腦卒中后癲癇發(fā)病危險(xiǎn)因素的研究進(jìn)展

陳棟肖，綜述 路屹，審校

腦卒中后癲癇(post-stroke epilepsy，PSE)是指腦卒中患者發(fā)病前沒有癲癇病史，卒中后一定時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)的癲癇發(fā)作，并要排除腦部和其他代謝性病變。目前人們對(duì)腦卒中和癲癇都已有相當(dāng)多的認(rèn)識(shí)，但仍然不能完全避免該病的發(fā)生，腦卒中后癲癇也因其雙病的共同作用，比單純的腦卒中和癲癇對(duì)患者造成的傷害更大，痛苦更多。卒中后癲癇成為臨床中五大常見而又難解決的問題之一，有著較高的致殘率和致死率，為了最大程度的解決病痛，一代又一代的先輩們，在科技文明發(fā)達(dá)的現(xiàn)代，仍在窮極智慧并用新奇的方法探索著該病的來(lái)龍去脈，前進(jìn)的腳步從沒有停下，反而以更迅猛的姿態(tài)蓬勃發(fā)展。卒中后癲癇除了二病各自的臨床癥狀，還使患者出現(xiàn)高熱、循環(huán)衰竭、抽搐、電解質(zhì)紊亂、意識(shí)喪失甚至死亡等其他癥狀，從而導(dǎo)致生活質(zhì)量明顯下降，給患者的身體及心靈上都產(chǎn)生巨大的創(chuàng)傷，也因治療難度的增加、治療時(shí)間的延長(zhǎng)及預(yù)后差等給家庭、社會(huì)及國(guó)家?guī)?lái)沉重的負(fù)擔(dān)，成為當(dāng)前臨床研究的一大熱點(diǎn)[1]。其發(fā)病危險(xiǎn)因素、發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、治療方法等等都還有待我們?nèi)ミM(jìn)一步的深入研究，以找到更好的解決辦法。本文則是從腦卒中后的發(fā)病危險(xiǎn)因素進(jìn)行綜述，以期臨床醫(yī)生在工作中能對(duì)卒中后癲癇發(fā)病的危險(xiǎn)因素引起重視和避免，早預(yù)防，盡可能減少該病的發(fā)病率并使腦卒中后癲癇的破壞在早期得到控制，使卒中后癲癇給患者及家屬帶來(lái)的傷痛降到最低。因?yàn)闇p輕別人的痛苦，也是在減少我們的痛苦?，F(xiàn)對(duì)近十余年來(lái)卒中后癲癇發(fā)作的危險(xiǎn)因素的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行總結(jié)，綜述如下。

1 腦卒中部位和梗死面積

大腦皮質(zhì)作為神經(jīng)元細(xì)胞的密集之所，在神經(jīng)功能中占據(jù)重要位置，神經(jīng)元胞體代謝相當(dāng)旺盛，可是對(duì)缺血、缺氧卻非常敏感，發(fā)生缺血性卒中后，其代謝障礙發(fā)生迅速且嚴(yán)重，而基底節(jié)區(qū)的神經(jīng)細(xì)胞則對(duì)缺血、缺氧有比較良好的耐受性。固腦卒中后梗死灶累及部位不同導(dǎo)致癲癇的發(fā)生率也不同。研究表明大腦卒中皮質(zhì)上病灶比例明顯高于皮質(zhì)下病灶比例，Ross[2]等研究也發(fā)現(xiàn)卒中后癲癇發(fā)作常見于皮質(zhì)受累的腦卒中，也可發(fā)生于皮層下缺血性梗死的腦卒中，但前者較多見。分析原因可能如下：(1)腦皮質(zhì)部的神經(jīng)元細(xì)胞分布集中，對(duì)缺血低氧敏感性高[3]。(2)腦皮質(zhì)部以縫隙連接分布為主，卒中后形成的異?？p隙連接可導(dǎo)致癲癇的發(fā)生。(3)腦皮質(zhì)部以神經(jīng)細(xì)胞和軸突為主，異常放電的閾值較低，而皮質(zhì)下的組織則以白質(zhì)纖維及樹突為主，其異常放電的閾值則相對(duì)較高。也有相關(guān)研究認(rèn)為皮質(zhì)部主要由神經(jīng)細(xì)胞及軸突為主，對(duì)放電的敏感性較高，是皮質(zhì)梗死后癲癇發(fā)作的可能機(jī)制，而其他部位的腦組織則大部分以白質(zhì)纖維和樹突組成，神經(jīng)元分布也較少，對(duì)放電的敏感性較低。另外大腦皮質(zhì)局部缺血缺氧發(fā)生后，梗死灶周圍軟化壞死的腦組織幾日內(nèi)就會(huì)被血運(yùn)清除，由漸漸增生的膠質(zhì)組織慢慢長(zhǎng)入其中，替代原有的腦皮質(zhì)部，這不僅使原有的腦功能下降，而且成為癲癇發(fā)作的潛在病灶[4]。

在諸多大腦皮質(zhì)部位中，于頂葉、顳葉、額葉部卒中后癲癇的發(fā)生率較其他部位相比較高，其中顳葉側(cè)海馬區(qū)對(duì)缺血缺氧尤其敏感，更容易成為癲癇灶。而如果多腦葉均受累，則癲癇的發(fā)生率也會(huì)進(jìn)一步增加。如Feleppa等[5]分析發(fā)現(xiàn)，大腦近額顳葉處皮質(zhì)區(qū)大面積腦梗死的患者，癲癇發(fā)病率增高，多葉受累后癲癇發(fā)生更為常見。因此這些部位的腦卒中要作為危險(xiǎn)因素而引起我們的重視。

癲癇發(fā)作和卒中病灶大小的關(guān)聯(lián)目前觀點(diǎn)還未統(tǒng)一。Heuts-van Raak等[6]研究顯示，梗死病灶直徑≥2 cm的患者，PSE的發(fā)生率明顯高于病灶直徑<2 cm的患者；PSE發(fā)病率在較大病灶為21.5%，小病灶則為5.2%。也有研究認(rèn)為腦卒中后梗死灶最大橫截面積的直徑≥4 cm是PSE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其原因可能如下：腦梗死面積越大，牽涉的血管會(huì)越多，引起腦缺血缺氧的程度就會(huì)越重，異常放電的概率也會(huì)增加，易導(dǎo)致癲癇的發(fā)生。可是在Berges等[7]的研究結(jié)果未能明確找到卒中病灶大小與癲癇發(fā)生的相關(guān)性。

2 發(fā)作時(shí)間

卒中后癲癇可發(fā)生在卒中發(fā)病當(dāng)時(shí)或者數(shù)年后，但其高峰期發(fā)生在卒中后6～12個(gè)月[8]。因發(fā)作時(shí)間不同而分為早發(fā)和遲發(fā)：(1)發(fā)作時(shí)間在1周內(nèi)稱早發(fā)，主要發(fā)病機(jī)制為：腦卒中后患者局部腦血管的痙攣發(fā)作，可能為急性顱內(nèi)血腫、水腫或顱高壓等的刺激而引起，進(jìn)而引起一系列如腦細(xì)胞缺血、缺氧和代謝障礙等反應(yīng)[9]；(2)發(fā)作時(shí)間超過1周稱遲發(fā)，主要發(fā)病機(jī)制為腦組織壞死、軟化后釋放的鉀離子不能被星形細(xì)胞及時(shí)吸收清除，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)外鉀離子失衡及神經(jīng)元去極化方向改變，進(jìn)而影響神經(jīng)細(xì)胞膜的穩(wěn)定性，癲癇發(fā)生的概率因異常放電的增加而增加[10]。針對(duì)腦卒中后癲癇患者發(fā)作時(shí)間及不同時(shí)間發(fā)作的機(jī)制，不同時(shí)期預(yù)防卒中后癲癇危險(xiǎn)因素的側(cè)重點(diǎn)也不同。

3 NIHSS評(píng)分

NIHSS評(píng)分是臨床中對(duì)腦卒中患者病情嚴(yán)重程度經(jīng)常評(píng)估但又容易遺忘的一個(gè)指標(biāo)，其分值越高，說明病情越嚴(yán)重，波及腦皮質(zhì)部的可能性越大，病灶面積也越大，而引起卒中后癲癇的概率就越高。如Olsen TS[11]通過研究發(fā)現(xiàn)癲癇的發(fā)作機(jī)率與卒中的嚴(yán)重程度呈明顯的正相關(guān)性。國(guó)外則多采用斯堪得維亞腦卒中(scandinavian stroke scale，SSS)評(píng)分對(duì)卒中嚴(yán)重程度與癲癇發(fā)作的關(guān)系進(jìn)行研究，如Lossius[12]的數(shù)據(jù)顯示，得分<30的患者卒中后癲癇發(fā)生的可能性明顯增高，發(fā)生癲癇的概率也與卒中病情嚴(yán)重度呈正相關(guān)性。臨床中NIHSS評(píng)分很少受到評(píng)定人數(shù)變化的影響，故其真實(shí)性及可靠性較SSS評(píng)分高，所以也更能準(zhǔn)確的反映卒中患者的神經(jīng)功能的缺損程度，是一個(gè)比較客觀的危險(xiǎn)因素，容易得到并引起我們的重視。

4 卒中史

卒中史作為PSE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可能原因如下：隨著卒中次數(shù)增加，累及的腦部病灶及梗死面積都會(huì)增多，使神經(jīng)細(xì)胞被病灶刺激而異常放電的概率大大提高；而且多次腦卒中發(fā)病后形成的梗死灶疤痕形成也會(huì)對(duì)正常的腦組織產(chǎn)生牽拉刺激，也會(huì)增加異常放電的發(fā)生[13]。既往有卒中病史的患者，梗死面積大且累及多腦葉、皮質(zhì)者更容易繼發(fā)癲癇。

5 心源性腦栓塞

心源性腦栓塞的發(fā)病時(shí)間一般比腦血栓形成更短，局部腦組織細(xì)胞短時(shí)間內(nèi)很難建立側(cè)支循環(huán)，更容易造成缺血缺氧而引起缺血區(qū)腦神經(jīng)元的損傷，而且心源性栓塞好發(fā)部位為大腦中動(dòng)脈的分支，供血區(qū)域靠近皮質(zhì)區(qū)域，這些部位梗死后易導(dǎo)致癲癇發(fā)作，發(fā)生癲癇的概率增加[14-15]。心源性腦栓塞作為卒中后癲癇發(fā)作的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與其他類型的缺血性卒中比較，可能與前者容易引起末梢動(dòng)脈供血的腦皮質(zhì)損傷有關(guān)，更容易導(dǎo)致癲癇發(fā)作。但也有相關(guān)研究提出對(duì)心源性腦栓塞是缺血性卒中后癲癇發(fā)作的危險(xiǎn)因素的質(zhì)疑。有關(guān)心源性腦栓塞與繼發(fā)癲癇發(fā)作的關(guān)聯(lián)性研究都是觀察性的，而且很多研究的樣本量偏小，并缺乏現(xiàn)代神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)及心臟超聲的支持，這些因素綜合在一起，使諸多早期該方面研究結(jié)果有很大的不同。

6 高血糖、電解質(zhì)紊亂及高同型半胱氨酸血癥

高血糖[16]也是導(dǎo)致癲癇發(fā)作的危險(xiǎn)因素。高血糖造成的高滲狀態(tài)，使細(xì)胞外滲透壓梯度變大,從而改變了細(xì)胞脫水及酶活性,細(xì)胞外間隙電解質(zhì)失衡和糖代謝的中間產(chǎn)物逐漸積聚增多,導(dǎo)致細(xì)胞功能被嚴(yán)重影響,進(jìn)而激發(fā)了潛在功能不良區(qū)的癲癇放電而導(dǎo)致癲癇持續(xù)狀態(tài)。

腦卒中本身會(huì)引起腦水腫和腦損傷，電解質(zhì)的紊亂會(huì)進(jìn)一步加重腦水腫及腦損傷程度，從而使癲癇發(fā)作閾值明顯降低，更易引起癲癇的發(fā)作。參與癲癇灶神經(jīng)元異常同步放電的重要通道目前已知的包括Na+、K+、Ca2+、Cl-通道[17]。相關(guān)卒中后癲癇發(fā)病機(jī)制中的離子通道理論也支持該危險(xiǎn)因素的存在。血清氯值是腦梗死后癲癇的高危因素，繼發(fā)性癲癇患者血氯值低于未發(fā)生癲癇者。很多患者檢測(cè)細(xì)胞內(nèi)氯離子含量增高，造成神經(jīng)元內(nèi)外氯離子失衡，引起突觸后抑制性電位異常，導(dǎo)致癲癇的發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)外氯離子的濃度梯度主要靠陽(yáng)離子-氯離子同向轉(zhuǎn)運(yùn)體(KCC2)及氯通道來(lái)調(diào)節(jié)。當(dāng)神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)KCC2的表達(dá)減少時(shí)，則導(dǎo)致細(xì)胞外氯離子的減少和細(xì)胞內(nèi)氯離子的增加，打破氯離子的平衡狀態(tài)，進(jìn)而改變?chǔ)冒被∷岬耐挥|后抑制性電位。這種相反方向去極化的轉(zhuǎn)換促進(jìn)了癲癇的發(fā)生與發(fā)展[18]。還有研究認(rèn)為腦卒中后機(jī)體更容易發(fā)生低鈉低鈣血癥，這樣也會(huì)加重腦水腫和腦損傷，降低癲癇發(fā)作閾值而誘發(fā)癲癇的發(fā)作。

高水平的高同型半胱氨酸(Hcy)是癲癇發(fā)作的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。研究發(fā)現(xiàn)大腦微循環(huán)因高Hcy水平對(duì)內(nèi)皮的損傷而受影響，造成血流灌注不足，進(jìn)而影響大腦功能；海馬神經(jīng)元的修復(fù)受高Hcy對(duì)DNA損傷和凋亡的誘導(dǎo)的影響而受到損傷，會(huì)增加PSE發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)，且頻率和嚴(yán)重程度均有所增高。

7 遺傳因素

遺傳因素[19]作為卒中后癲癇的危險(xiǎn)因素，是目前臨床研究新的熱點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)卒中后癲癇患者有一定的癲癇發(fā)作家族史，二者關(guān)系密切。遺憾的是當(dāng)前針對(duì)二者聯(lián)系的相關(guān)研究及報(bào)道較少，缺乏大規(guī)模臨床數(shù)據(jù)的支持。遺傳背景在卒中后癲癇的發(fā)生中是否產(chǎn)生直接影響，或癲癇的發(fā)作是因?yàn)榛颦h(huán)境的相互作用，這些目前均還不清楚，有待深入的研究。但針對(duì)家族中有癲癇病史的卒中后患者，還是應(yīng)當(dāng)引起高度警惕和重視，注意癲癇發(fā)生的可能。

綜上所述，腦卒中后癲癇的發(fā)病率大約為10%，且隨著腦卒中發(fā)病的增多還會(huì)升高。人們對(duì)卒中后癲癇的重視也會(huì)日益增加。腦卒中后癲癇的發(fā)生受多種因素影響，但相關(guān)危險(xiǎn)因素至今仍未明確。腦卒中后存在以上一項(xiàng)或多項(xiàng)危險(xiǎn)因素的患者極有可能發(fā)生癲癇。由于卒中后患者可能出現(xiàn)言語(yǔ)、意識(shí)等自主表達(dá)功能障礙，且癲癇發(fā)作時(shí)癥狀多是由旁觀者描述發(fā)作情況，臨床表現(xiàn)不一，有的發(fā)作還不典型，又缺乏敏感的輔助檢查，卒中后癲癇的正確診斷也存在困難。因此，在接診腦卒中患者時(shí)及卒中患者住院期間，應(yīng)當(dāng)就以上危險(xiǎn)因素重點(diǎn)觀察患者的病灶部位、病灶范圍以及腦卒中類型等，在入院時(shí)完善家族遺傳病史、NIHSS評(píng)分，對(duì)電解質(zhì)、同型半胱氨酸、血糖等檢測(cè)，明確是否存在肺部感染等，針對(duì)這些危險(xiǎn)因素加強(qiáng)預(yù)防和控制。這不僅對(duì)預(yù)防腦血管病復(fù)發(fā)有意義，且對(duì)于預(yù)防卒中后癲癇發(fā)作也有重要的意義。腦電圖在臨床癲癇中應(yīng)用廣泛且意義較大，是目前研究腦功能的可靠手段，可直接反映腦神經(jīng)元的功能，并可用來(lái)判斷癲癇發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)及評(píng)估病情變化。主要表現(xiàn)為輕、中度異常。最常見的表現(xiàn)是病灶同側(cè)局灶性的慢波；少部分為癇樣放電，也有的患者EEG表現(xiàn)為正常。多次的EEG檢查可以很大程度上提高癲癇的發(fā)現(xiàn)率，有條件的患者可進(jìn)行視頻腦電圖檢查。對(duì)于腦卒中患者，臨床醫(yī)生要更多地關(guān)注卒中后癲癇發(fā)生的可能，并及早給予患者及家屬科普及教育，做到早預(yù)防、早發(fā)現(xiàn)、早治療，盡可能減少卒中后癲癇對(duì)患者造成的危害。