鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑在心力衰竭中的作用

劉德平

100730 北京醫(yī)院心內(nèi)科 國家老年醫(yī)學(xué)中心

研究發(fā)現(xiàn)，心力衰竭(heart failure， HF)是65歲以上老年人住院的首要原因之一，導(dǎo)致嚴(yán)重的臨床和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，而鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(sodium-dependent glucose cotransporters 2，SGLT-2)抑制劑有降低HF發(fā)生的作用。SGLT-2抑制劑是一類兼有心血管獲益的口服降糖藥。目前，全球已有7個SGLT-2抑制劑上市，其中4個已經(jīng)獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)、并在美國臨床應(yīng)用，包括卡格列凈(canagliflozin，強(qiáng)生公司，2013年3月上市)、恩格列凈(empagliflozin，勃林格殷格翰和禮來公司，2014年8月上市)、達(dá)格列凈(dapagliflozin，阿斯利康和百時美施貴寶公司，2014年1月上市)以及埃格列凈(ertugliflozin，輝瑞和默沙東公司，2017年12月上市)，上述藥物的臨床試驗(yàn)均顯示了SGLT-2抑制劑可減少HF發(fā)生率[1]。

1 SGLT-2抑制劑減少HF發(fā)生的臨床證據(jù)

恩格列凈心血管事件結(jié)局研究(EMPA-REG)于2015年公布結(jié)果。該研究納入7 020例伴有心血管疾病的2型糖尿病患者，經(jīng)過3.1年隨訪發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，恩格列凈可顯著降低HF住院風(fēng)險達(dá)35%(P=0.002)?？ǜ窳袃粜难苁录Y(jié)局研究(CANVAS)于2017年公布結(jié)果。該研究納入10 142例合并心血管疾病(65%)或心血管疾病高危(35%)的2型糖尿病患者，經(jīng)過3.6年隨訪，與安慰劑相比，卡格列凈顯著降低HF住院風(fēng)險達(dá)33%(HR=0.67，95%CI：0.52～0.87)；在合并HF的2型糖尿病患者中，降低心血管死亡或HF住院風(fēng)險達(dá)39%(HR=0.61，95%CI：0.46～0.80)?？ǜ窳袃粽鎸?shí)世界研究(OBSERVE-4D)于2018年公布結(jié)果。該研究納入4個美國行政索賠數(shù)據(jù)庫(US administrative claims databases)大于70萬例2型糖尿病患者，與其他SGLT-2抑制劑相比，卡格列凈組因HF住院的風(fēng)險較低(HR=0.39， 95%CI：0.26～0.60，P=0.01)。達(dá)格列凈心血管事件結(jié)局研究(DECLARE)于2018年公布結(jié)果。該研究納入17 160例2型糖尿病患者，約40%合并心血管疾病，約60%伴有心血管高危因素，平均隨訪4.2年，達(dá)格列凈組心血管死亡或HF住院復(fù)合終點(diǎn)下降17%(HR=0.83，95%CI：0.73～0.95，P=0.005)。

以上這些大型研究均支持SGLT-2抑制劑能減少HF發(fā)生，但存在很多局限性：(1)HF并非上述研究預(yù)設(shè)的主要終點(diǎn)事件；(2)未描述HF的具體類型，是射血分?jǐn)?shù)保留還是射血分?jǐn)?shù)正常的HF；(3)基礎(chǔ)HF治療的藥物使用并不充分。

DAPA-HF是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照、國際多中心的臨床研究，入選左室射血分?jǐn)?shù)≤40%的NYHA心功能分級Ⅱ～Ⅳ級HF患者，伴(45%合并糖尿病)或不伴2型糖尿病，主要終點(diǎn)為HF加重(需住院或急診就診)或心血管死亡。經(jīng)過18.2個月的隨訪，在充分的抗HF治療的基礎(chǔ)上，與安慰劑相比，達(dá)格列凈可顯著降低心血管死亡或HF惡化風(fēng)險達(dá)26%(HR=0.74，95%CI：0.65～0.85，P<0.001)，HF減少30%(HR=0.7， 95%CI：0.59～0.83，P<0.001)。分析發(fā)現(xiàn)，達(dá)格列凈在伴或不伴糖尿病、是否存在缺血性心臟病、>65歲或≤65歲組、不同NYHA心功能分級、不同N末端B型利鈉肽原(N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)水平、是否使用沙庫巴曲纈沙坦和不同腎功能水平等亞組，均減少主要終點(diǎn)事件的發(fā)生。

此外，目前正在進(jìn)行的一些研究，如EMPEROR Reduced入選超過3 600例缺血性心臟病或非缺血性心臟病合并射血分?jǐn)?shù)減低HF患者，伴或不伴糖尿病，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，一組為安慰劑，一組為恩格列凈。入選的患者比DAPA-HF研究的射血分?jǐn)?shù)更低，B型利鈉肽水平更高，該項(xiàng)研究接近完成。針對射血分?jǐn)?shù)保留HF的研究有EMPEROR-Preserved(恩格列凈)和DELIVER (達(dá)格列凈)，探討SGLT-2抑制劑對射血分?jǐn)?shù)保留HF的療效和安全性。隨著這些研究的揭曉，將可能會極大地拓寬SGLT-2抑制劑在臨床上的應(yīng)用，特別是在HF治療領(lǐng)域。

2 SGLT-2抑制劑的心臟保護(hù)機(jī)制

2.1 利尿作用

SGLT-2抑制劑通過抑制鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)體來促進(jìn)尿糖排泄，同時也促進(jìn)尿液中鈉的排泄。DAPA-HF研究發(fā)現(xiàn)， SGLT-2抑制劑達(dá)格列凈治療后，利尿劑的治療(劑量及種類)并沒有改變，且治療后NT-proBNP僅下降10%-15%，顯著低于袢利尿劑降低NT-proBNP的作用。既往研究發(fā)現(xiàn)，利尿治療本身并不改善預(yù)后，可能還會導(dǎo)致心血管事件和猝死的增加。但DAPA-HF研究顯示達(dá)格列凈能減少心血管死亡和猝死，這就難以用利尿作用解釋了(圖1)。

2.2 降糖降壓作用

人體的葡萄糖在腎臟通過腎小球過濾后，大部分在腎小管經(jīng)SGLT-2和SGLT1重吸收回到血液循環(huán)中。SGLT-2負(fù)責(zé)了其中90%的葡萄糖重吸收。當(dāng)血糖在正常范圍時，SGLT幾乎重吸收所有葡萄糖。當(dāng)血糖上升，經(jīng)過濾的葡萄糖量超過腎臟最大重吸收能力時，葡萄糖則會被排泄到尿液中。但研究發(fā)現(xiàn)，對于伴或不伴糖尿病的患者，SGLT-2均能減少HF事件。SGLT-2抑制劑通過排鈉使血漿容量減少及改善動脈僵硬度，可使收縮壓/舒張壓降低約4～6/1～2 mmHg，血壓的下降可能在一定程度上能減少HF的發(fā)生。

2.3 促進(jìn)酮體生成

既往研究研究發(fā)現(xiàn)，心力衰竭時血酮體水平及酮體的利用增加，給心力衰竭患者輸注酮體，可使心肌收縮力和心率增加。但在臨床研究中，使用SGLT-2抑制劑后并沒有發(fā)現(xiàn)心肌收縮力和心率增加，且這類藥物僅在糖尿病患者增加酮體水平。但DAPA-HF研究中，不管患者是否合并糖尿病均能從達(dá)格列凈治療中獲益[3]。

2.4 增加血紅蛋白水平

使用SGLT-2抑制劑后血紅蛋白的增加可能對冠心病合并HF患者有益，但DAPA-HF研究提示，不論是否合并冠心病，達(dá)格列凈的獲益是相似的[4]。有研究發(fā)現(xiàn)，HF患者血紅蛋白增加對整個病程并無益處。

總之，目前證據(jù)顯示，SGLT-2抑制劑能減少HF發(fā)生，改善預(yù)后，但具體機(jī)制可能十分復(fù)雜且并不完全知曉。

3 小結(jié)

基于目前SGLT-2抑制劑的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，2016年，歐洲慢性心力衰竭指南推薦SGLT-2抑制劑用于預(yù)防或延緩HF的發(fā)生以及延長2型糖尿病患者的壽命。2019年，中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會心力衰竭指南推薦SGLT-2抑制劑(恩格列凈或卡格列凈)能夠降低具有心血管高危風(fēng)險的2型糖尿病患者的死亡率和HF住院率。2019年9月，ESC/ESAD指南推薦SGLT-2抑制劑在HF患者中使用，可以降低患者再住院率。

利益沖突：無