補(bǔ)腎通絡(luò)法對(duì)血管性癡呆患者BDNF血漿濃度和血清BACE1、S100β蛋白水平的影響

周莉莉

(鄭州煤炭工業(yè)(集團(tuán))有限責(zé)任公司總醫(yī)院，河南 鄭州 452371)

血管性癡呆是指因腦血管病變導(dǎo)致的腦局部缺血、缺氧所引起的認(rèn)知功能障礙，主要表現(xiàn)為記憶力、語言、定向力、視空間功能減退，并可伴有情感異常[1]。近年來隨著人口老齡化進(jìn)程加劇以及腦血管病的高發(fā)，血管性癡呆的發(fā)病率也在逐年上升，有資料顯示[2]，血管性癡呆在歐美國家65歲以上人群的發(fā)病率為4%左右，是老年人癡呆的第二大原因，僅次于阿爾茨海默病。目前，血管性癡呆是我國老年人群癡呆最常見的原因，約占60%以上，其發(fā)病主要由腦卒中導(dǎo)致，約30%的腦卒中患者會(huì)發(fā)生血管性癡呆，對(duì)患者健康和生存質(zhì)量造成嚴(yán)重影響[3]。但是血管性癡呆具有可逆性，是唯一可被預(yù)防的癡呆類型，因此尋找安全有效的治療措施來防治血管性癡呆具有重要臨床實(shí)際意義。西醫(yī)尚無特異性的治療藥物，以控制腦血管原發(fā)病和益智治療為主。中醫(yī)學(xué)治療血管性癡呆具有獨(dú)特優(yōu)勢，相對(duì)于西藥不良反應(yīng)少，以整體觀念為主，辨證論治，經(jīng)過長期臨床實(shí)踐，療效值得肯定。本次研究采用補(bǔ)腎通絡(luò)法治療我院2016年3月—2018年8月期間收治的血管性癡呆患者，觀察療效并分析患者血漿中腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)、血清淀粉蛋白前β位分解酶1(BACE1)和S100β蛋白的變化，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取80例我院2016年3月—2018年8月期間收治的血管性癡呆患者作為觀察對(duì)象，按照就診先后，采用隨機(jī)數(shù)字表分為對(duì)照組和觀察組，每組40例。對(duì)照組男性18例，女性22例；年齡50～78歲，(66.84±10.27)歲；病程4個(gè)月～7年，(3.15±1.06)年；腦梗死23例，腦出血17例；文化程度：文盲3例，小學(xué)18例，中學(xué)及以上19例；基礎(chǔ)疾?。焊哐獕?7例，冠心病16例，糖尿病14例。觀察組男性17例，女性23例；年齡50～76歲，(66.32±10.30)歲；病程4個(gè)月～6年，(3.20±1.11)年；腦梗死25例，腦出血15例；文化程度：文盲2例，小學(xué)17例，中學(xué)及以上21例；基礎(chǔ)疾?。焊哐獕?6例，冠心病17例，糖尿病12例。比較兩組性別、年齡、病程、病因、文化程度和基礎(chǔ)疾病等資料，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

所有患者均符合《血管性癡呆的診斷、辨證及療效判定標(biāo)準(zhǔn)》[4]中血管癡呆的診斷標(biāo)準(zhǔn)。1)出現(xiàn)長期或短期的記憶力障礙；2)至少具備失語、視覺或觸覺性失認(rèn)、運(yùn)動(dòng)性失用、判斷力或抽象思維中的一項(xiàng)認(rèn)知功能損害；3)前兩項(xiàng)癥狀明顯影響生活功能；4)無法用抑郁、精神分裂等其他精神疾病解釋；5)符合前4項(xiàng)，并具有腦血病史，有影像學(xué)證據(jù)支持；6)在腦血管病發(fā)作后出現(xiàn)的癡呆或認(rèn)知功能衰退。并符合《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[5]中腎虛血瘀證和腎虛痰濁證的診斷標(biāo)準(zhǔn)。1)腎虛血瘀證：①主證：智能減退，頭痛如刺，痛處固定，口唇青紫，腰膝酸軟，肢體麻木；②次證：神情呆板，語言錯(cuò)亂，躁動(dòng)不安，畏寒肢冷，頭暈耳鳴，面色晦暗，大便溏稀，舌質(zhì)暗紫，舌苔薄，脈沉細(xì)。2)腎虛痰濁證：①智能減退，頭重如裹，痰多吐涎，納呆脘脹，腰膝酸軟；②神疲懶言，頭暈?zāi)垦?，耳鳴耳聾，肢體困重，體型肥胖，舌質(zhì)淡紅，舌體偏瘦，舌苔白膩，脈細(xì)弦。符合智能減退，主證1項(xiàng)以上，次證2項(xiàng)以上即可診斷。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

1)符合中、西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；2)年齡50歲～80歲之間，病程>3個(gè)月；3)簡易精神狀態(tài)檢查量表(MMSE)評(píng)分分級(jí)為輕度，即文盲在13～16分，小學(xué)學(xué)歷者在16～19分，中學(xué)及以上學(xué)歷者20～23分；4)有明確腦血管病病史和影像學(xué)支持；5)自愿加入本次試驗(yàn)，患者及家屬共同簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

1)其他病因?qū)е碌陌V呆或認(rèn)知功能障礙；2)合并抑郁癥、精神分裂癥等精神疾?。?)合并嚴(yán)重心、肝、腎、造血系統(tǒng)疾??；4)嚴(yán)重聽、視力損傷；5)對(duì)本次試驗(yàn)藥物過敏，無法耐受針刺治療；6)依從性差，不能按規(guī)定接受治療。

1.5 治療方法

兩組均進(jìn)行基礎(chǔ)治療，包括控制血壓、調(diào)節(jié)血糖、提高心功能等。

對(duì)照組給予奧拉西坦聯(lián)合針刺治療：1)奧拉西坦膠囊(石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20031033，規(guī)格0.4 g)0.8 g/次，口服，3次/日。2)針刺：選擇中脘、四神聰、神庭、百會(huì)和雙側(cè)血海、足三里、三陰交、太沖、太溪、懸鐘等穴位，偏癱者加曲池和對(duì)側(cè)合谷，口角歪斜者加患側(cè)地倉。對(duì)穴位皮膚消毒后，使用0.30 mm×45 mm毫針(華佗牌)以捻轉(zhuǎn)補(bǔ)法行針，得氣后留針30 min，每隔1日1次，3次/每周，4周為1個(gè)療程，連續(xù)3個(gè)療程。

觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上，聯(lián)合補(bǔ)腎通絡(luò)法治療。1)腎虛血瘀者口服補(bǔ)腎活血通絡(luò)湯，組方：黃芪20 g，淫羊藿15 g，菟絲子15 g，丹參15 g，女貞子10 g，遠(yuǎn)志10 g，川芎10 g，石菖蒲10 g，五味子10 g。2)腎虛痰濁者口服補(bǔ)腎化痰通絡(luò)湯，組方：熟地黃20 g，生地黃10 g，枸杞子15 g，丹參15 g，川芎15 g，石菖蒲10 g，山茱萸10 g，巴戟天10 g，茯苓10 g。上述藥物由我院藥房制成袋裝免煎顆粒，每次1袋，加水200 mL沖服，2次/日，4周為1個(gè)療程，連續(xù)3個(gè)療程。

1.6 觀察指標(biāo)

參照文獻(xiàn)[6]制定。1)認(rèn)知功能：分別在治療前后使用MMSE評(píng)價(jià)患者認(rèn)知功能，總分為0～30分，分?jǐn)?shù)越低代表認(rèn)知功能越差。2)神經(jīng)功能缺損：分別在治療前后使用美國國立衛(wèi)生院卒中量表(NIHSS)評(píng)價(jià)患者神經(jīng)功能缺損程度，分?jǐn)?shù)越高代表神經(jīng)功能缺損越嚴(yán)重。3)日常生活能力：分別在治療前后使用日常生活能力量表(ADL)評(píng)價(jià)患者生活能力，分?jǐn)?shù)越高代表日常生活能力越低。4)中醫(yī)證候：在治療前后對(duì)患者中醫(yī)證候中的各項(xiàng)癥狀進(jìn)行評(píng)分，每項(xiàng)0～3分，分?jǐn)?shù)越高代表證候越嚴(yán)重。5)血液指標(biāo)：分別在治療前后抽取患者空腹靜脈血5 mL，檢測血漿中BDNF含量，以及血清中BACE1、S100β蛋白含量，所有操作嚴(yán)格按照ELISA試劑盒說明書進(jìn)行。6)安全性：檢測患者血尿便常規(guī)，記錄治療過程中不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.7 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

參考《血管性癡呆的診斷、辨證及療效判定標(biāo)準(zhǔn)》[4]制定療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。臨床基本控制：患者癡呆癥狀消失，MMSE評(píng)分升高≥85%，NIHSS評(píng)分、ADL評(píng)分和中醫(yī)證候評(píng)分減少≥85%；顯著進(jìn)步：患者癡呆癥狀顯著緩解，85%>MMSE評(píng)分升高≥50%，85%>NIHSS評(píng)分、ADL評(píng)分和中醫(yī)證候評(píng)分減少≥50%；進(jìn)步：患者癡呆癥狀有所改善，50%>MMSE評(píng)分升高≥20%，50%>NIHSS評(píng)分、ADL評(píng)分和中醫(yī)證候評(píng)分減少≥20%；無變化：病情無變化，MMSE評(píng)分升高<20%，NIHSS評(píng)分、ADL評(píng)分和中醫(yī)證候評(píng)分減少<20%。

總有效率(%)=(臨床基本控制+顯著進(jìn)步+進(jìn)步)/總例數(shù)×100%

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較

觀察組總有效率為90%高于對(duì)照組72.5%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.051，P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較(例)

2.2 兩組患者治療前后MMSE、NIHSS和ADL評(píng)分比較

治療前，比較兩組患者M(jìn)MSE評(píng)分、NIHSS評(píng)分和ADL評(píng)分，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，MMSE評(píng)分高于對(duì)照組，觀察組NIHSS評(píng)分、ADL評(píng)分低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后MMSE、NIHSS和ADL評(píng)分比較分)

2.3 兩組患者治療前后中醫(yī)證候總積分比較

兩組治療前中醫(yī)證候總積分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組中醫(yī)證候總積分較治療前明顯減少，觀察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，詳見表3。

表3 兩組患者治療前后中醫(yī)證候總積分比較

2.4 兩組患者治療前后BDNF、BACE1、S100β蛋白水平的比較

治療前，比較兩組患者BDNF、BACE1、S100β蛋白水平，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，觀察組BDNF水平高于對(duì)照組，BACE1、S100β蛋白水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

2.5 安全性分析

對(duì)照組出現(xiàn)2例失眠；觀察組出現(xiàn)1例失眠，2例皮膚瘙癢。均未停藥，可自行緩解，未見其余不良反應(yīng)發(fā)生。

表4 兩組患者治療前后BDNF、BACE1、S100β蛋白水平比較

3 討論

血管性癡呆的發(fā)生機(jī)制主要包括：1)關(guān)鍵部位腦梗死：大腦后動(dòng)脈、前動(dòng)脈供血區(qū)等關(guān)鍵部位發(fā)生梗死病變，損傷高級(jí)皮質(zhì)功能，引起嚴(yán)重認(rèn)知障礙，如智能減退、記憶喪失等[7]；2)腔隙性腦梗死：小穿動(dòng)脈血管壁發(fā)生透明樣變和類纖維蛋白樣退變，導(dǎo)致管腔狹窄從而形成小梗死灶[8]，有研究顯示[9],小梗死灶的數(shù)目與血管性癡呆發(fā)生率呈明顯正相關(guān)。目前臨床上無特效治療藥物，奧拉西坦是常用于改善記憶和智能障礙的藥物，能夠通過促進(jìn)腦內(nèi)乙酰膽堿的合成，提高神經(jīng)興奮傳導(dǎo)，從而促進(jìn)腦內(nèi)代謝，并可改善缺氧導(dǎo)致的逆行性健忘[10]。

中醫(yī)學(xué)將血管性癡呆納入“善忘”“呆病”的范疇，治療常從臟腑論治和絡(luò)病論治。一方面是因?yàn)楸静‰m然病位在腦，但臟腑功能的紊亂會(huì)引起神無所主、清竅失聰，與臟腑有密切聯(lián)系[11]；另一方面是因?yàn)檠苄园V呆與血管病變相關(guān)，脈絡(luò)是氣血津液運(yùn)行輸布的樞紐，腦絡(luò)瘀阻則損傷腦髓，發(fā)為呆病[12]。最早在《素問·調(diào)經(jīng)論》中有記載“血并于下，氣并于上，亂而善忘”，認(rèn)為氣血運(yùn)行紊亂發(fā)生善忘。清·葉天士在《臨證指南醫(yī)案》中稱“中風(fēng)初起，神呆遺尿，老人厥中顯然”，首次提出中風(fēng)與癡呆有內(nèi)在聯(lián)系。血管性癡呆的病機(jī)是腎精虧虛，全身血液生化不足，血行受阻，瘀阻腦絡(luò)；腎氣不足使氣化作用失常，體內(nèi)津液聚而成痰，也會(huì)瘀阻腦絡(luò)[13]。瘀血和痰濁損傷腦絡(luò)，而且耗傷氣血，進(jìn)一步加重腎精虧虛，如此反復(fù)，使病情進(jìn)行性加重。本次治法選用針刺和湯劑內(nèi)服，針刺穴位選擇百會(huì)與神庭搭配，可以激發(fā)督脈和足太陽經(jīng)經(jīng)氣，發(fā)揮寧神補(bǔ)腦的作用。四神聰是記憶和高級(jí)思維的投射區(qū)[14]。中脘與足三里配穴能夠強(qiáng)化中焦氣化功能，益氣化痰;與血海配伍，能夠養(yǎng)血活血，調(diào)節(jié)腦內(nèi)氣血運(yùn)行。針刺三陰交、太沖、太溪、懸鐘等諸穴，均可促進(jìn)氣血流轉(zhuǎn)，使經(jīng)絡(luò)通暢，填精生髓，發(fā)揮醒神復(fù)聰?shù)墓π15]。本研究對(duì)觀察組患者進(jìn)行辨證論治，以補(bǔ)腎通絡(luò)為核心，區(qū)分痰濁和瘀血兼治。方中石菖蒲可理氣活血、醒腦開竅[16]，是最常用的治療癡呆藥物;丹參養(yǎng)血活血[17]，是活血化瘀的上品藥，兩藥均可用于不同證候的癡呆患者。對(duì)腎虛血瘀者重用補(bǔ)腎活血藥物，川芎上行頭巔，下走血海，有活血化瘀的功效；菟絲子和淫羊藿補(bǔ)益肝腎，可改善腎精虧虛。對(duì)腎虛痰濁者用補(bǔ)腎化痰藥物，遠(yuǎn)志祛痰開竅，山茱萸既能滋陰，又能壯陽，是滋補(bǔ)良藥；茯苓健脾寧心、利水滲濕；巴戟天有強(qiáng)筋骨、補(bǔ)腎氣的作用。兩種湯劑通過藥物相互配伍，以補(bǔ)腎通絡(luò)，達(dá)到標(biāo)本兼治的目的[18]。

本研究顯示,治療后觀察組MMSE評(píng)分和總有效率高于對(duì)照組，觀察組NIHSS評(píng)分、ADL評(píng)分和中醫(yī)證候評(píng)分低于對(duì)照組(P<0.05)，說明補(bǔ)腎通絡(luò)法能夠促進(jìn)血管性癡呆病情改善，提高療效，有助于增強(qiáng)生活能力。

BDNF的一種神經(jīng)營養(yǎng)因子，與神經(jīng)元的修復(fù)作用有關(guān)，能夠與酪氨酸激酶受體B結(jié)合，發(fā)揮抗凋亡和抗氧化作用，從而保護(hù)神經(jīng)元[19]。關(guān)于BACE1的研究較少，有研究發(fā)現(xiàn)[20],血管性癡呆患者BACE1含量高于正常人群，與腦白質(zhì)缺血疏松相關(guān)。S100β蛋白主要與β-淀粉樣肽的合成有關(guān)，作用于記憶過程，能夠反映腦損傷的程度。觀察組BDNF水平高于對(duì)照組，觀察組BACE1、S100β蛋白水平低于對(duì)照組(P<0.05)，說明補(bǔ)腎通絡(luò)法能夠調(diào)節(jié)癡呆發(fā)病相關(guān)各種因子、蛋白水平，從根本上發(fā)揮治療血管性癡呆的作用。

綜上所述，采用補(bǔ)腎通絡(luò)法治療血管性癡呆患者，能夠顯著提升療效，改善患者癡呆癥狀，提高生活質(zhì)量，可能與通過上調(diào)BDNF水平、下調(diào)BACE1和S100β蛋白表達(dá)來發(fā)揮作用，安全可靠，值得推廣。