從卵巢儲(chǔ)備功能減退淺析生育力保護(hù)

唐硯彩，林雅倩，魏紹斌

(成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，四川 成都 610072)

卵巢儲(chǔ)備功能(Ovarian reserve，OR)是指卵巢皮質(zhì)區(qū)原始卵泡的生長、發(fā)育，及形成可受精卵母細(xì)胞的能力，表現(xiàn)為卵巢中卵泡的數(shù)量及卵母細(xì)胞的質(zhì)量。卵巢儲(chǔ)備功能在一定程度上可反映女性的生育能力和輔助生育結(jié)局[1-2]。卵巢儲(chǔ)備功能減退(Diminished ovarian reserve，DOR)是指卵巢內(nèi)卵母細(xì)胞的數(shù)量減少和(或)質(zhì)量下降，同時(shí)伴有抗苗勒管激素(anti-Mullerian hormone，AMH)水平降低、竇卵泡數(shù)(antral follicle count，AFC)數(shù)量減少、FSH水平升高[1]，患者生育力降低，但不強(qiáng)調(diào)年齡、病因和月經(jīng)狀態(tài)[3]。近年來，DOR的發(fā)病率有所升高，約占女性卵巢疾病的20%[4]，占不孕癥人群的10%，且發(fā)病趨勢逐漸呈現(xiàn)年輕化。

1 西醫(yī)病因病機(jī)

目前DOR的發(fā)病機(jī)制尚不十分清楚，通常將其病因分為原發(fā)性或繼發(fā)性。常見病因包括遺傳學(xué)因素、自身免疫性因素、醫(yī)源性因素，其他病因還包括促性腺激素受體異常、酶缺陷、代謝異常、病毒感染、環(huán)境因素等[2,5]。

1.1 遺傳學(xué)因素

多項(xiàng)研究認(rèn)為，遺傳因素為DOR的重要病因。目前國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)MR1、NR5A、PSMC3IP、AKT、MYADM等多種基因參與DOR的發(fā)病[6]。另外，線粒體與卵巢儲(chǔ)備功能密切相關(guān)，卵巢功能障礙可由多途徑的線粒體遺傳異常引起：線粒體數(shù)量變化、mtDNA片段缺失、突變等均影響線粒體功能，導(dǎo)致能量產(chǎn)生減少，從而導(dǎo)致卵母細(xì)胞發(fā)育潛能下降[7-8]。

1.2 自身免疫性因素

據(jù)文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)[9]，約30%的DOR患者發(fā)病機(jī)制與自身免疫相關(guān)。DOR患者體內(nèi)存在多種自身免疫抗體，如AOA，ACA，ANA等，抗體與各類抗原相結(jié)合，使卵巢細(xì)胞發(fā)生自身結(jié)構(gòu)的改變，導(dǎo)致卵巢體積萎縮、卵泡數(shù)量減少[10-11]。自身抗體的產(chǎn)生及細(xì)胞免疫功能異常均參與DOR的發(fā)生。

1.3 醫(yī)源性因素

醫(yī)源性因素主要包括卵巢相關(guān)疾病手術(shù)史、盆腔相關(guān)疾病放化療病史引起的卵巢儲(chǔ)備功能減退。研究表明[12-14]，卵巢切除、卵巢囊腫切除、輸卵管結(jié)扎或切除、卵巢腫瘤放化療都可對(duì)卵巢儲(chǔ)備功能造成不同程度的損傷。其中，化療藥物對(duì)卵巢儲(chǔ)備功能產(chǎn)生的影響與藥物劑量有關(guān)，而放療對(duì)卵巢造成損害的機(jī)制可能與卵巢對(duì)放射性物質(zhì)的敏感性有關(guān)。卵巢以一定劑量照射后，可導(dǎo)致雌激素水平降低、卵泡減少、放療后絕經(jīng)等，并且卵巢受損后沒有再生功能[15-16]。

2 中醫(yī)病因病機(jī)

卵巢儲(chǔ)備功能減退在中醫(yī)學(xué)范疇中尚無明確病名，據(jù)其臨床表現(xiàn)的不同，可歸屬于“月經(jīng)先后無定期”“月經(jīng)過少”“閉經(jīng)”“血枯”“經(jīng)斷前后諸證”“不孕癥”等范疇。

2.1 “虛”為發(fā)病之本

《素問·上古天真論》中女子以“七”為律，并以“七七”為期[17]：“女子七歲腎氣盛，齒更發(fā)長……二七而天癸至，任脈通，太沖脈盛，月事以時(shí)下，故能有子……七七任脈虛，太沖脈衰少，天癸竭，地道不通，故形壞而無子也。”初步闡釋腎氣、天癸、沖任的相互關(guān)系，將女性生殖功能由發(fā)育至成熟再至衰退的完整過程進(jìn)行系統(tǒng)論述，并強(qiáng)調(diào)了腎中精氣的重要作用?！澳I藏精，主人體生殖發(fā)育”，腎精充沛化生為天癸，其由先天之氣蓄極而生，為臟腑發(fā)育提供物質(zhì)基礎(chǔ)，促進(jìn)生殖機(jī)能成熟。若先天稟賦不足，或多產(chǎn)房勞, 或久病大病，則致腎精損耗，生殖之精虧虛，則胎孕難成。若腎氣不足，血液化生不繼，則沖任失充，血海不盈，胞宮失于濡養(yǎng)；腎陽虧虛，不能溫化腎精以生天癸，則沖任血脈不通，胞宮失于溫養(yǎng)；腎陰虧損，則天癸難充，沖任不暢。以上皆可致胞宮藏瀉失度，經(jīng)水不能如期而至，甚則漸成枯閉。現(xiàn)代醫(yī)家何嘉琳、李瑪建[18-19]認(rèn)為,該病與五臟之氣血陰陽平衡密切相關(guān)，而腎氣之盛衰又為重中之重，腎的陰陽平衡主宰著卵巢儲(chǔ)備功能，因此腎虛為其發(fā)病之根本。

2.2 “滯”為發(fā)病之標(biāo)

2.2.1 痰濕阻滯

《醫(yī)宗金鑒·婦科心法要訣》云：“女子不孕之故，由傷其沖任也……或因體盛痰多，脂膜壅塞胞宮而不孕?！逼楹筇熘荆?，腎氣的充盛以及功能的實(shí)現(xiàn)有賴于后天精氣之輸養(yǎng)。脾虛則運(yùn)化失常，生化不足，土不制水，可致水濕內(nèi)生；腎失所養(yǎng)，溫煦失司，火不暖土，脾陽不振，亦可加重水濕停滯，聚而成痰。痰濕本為陰邪，停于沖任，卵子失于溫煦，發(fā)育遲滯，痰濕之邪遮隔胞宮，難以成孕。故痰濕內(nèi)生，阻滯沖任是導(dǎo)致DOR發(fā)生的重要因素。

2.2.2 氣機(jī)郁滯

葉天士在《臨證指南醫(yī)案》中提出“女子以肝為先天”，經(jīng)血的調(diào)節(jié)與肝有重要關(guān)系，若肝氣郁結(jié)，則經(jīng)血失暢而致月經(jīng)異常，故月經(jīng)不調(diào)多責(zé)之于肝，故曰“調(diào)經(jīng)肝為先，肝調(diào)經(jīng)自和”。而古有“種子先調(diào)經(jīng)，經(jīng)調(diào)自易成孕”之說，如《女科要旨·種子》所云：“婦人無子，皆由經(jīng)水不調(diào)，皆由七情內(nèi)傷……種子之法，即在于調(diào)經(jīng)之中?！笨梢姼问栊箘t胞脈不暢，沖任失于濡養(yǎng)，可致經(jīng)水異常、難于攝精受孕，是DOR發(fā)病的重要病機(jī)環(huán)節(jié)。

2.2.3 血瘀停滯

《陳素庵婦科補(bǔ)解·調(diào)經(jīng)門》曰：“婦人月水不通，屬瘀血凝滯者，十之七、八”。血瘀既是病理產(chǎn)物又為致病因素，血脈瘀阻，瘀阻胞宮，即所謂“血隔”經(jīng)閉。若血行遲滯、沖任瘀阻，血脈失煦、凝滯成瘀，虛熱傷津、血液黏滯，皆可導(dǎo)致脈道受阻，沖任失司，成為DOR的重要發(fā)病環(huán)節(jié)。故營血的充盈和血道的暢通是保證月事以時(shí)下和正常生育功能的重要先決條件。

3 生育力保護(hù)途徑

生育力保護(hù)是指對(duì)存在不孕或卵巢功能相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)的成人、青少年或兒童，使用手術(shù)、藥物或輔助生殖技術(shù)等，保護(hù)其生殖功能，以產(chǎn)生遺傳學(xué)后代能力的方法[20]。受相關(guān)腫瘤疾病患者生存率的提高及生殖醫(yī)學(xué)進(jìn)步的影響，多種生育力保護(hù)技術(shù)不斷發(fā)展應(yīng)用，相關(guān)生殖學(xué)會(huì)臨床實(shí)踐指南[1]指出：有生育要求、年齡35歲以上，但半年內(nèi)未孕的女性，是DOR的高危人群，有必要進(jìn)行積極的卵巢功能檢測及采取干預(yù)治療措施。

3.1 卵巢刺激和卵母細(xì)胞冷凍

卵巢刺激量的決定性因素是卵母細(xì)胞產(chǎn)量的最大化和并發(fā)癥發(fā)生率的最小化。多數(shù)患者可在月經(jīng)周期的任何時(shí)間開始卵巢刺激[21-24]，腫瘤患者可在細(xì)胞抽吸后立即開始腫瘤治療。此外，雙重刺激[25]和卵巢組織切除后直接刺激也是可以的[26]。收集的卵母細(xì)胞數(shù)量取決于患者的年齡和潛在的卵巢儲(chǔ)備能力[27]。由于冷凍卵母細(xì)胞的數(shù)量對(duì)于以后受孕的機(jī)會(huì)至關(guān)重要，因此雙重刺激在增加細(xì)胞數(shù)量的同時(shí)，也提高了受孕成功率。目前在卵母細(xì)胞保存方面，通常采用玻璃化冷凍保存技術(shù)，其有效性也在癌癥患者中得到了證實(shí)[28]。

3.2 卵巢組織凍存移植

如果卵巢儲(chǔ)備能力足夠高，則可以將一部分卵巢組織進(jìn)行冷凍保存，以備后期移植。由于可供冷凍保存的卵巢組織體積有限，并且在冷凍保存和移植過程中存在卵泡退化可能，因此移植組織可使用時(shí)間有限。也正是因?yàn)樵摷夹g(shù)不能長期穩(wěn)定的恢復(fù)卵巢功能，僅為實(shí)現(xiàn)妊娠，故不能代替激素替代療法。因此卵巢組織的冷凍保存和移植僅為生育提供儲(chǔ)備需要。

3.3 促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑

近年來大量Meta分析顯示，在化療合并GnRH-α給藥后，POI發(fā)生率下降約50%，但尚無研究證明對(duì)未來妊娠的影響程度。通常應(yīng)用GnRH-α?xí)?dǎo)致類更年期癥狀，如潮熱、盜汗等，且若連續(xù)使用超過6個(gè)月，則可能造成骨密度不可逆的損傷。因此，GnRH-α在保護(hù)卵巢功能方面的利弊仍值得探究[29]。

3.4 卵巢移位

卵巢移位的目的是使患者即使在進(jìn)行抗腫瘤相關(guān)治療后，也能確保卵巢功能和懷孕的可能性。有研究[30]將誘發(fā)30歲女性POF的劑量指定為16 Gy。由于放射療法對(duì)卵巢功能的影響相當(dāng)大，故在盆腔進(jìn)行靶向放射治療時(shí)，應(yīng)考慮卵巢移位。綜合患者其他情況，可將卵巢移位與其他生育力保護(hù)技術(shù)聯(lián)合使用。

3.5 滋腎助孕

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為,腎氣盛實(shí)，沖任相資，則天癸不竭，胎孕有時(shí)；腎氣衰微，沖任虛衰，則天癸漸竭，胎孕無時(shí)。卵子是生殖之精，依靠腎陽發(fā)育成熟，卵子缺乏腎中精氣之滋養(yǎng)則不能成熟排出，導(dǎo)致不孕。可見女性卵巢功能與中醫(yī)腎密切相關(guān)，腎主宰著女性生殖機(jī)能的發(fā)育、旺盛與衰退，對(duì)女性卵巢儲(chǔ)備功能的實(shí)現(xiàn)起著決定性作用。故各醫(yī)家在改善女性生育能力時(shí)，多以補(bǔ)腎作為基本治則。

談?dòng)耓31]采用滋陰補(bǔ)陽方序貫法，經(jīng)前期重在助陽，經(jīng)后期重在滋陰，培補(bǔ)脾腎，以后天滋養(yǎng)先天，同時(shí)重視生殖節(jié)律，從而達(dá)到助孕目的。陳旦平[32]運(yùn)用育腎助孕調(diào)周法，順應(yīng)女性生理周期、腎陰腎陽及氣血津液之消長變化通過，恢復(fù)“腎氣-天癸-沖任-胞宮”軸，以改善卵巢儲(chǔ)備功能，從而提高女性的生育能力。李祥云[33]主張未孕時(shí)用補(bǔ)腎活血法調(diào)經(jīng)助孕, 補(bǔ)腎的同時(shí)使瘀去血生,氣血通暢,以達(dá)到濡養(yǎng)卵巢、改善卵巢儲(chǔ)備功能的目的。陳慧儂[34]認(rèn)為，卵巢儲(chǔ)備功能減退的病機(jī)在于腎水早竭，陰精為受孕之重要物質(zhì)基礎(chǔ)，治以補(bǔ)腎養(yǎng)陰清熱，兼顧心肝脾，調(diào)理氣血，因勢利導(dǎo)，助胎成孕。

4 展望

隨著國家的不斷發(fā)展和二胎政策的正式實(shí)施，許多家庭對(duì)再生育的需求越來越高。目前多數(shù)高齡待產(chǎn)女性再生育意愿較強(qiáng)，不僅存在更大的生育風(fēng)險(xiǎn)，卵巢儲(chǔ)備功能也隨年齡的升高而出現(xiàn)不同程度的下降。然而迄今為止尚無確切有效的治療方法可恢復(fù)DOR患者的卵巢功能，尤其是在實(shí)施激素替代療法過程中常表現(xiàn)為卵巢低反應(yīng)性、獲卵數(shù)少、胚胎質(zhì)量較差、周期取消率高、臨床妊娠率和周期活產(chǎn)率較低，且流產(chǎn)率高。故多途徑的生育力保護(hù)手段，為女性實(shí)現(xiàn)妊娠提供了機(jī)會(huì)，臨床上可以采取胚胎、卵母細(xì)胞或卵巢組織凍存等方法，保存因各種原因?qū)е侣殉矁?chǔ)備功能減退患者的生育力。在預(yù)防不孕到助孕的過程中，中醫(yī)學(xué)根據(jù)女性生理周期不同階段腎中陰陽及氣血的動(dòng)態(tài)變化，經(jīng)后期重在滋腎陰以生癸水，促進(jìn)卵泡發(fā)育；經(jīng)間期氣血運(yùn)動(dòng)旺盛，氤氳之中幫助孕卵順利排出；經(jīng)前期陽長陰消，溫陽以健運(yùn)黃體，以助孕卵著床。綜上所述，鑒于DOR患者生育力下降問題以及對(duì)身心健康的不利影響，對(duì)于DOR高危人群我們需盡早識(shí)別并個(gè)體化選擇生育力保護(hù)方法。