治療。Day模型提出最有效藥物或方案的鞏固治療可使療效最大化。

目前較為公認(rèn)的維持治療的概念是：在先期有效誘導(dǎo)治療達到最大腫瘤緩解療效后，選擇性的給予有效、低毒、方便的藥物長期治療至腫瘤進展或患者不能耐受。也可以被理解為一線治療的延伸或是提早進行的二線治療[9]。維持治療方案通常包括兩種：一種是連續(xù)性維持治療(continuation maintenance therapy,CMT)，又稱原藥維持，指在標(biāo)準(zhǔn)一線化療療效達到疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)及以上后，繼續(xù)應(yīng)用之前治療方案中的一種或多種藥物(除鉑類藥物以外)；另一種是轉(zhuǎn)換性維持治療(switch maintenance therapy,SMT)，又稱序貫治療、換藥維持或早二線化療，指在標(biāo)準(zhǔn)一線化療療效達到SD及以上后，繼續(xù)應(yīng)用與原治療藥物無交叉耐藥的另一種或幾種藥物[10]。

2 中醫(yī)學(xué)對維持治療的認(rèn)識

中醫(yī)藥在我國已傳承數(shù)千年之久，其臨床療效經(jīng)過了實踐的反復(fù)驗證后得到切實的肯定。目前已被廣泛地納入于國內(nèi)惡性腫瘤尤其是NSCLC患者的治療方案之中。早期腫瘤患者應(yīng)用中醫(yī)治療可以明顯降低復(fù)發(fā)風(fēng)險，進行放化療的腫瘤患者配合中醫(yī)藥治療可以有效減輕放化療的副作用?；A(chǔ)情況較差的患者接受中醫(yī)藥治療能夠提高生存質(zhì)量，緩解腫瘤帶來的生存痛苦。

中醫(yī)治療惡性腫瘤的基本指導(dǎo)理念是“帶瘤生存”，其目的不在于縮小腫瘤,而在于提高生存質(zhì)量,延長生存期。臨床上中晚期NSCLC患者在西醫(yī)治療的同時和后續(xù)階段廣泛地應(yīng)用中藥治療(包括中藥湯劑、注射劑和中成藥)，實際上，筆者認(rèn)為這種中醫(yī)藥配合性治療或后續(xù)鞏固性治療即可稱作中醫(yī)的“維持治療”。

中醫(yī)藥維持治療惡性腫瘤過程中展現(xiàn)出的“因人制宜”的特色，與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)提出的“個性化治療”不謀而合，體現(xiàn)了中醫(yī)理念的先進性與前瞻性。并且，在辨證論治思維指導(dǎo)下的中醫(yī)治療具有多層次、多靶點的特征，是發(fā)揮中醫(yī)特色、實現(xiàn)療效最大化的前提和基礎(chǔ)，而NSCLC以其龐大的患病人群基數(shù)，成為最能體現(xiàn)中醫(yī)治療惡性腫瘤特色的優(yōu)勢病種。

3 中醫(yī)綜合方案在NSCLC維持治療中的應(yīng)用

從2011年開始中醫(yī)維持治療與隨訪觀察的臨床報道日益增多，并且多數(shù)以前瞻性、隨機分法入組，具有較強的可比性。在生存獲益方面，中醫(yī)藥在提高中位生存期(MST)、無進展生存期(PFS)、總生存期(OS)方面均表現(xiàn)出一定優(yōu)勢。

3.1 提高臨床療效

3.1.1 中藥湯劑

復(fù)旦大學(xué)附屬浦東腫瘤醫(yī)院黃云勝[11]的臨床試驗探究了肺積方維持治療對晚期NSCLC患者的PFS及生活質(zhì)量的影響，將納入的60例患者隨機分為兩組，治療組(30例)口服中藥湯劑肺積方，對照組(30例)隨訪觀察，結(jié)果顯示治療組的PFS顯著延長且兩組數(shù)據(jù)有統(tǒng)計學(xué)差異(5.97個月vs4.5個月，P=0.025)。而且，接受中醫(yī)藥治療的患者KPS評分穩(wěn)定性更好(穩(wěn)定率80%vs47%，P<0.05)。

江西中醫(yī)藥大學(xué)黃炳輝等[12]將一線化療后病情穩(wěn)定的晚期NSCLC分為對照組(42例)和觀察組(43例)。對照組給予對癥支持治療，觀察組給予扶正化毒方以及對癥支持治療，結(jié)果顯示，觀察組在生活質(zhì)量、KPS評分及免疫功能方面均優(yōu)于對照組(P<0.01)，觀察組PFS優(yōu)于對照組[(7.3±0.85)個月vs(4.5±1.08)個月，P<0.01]。

這些給患者應(yīng)用特定中藥組方進行維持治療的試驗大多以隨訪觀察組為空白對照，一些研究在PFS、KPS評分、生活質(zhì)量、免疫功能方面取得陽性結(jié)果，但未見獲得OS數(shù)據(jù)的臨床報道。

3.1.2 中成藥

甘肅腫瘤醫(yī)院席彩霞等[13]研究了鶴蟾片在晚期NSCLC維持治療中的療效。研究者隨機將78例一線化療后病情穩(wěn)定的NSCLC患者分為治療組(44例)和對照組(34例)，分別進行鶴蟾片維持治療和隨訪觀察。結(jié)果顯示治療組在延長患者PFS及生活質(zhì)量的改善方面有顯著優(yōu)勢(5.67個月vs 4.12個月，P=0.048)，主要不良事件為藥物相關(guān)性便秘。

山東中醫(yī)藥大學(xué)李慧杰等[14]觀察芪連扶正膠囊維持治療進展期NSCLC的療效，將64例入組患者隨機分為兩組，對照組(32例)對癥給予西醫(yī)最佳支持治療(Best Supportive Care，BSC)，觀察組(32例)在給予BSC的同時，加用芪連扶正膠囊，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，芪連扶正膠囊顯著延長患者PFS(5.4個月vs 4.1個月，P<0.05)，但在總生存期方面無優(yōu)勢(12.3個月vs 10.6個月，P>0.05)。

南京軍區(qū)總醫(yī)院劉志臻等[15]將30例一線化療后病情穩(wěn)定的中晚期NSCLC患者分為兩組，其中一組(15例)予肺泰膠囊，另一組(15例)為空白對照，結(jié)果顯示肺泰膠囊組相中位PFS顯著延長(6.23個月vs 4.67個月，P=0.048)。并且肺泰膠囊組患者在臨床癥狀和體力方面改善明顯，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

新疆維吾爾自治區(qū)腫瘤醫(yī)院關(guān)榮等[16]觀察了參一膠囊對NSCLC的維持治療效果。納入62例經(jīng)紫杉醇聯(lián)合順鉑的一線化療方案治療后維持期的NSCLC患者。隨機給予培美曲塞(30例)和參一膠囊(32例)。2周期后，參一膠囊組組治療總有效率及臨床受益率均優(yōu)于培美曲塞組(χ2=5.489 vsχ2=6.441，P<0.05)；并且參一膠囊組在生活質(zhì)量、細(xì)胞免疫學(xué)指標(biāo)方面的改善均優(yōu)于培美曲塞組(P<0.05)；兩組均未見明顯不良反應(yīng)。

以單一藥物作為維持的臨床試驗中，對照組多為對癥支持治療或者空白對照，療效指標(biāo)主要為PFS和生活質(zhì)量。而OS方面較少涉及。研究常見干預(yù)方式是中藥湯劑和中成藥。大多研究結(jié)果證明，中醫(yī)藥維持治療在延長PFS方面優(yōu)于觀察或?qū)ΠY支持治療。

3.2 維持治療

3.2.1 中藥維持治療

上海中醫(yī)藥大學(xué)劉嘉湘[17]將304例Ⅲ/Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌患者隨機分為中醫(yī)組和化療組。研究結(jié)果顯示：中醫(yī)組的中位PFS相較化療組明顯延長(6個月vs3個月P<0.01)。中醫(yī)藥治療組在病灶穩(wěn)定率(67.83% vs 48.12%，P<0.01)方面明顯優(yōu)于化療組，并且在 1、3、5年生存率和生活質(zhì)量評分、免疫功能狀況等方面體現(xiàn)出顯著優(yōu)勢(P<0.05)。

上海龍華醫(yī)院劉苓霜等[18]、姜怡等[19]、沈麗萍等[20]在多項研究分別對比了中醫(yī)綜合方案維持組(中藥湯劑、中藥靜脈注射劑、穴位貼敷)(34例)和單藥化療維持組(培美曲塞、吉西他濱、紫杉醇)(35例)的療效，結(jié)果顯示，中醫(yī)綜合方案維持治療組PFS較單藥化療維持組有明顯統(tǒng)計學(xué)差異(12.43周vs10周，P=0.025)，中位OS相對延長(18.80個月vs16.73個月)，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.063)；中醫(yī)綜合方案維持治療組疾病控制率和臨床癥狀評分方面均優(yōu)于單藥化療組[60.53%vs30.77%，P= 0.002；( 5.84±3.49)vs(9.36±3.85)，P=0. 000]。

湖南中醫(yī)藥大學(xué)劉偉等[21]將60例一線化療后病情穩(wěn)定的進展期NSCLC患者隨機分為益肺敗毒方維持治療組(30例)和培美曲塞單藥維持治療組(30例)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組PFS數(shù)據(jù)無統(tǒng)計學(xué)差異(12周vs16周，P>0.05)，研究者認(rèn)為益肺敗毒方維持治療療效在PFS方面不劣于培美曲塞。由于未能隨訪至終點事件，無有效OS數(shù)據(jù)可供分析。但在改善患者臨床癥候、提高生活質(zhì)量、增強免疫功能等方面，益肺敗毒方維持組顯示出明顯優(yōu)勢(P<0.05)。

北京中日友好醫(yī)院李佩文[22]采用平肺方治療109例小細(xì)胞肺癌患者，對照組40例用CBP、ADM、V-P16等聯(lián)合化療，結(jié)果顯示，兩組患者腫瘤大小無變化，但中藥組在生存質(zhì)量、減輕臨床癥狀方面明顯優(yōu)于對照組。

中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院林洪生等[23]的研究證實，聯(lián)合中醫(yī)藥治療可以使NSCLC患者中位生存期(10.92個月)較西醫(yī)常規(guī)治療(8.46個月)延長2.5個月，且中醫(yī)藥治療能夠提高患者1年、2年生存率(89.66%vs79.11%,65.52%vs46.84%，P均<0.05)。

在近年來開展的多藥聯(lián)合的中醫(yī)綜合方案與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)維持治療對照的臨床研究中，中醫(yī)綜合方案在PFS方面大多呈現(xiàn)出非劣效的研究結(jié)果，在OS方面未能得出陽性結(jié)果。但與此同時，中醫(yī)藥在提高患者生存之質(zhì)量、減輕腫瘤負(fù)擔(dān)等方面顯示出明顯的優(yōu)勢。

3.2.2 中西醫(yī)結(jié)合維持治療

中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院李叢煌等[24]研究了中西醫(yī)綜合方案維持治療與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)維持治療對NSCLC患者生存期的影響。結(jié)果顯示，中西醫(yī)綜合治療在中位PFS方面，與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)維持治療相比，兩組數(shù)據(jù)具有統(tǒng)計學(xué)差異，(16.87個月vs 13.67個月，P=0.015)，且中西醫(yī)結(jié)合治療能夠顯著提高患者1年、2年生存率(68.8%vs52.9%，P<0.05；26.7%vs13.9%，P<0.05)，與此同時，該試驗結(jié)果證實，中西醫(yī)結(jié)合治療可以明確改善患者體力狀況，提高生活質(zhì)量，緩解臨床癥狀和減輕消化道反應(yīng)。

加用中醫(yī)治療的中西醫(yī)綜合維持治療方案在延長晚期NSCLC患者生存期方面顯著優(yōu)于單純現(xiàn)代醫(yī)學(xué)維持方案，并且在提高生存質(zhì)量、緩解臨床癥狀方面具有顯著優(yōu)勢。

4 討論

隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對于腫瘤認(rèn)識的深入，針對腫瘤的治療觀念也實現(xiàn)了從“消除腫瘤”到“帶瘤生存”的轉(zhuǎn)變。在腫瘤患者逐漸延長的帶瘤生存期內(nèi)，如何保障患者的生活質(zhì)量越來越成為大眾所關(guān)注的治療要點。傳統(tǒng)中醫(yī)藥治療正以其獨具特色的療效優(yōu)勢逐漸得到惡性腫瘤患者的認(rèn)可。近年來國內(nèi)各大臨床研究機構(gòu)開展了大量試驗，既證實了中醫(yī)藥維持治療在中晚期NSCLC患者穩(wěn)定病情、改善癥狀、延長生存期及提高生活質(zhì)量等方面均具有一定的優(yōu)勢作用；也為中醫(yī)藥腫瘤治療的合理性和規(guī)范化提供了循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

雖然中醫(yī)學(xué)在NSCLC維持治療中的模式及原則已初步建立，但仍存在許多有待探索及完善的地方：如研究納入樣本量及分中心數(shù)量較少；所得研究結(jié)果的循證等級尚待提高；中醫(yī)治療的干預(yù)方案繁多，實施方法各異，如何對研究結(jié)果進行有效評價尚未達成一致；目前的報道多以非劣效研究為主，中醫(yī)藥優(yōu)勢可能的體現(xiàn)方向還有待探索。所以，如何在規(guī)范化治療原則指導(dǎo)下進行更高水平的中醫(yī)腫瘤個體化、規(guī)范化治療，形成與化學(xué)治療、放射治療、靶向治療、免疫治療等現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療模式互為補充的中醫(yī)維持治療模式，是當(dāng)代中醫(yī)研究者前進的主要方向。