中醫(yī)干預(yù)慢性腎臟病真實(shí)世界研究的可行性分析

李星銳，崔偉鋒，華瓊，唐桂軍

(河南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450004)

慢性腎臟病(Chronic kidney diseases，CKD)可由多種原因引起，進(jìn)行性進(jìn)展，最終發(fā)展成對(duì)人類健康構(gòu)成嚴(yán)重威脅的終末期腎臟病(End stage renal disease，ESRD)。CKD在進(jìn)入終末期腎病之前，西醫(yī)治療尚無(wú)特效藥物，只能最大限度的控制并發(fā)癥，而采用合適的中醫(yī)藥治療CKD顯示出了一定的優(yōu)勢(shì)[1-4]，但由于中醫(yī)藥治療CKD是根據(jù)不同的患者及同一患者的不同病理階段不斷調(diào)整中藥治療，體現(xiàn)的是個(gè)體化的辨證論治特點(diǎn)，這與隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(Randomized controlled trial，RCT)要求干預(yù)措施的一致性相矛盾，中醫(yī)藥治療CKD的RCT研究雖然不斷增多，主要是某一方對(duì)CKD的療效，失去了中醫(yī)辨證論治的精髓，不能形成高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證明中醫(yī)治療方法的科學(xué)性，導(dǎo)致中醫(yī)藥治療CKD的臨床療效不被認(rèn)可。因此，科學(xué)地評(píng)價(jià)中醫(yī)藥治療CKD的臨床療效及安全性是中醫(yī)藥干預(yù)CKD研究亟待解決的問(wèn)題。本文將通過(guò)對(duì)中醫(yī)藥治療CKD臨床研究現(xiàn)狀和特點(diǎn)分析，指出中醫(yī)藥治療CKD研究應(yīng)從理想的RCT研究回歸真實(shí)世界研究(Real world study，RWS)，并對(duì)研究指標(biāo)的合理性、分組依據(jù)、混雜因素處理方法和研究中的關(guān)鍵因素做了詳細(xì)的論述，明確了真實(shí)世界研究能夠很好地解決中醫(yī)藥治療CKD臨床療效性評(píng)價(jià)缺乏合適研究方法的問(wèn)題，為CKD中醫(yī)臨床研究循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的獲得提供研究方法，對(duì)中醫(yī)藥治療慢性腎臟病臨床研究具有重要意義。

1 CKD中醫(yī)臨床研究文獻(xiàn)以隨機(jī)對(duì)照研究為主，整體質(zhì)量不高

中醫(yī)藥治療CKD臨床研究中，主要采用的是隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(Randomized controlled trial，RCT)的方法，RCT文獻(xiàn)比重逐年增多[5]，但是整體質(zhì)量不高，實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)不科學(xué)，臨床觀察大多都是在一個(gè)中心，可提供樣本量不足，空白或陽(yáng)性對(duì)照較少，療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)不一致，臨床療效驗(yàn)證重復(fù)性差，治療周期短，缺乏準(zhǔn)確性和客觀性。在指標(biāo)觀察方面，CKD的中醫(yī)療效評(píng)價(jià)多采用癥狀評(píng)分和尿酸、血肌酐、尿素氮等，盡管其簡(jiǎn)單直觀，但因其受運(yùn)動(dòng)、感染、水電解質(zhì)紊亂和飲食等多種因素的影響，在疾病的發(fā)展中波動(dòng)較大，而慢性腎臟病病程長(zhǎng)，需要長(zhǎng)期治療才能體現(xiàn)出治療效果，血肌酐、尿素氮、尿酸等特異效應(yīng)指標(biāo)只能反映患者當(dāng)時(shí)的情況，不能更好的反映中醫(yī)藥長(zhǎng)期干預(yù)的綜合效應(yīng)，很難客觀評(píng)價(jià)中醫(yī)臨床療效，評(píng)估研究的價(jià)值遠(yuǎn)不如使用終點(diǎn)結(jié)局指標(biāo)。所以，中醫(yī)治療慢性腎臟病RCT臨床文獻(xiàn)的整體質(zhì)量不高[6]。

2 RCT研究模式在CKD中醫(yī)臨床研究中具有局限性

RCT研究以隨機(jī)對(duì)照、盲法、客觀指標(biāo)為基礎(chǔ)，資料易于收集和統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果真實(shí)性高，是臨床研究證據(jù)中的金標(biāo)準(zhǔn)。近年來(lái)，圍繞著中醫(yī)藥的臨床療效評(píng)價(jià)國(guó)內(nèi)開(kāi)展了大量的RCT，但形成高級(jí)別的證據(jù)不多。究其原因，RCT模式通過(guò)盲法和隨機(jī)對(duì)照設(shè)計(jì)，保持研究對(duì)象的同質(zhì)化和治療措施的一致性，其優(yōu)點(diǎn)是試驗(yàn)人群有較好的同質(zhì)性，采用固定的干預(yù)措施，研究結(jié)果具有較好的內(nèi)部有效性，但其設(shè)計(jì)原理有天然局限性，因?yàn)檎鎸?shí)世界醫(yī)療環(huán)境不同，外部真實(shí)性受限[7]。CKD的中醫(yī)藥治療注重的是整體觀念和辨證論治，不同的患者或同一患者不同階段都會(huì)表現(xiàn)出不同的證，很難做到研究對(duì)象的同質(zhì)化。因此，中醫(yī)個(gè)體化辨證治療強(qiáng)調(diào)根據(jù)證的變化，對(duì)治療方案進(jìn)行階段性地調(diào)整，這不符合 RCT 固定的干預(yù)措施。如不采用辨證論治，患者就得不到最好的中醫(yī)治療，不符合醫(yī)學(xué)倫理。

CKD的中醫(yī)藥治療方法如中藥保留灌腸、針灸、埋線等，差異性較大，很難實(shí)現(xiàn)安慰劑和盲法。CKD患者常合并有高血壓、糖尿病、腎性貧血、代謝性酸中毒、心衰等，需要經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期辨證論治才能體現(xiàn)出療效，通過(guò)研究的干預(yù)措施與其他各種處理因素的綜合作用才能體現(xiàn)出最終的療效，特異效應(yīng)對(duì)綜合效應(yīng)不具有代表性，只有終點(diǎn)結(jié)局指標(biāo)最能體現(xiàn)中醫(yī)療效，RCT研究一般周期較短，不適合終點(diǎn)結(jié)局指標(biāo)的評(píng)價(jià)。這些無(wú)法解決的問(wèn)題將制約著RCT在慢性腎臟病中醫(yī)臨床研究中的應(yīng)用。

中醫(yī)治療CKD是以辨證論治為基礎(chǔ)的個(gè)體化治療，干預(yù)復(fù)雜，需長(zhǎng)時(shí)間隨訪，不能保證干預(yù)措施的一致性和隨機(jī)、盲法的執(zhí)行，并且受到倫理和依從性的挑戰(zhàn)。因此，RCT研究模式在CKD中醫(yī)臨床研究中具有局限性。

3 應(yīng)增加真實(shí)世界研究模式在CKD中醫(yī)臨床研究中的應(yīng)用

RCT研究是經(jīng)典的臨床研究模式，在臨床醫(yī)學(xué)科學(xué)研究中被廣泛的應(yīng)用，隨著臨床實(shí)踐的深入，為了更好地將研究方法融入臨床實(shí)踐，臨床實(shí)踐更好地促進(jìn)研究成果，近年來(lái)，大力推廣和發(fā)展真實(shí)世界的研究理念，應(yīng)增加其在中醫(yī)臨床療效評(píng)價(jià)中的應(yīng)用[8]。

從政策層面看，2017年8月31日[9]美國(guó)食品和藥物管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)指出在醫(yī)療設(shè)備監(jiān)管決定中使用RWS證據(jù)的做法。2017年10月8日我國(guó)食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布了關(guān)于進(jìn)一步改革醫(yī)藥醫(yī)療設(shè)備創(chuàng)新審批制度的咨詢意見(jiàn)[10]，該意見(jiàn)提到加快審查和批準(zhǔn)，以滿足使用醫(yī)療設(shè)備和藥物的緊急臨床需要，允許急需藥物醫(yī)療器械投入市場(chǎng)，要求進(jìn)行更多的投入后研究，這些研究屬于RWS的范疇。

從醫(yī)療大環(huán)境看，醫(yī)療大數(shù)據(jù)的構(gòu)建給 RWS提供了很大的方便。各級(jí)醫(yī)保部門、醫(yī)療機(jī)構(gòu)和醫(yī)療監(jiān)督部門積累了大量的電子數(shù)據(jù)庫(kù)，為進(jìn)行RWS提供了基礎(chǔ)。

從臨床研究的實(shí)際看，為了在臨床實(shí)踐中，更好地與臨床流行病學(xué)的研究方法相結(jié)合，方法學(xué)家正逐步進(jìn)行修正研究設(shè)計(jì)，經(jīng)典的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)已經(jīng)通過(guò)多種形式進(jìn)行完善和改進(jìn)，如部分隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、交叉設(shè)計(jì)、病例序列研究等，其實(shí)用性大大加強(qiáng)。原有的設(shè)計(jì)方法如非同期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、自身對(duì)照試驗(yàn)等研究方法的實(shí)用性也逐漸被認(rèn)可。臨床研究方法開(kāi)始從理想世界的RCT研究回歸到真實(shí)世界研究。中醫(yī)藥治療慢性腎臟病的方法因人、因地和因時(shí)而異，治療方法各不相同，病程長(zhǎng)、個(gè)體化治療和終點(diǎn)結(jié)局是CKD中醫(yī)臨床實(shí)際的基本特征。而真實(shí)世界研究方法剛好同慢性腎臟病中醫(yī)臨床實(shí)際的特征相吻合。

4 RWS在CKD中醫(yī)臨床研究中的優(yōu)勢(shì)和存在問(wèn)題

最理想的RWS是分層多中心前瞻性隊(duì)列研究，強(qiáng)調(diào)長(zhǎng)期隨訪的結(jié)局指標(biāo)與臨床實(shí)踐密切相關(guān)，更符合中醫(yī)緩慢、持久的療效特點(diǎn)，規(guī)避了RCT先天不足引起的實(shí)施困難，入選條件要求沒(méi)有隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)嚴(yán)格，讓患者和醫(yī)生一起探討決定干預(yù)措施的可能性，尊重病人的價(jià)值，改善病人的依從性和臨床試驗(yàn)的可操作性，能更好地評(píng)價(jià)中醫(yī)藥的臨床效果[11-12]。在慢性腎臟病中醫(yī)臨床中，將醫(yī)生經(jīng)驗(yàn)與患者實(shí)際狀態(tài)緊密結(jié)合的醫(yī)療模式作為數(shù)據(jù)源，隨訪觀察并收集詳細(xì)資料，研究人群更加符合真實(shí)狀態(tài)，以中醫(yī)藥干預(yù)的累積時(shí)間分組，以結(jié)局指標(biāo)為效應(yīng)指標(biāo)開(kāi)展臨床評(píng)價(jià)，符合中醫(yī)藥長(zhǎng)期復(fù)雜干預(yù)的特點(diǎn)，能夠充分體現(xiàn)中醫(yī)藥治療的優(yōu)勢(shì)，也符合真實(shí)世界研究的規(guī)律。

真實(shí)世界研究也存在數(shù)據(jù)混雜因素較多和收集困難的問(wèn)題。基于真實(shí)世界研究是以中醫(yī)藥干預(yù)慢性腎臟病的中醫(yī)臨床實(shí)際為數(shù)據(jù)源，入組條件、收集數(shù)據(jù)的界定都不像隨機(jī)對(duì)照研究那么嚴(yán)格，收集到的數(shù)據(jù)分布零散，異質(zhì)性強(qiáng)，混雜和干擾因素多，這都給臨床療效評(píng)價(jià)帶來(lái)了困難，如何消除混雜因素對(duì)臨床療效評(píng)價(jià)的影響是真實(shí)世界研究在慢性腎臟病中醫(yī)臨床研究中亟待解決的問(wèn)題。慢性腎臟病病程長(zhǎng)，在真實(shí)世界研究中需要長(zhǎng)期堅(jiān)持收集臨床數(shù)據(jù)才能保證研究的質(zhì)量；完整的收集數(shù)據(jù)需要研究者和受試者的共同努力，受試者和研究者的依從性給數(shù)據(jù)的收集帶來(lái)了很大挑戰(zhàn)。所以，如何更好的收集到完整的數(shù)據(jù)，也是真實(shí)世界研究成敗的關(guān)鍵。

5 傾向評(píng)分法(propensity scoremethod，PS)可有效解決RWS療效評(píng)價(jià)中混雜因素干擾

RWS形成中醫(yī)藥治療CKD循證證據(jù)的關(guān)鍵是如何消除混雜因素對(duì)療效評(píng)價(jià)的影響。多元回歸、Logistic回歸、分層分析等是臨床評(píng)價(jià)中控制混雜因素的常用方法，對(duì)混雜因素進(jìn)行校正要使用多元回歸，如果研究涉及太多的混雜因素，匹配就會(huì)變得不切實(shí)際，對(duì)樣本數(shù)量產(chǎn)生嚴(yán)重影響，如果全部樣本量進(jìn)入統(tǒng)計(jì)模型，由于共線性等問(wèn)題，可能無(wú)法正常估計(jì)統(tǒng)計(jì)模型的效應(yīng)，分析將變得復(fù)雜和困難[13]。采用PS可以對(duì)多種不同混雜因素在兩組人群分布的不平衡進(jìn)行同時(shí)控制。在國(guó)外，PS在大樣本中已廣泛應(yīng)用，不只是局限于非隨機(jī)的臨床觀察性研究[14-15]。在國(guó)內(nèi)，PS已經(jīng)用于中醫(yī)臨床觀察的療效評(píng)價(jià)，認(rèn)為PS適合中醫(yī)RWS的臨床特點(diǎn)[16-18]，可以解決真實(shí)世界研究中因臨床數(shù)據(jù)雜亂而致混雜因素相對(duì)較多的問(wèn)題。因此，PS可有效解決真實(shí)世界療效評(píng)價(jià)中混雜因素干擾結(jié)果評(píng)價(jià)的挑戰(zhàn)，為RWS在慢性腎臟病臨床研究中的應(yīng)用提供了保障。

6 依從性是RWS獲取完整中醫(yī)臨床數(shù)據(jù)的保證

CKD中醫(yī)干預(yù)臨床數(shù)據(jù)的完整性直接影響CKD中醫(yī)臨床療效的評(píng)價(jià)。真實(shí)世界的數(shù)據(jù)必須經(jīng)過(guò)嚴(yán)格的數(shù)據(jù)收集才能成為真實(shí)世界的證據(jù)。CKD患者由于多次治療及衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)要求，決定了患者不能長(zhǎng)期住院治療，臨床數(shù)據(jù)的完整性受到影響。長(zhǎng)期有效的隨訪是獲取CKD患者中醫(yī)臨床數(shù)據(jù)的有效途徑。隨著隨訪時(shí)間的延長(zhǎng)，研究者可能會(huì)出現(xiàn)懈怠，受試者可能會(huì)感到不耐煩，失訪問(wèn)題就會(huì)凸顯，獲取的研究樣本量和結(jié)局指標(biāo)數(shù)量也會(huì)受到影響。因此，在隨訪過(guò)程中，提高受試者和研究者依從性，控制脫失率是研究成敗的關(guān)鍵。

綜上所述，RCT研究是中醫(yī)藥治療CKD臨床研究文獻(xiàn)的主流，而RCT研究要求干預(yù)措施的同質(zhì)性，不適合CKD中醫(yī)臨床療效評(píng)價(jià)，無(wú)法反映中醫(yī)辨證特點(diǎn)，不能真實(shí)的反映中醫(yī)臨床療效，導(dǎo)致CKD中醫(yī)臨床研究文獻(xiàn)循證醫(yī)學(xué)價(jià)值普遍較低；CKD中醫(yī)臨床研究應(yīng)從理想世界RCT研究回歸真實(shí)世界研究，真實(shí)世界研究以中醫(yī)臨床實(shí)際為數(shù)據(jù)源，終點(diǎn)結(jié)局為療效評(píng)價(jià)指標(biāo)，隨訪觀察并收集詳細(xì)資料，研究人群更加符合真實(shí)狀態(tài)，符合中醫(yī)臨床特點(diǎn)，最能體現(xiàn)CKD中醫(yī)臨床辨證論治的療效。構(gòu)建適合CKD中醫(yī)臨床特點(diǎn)的真實(shí)世界研究，為中醫(yī)藥治療CKD循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的形成提供研究方法，理想的真實(shí)世界研究是采用分層多中心前瞻性大樣本隊(duì)列研究和傾向評(píng)分法技術(shù)對(duì)中醫(yī)藥干預(yù)CKD進(jìn)入終點(diǎn)事件的情況進(jìn)行評(píng)價(jià)，以終點(diǎn)事件為結(jié)局指標(biāo)，中醫(yī)藥累積暴露時(shí)間為分組依據(jù)，符合中醫(yī)藥長(zhǎng)期復(fù)雜干預(yù)的特點(diǎn)，能夠充分體現(xiàn)中醫(yī)藥治療的優(yōu)勢(shì)。完善的數(shù)據(jù)收集是真實(shí)世界研究的前提，需要研究者根據(jù)疾病臨床特點(diǎn)、文獻(xiàn)報(bào)道和專家經(jīng)驗(yàn)設(shè)計(jì)合適的數(shù)據(jù)收集表，通過(guò)合適的數(shù)據(jù)收集表收集CKD中醫(yī)臨床數(shù)據(jù)，根據(jù)患者采用中醫(yī)藥辨證論治暴露時(shí)間自然形成的隊(duì)列差分組，利用傾向評(píng)分法處理混雜因素，調(diào)整基線的可比性，評(píng)價(jià)中醫(yī)辨證論治療效。長(zhǎng)期隨訪、提高研究者和患者的依從性是獲取高質(zhì)量中醫(yī)臨床數(shù)據(jù)的關(guān)鍵。