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科學(xué)家首次揭示細(xì)胞焦亡的抗腫瘤免疫功能

3月11日，北大化院應(yīng)用化學(xué)系劉志博研究團(tuán)隊(duì)和北京生命科學(xué)研究所邵峰研究團(tuán)隊(duì)共同于《自然》雜志在線刊文，揭示少部分的腫瘤細(xì)胞發(fā)生焦亡，就足以有效調(diào)節(jié)腫瘤免疫微環(huán)境，進(jìn)而激活T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫反應(yīng)。

在活體內(nèi)實(shí)現(xiàn)腫瘤選擇性的蛋白功能調(diào)控，目前仍是化學(xué)生物學(xué)領(lǐng)域長期存在的一項(xiàng)挑戰(zhàn)。該研究前期工作中，劉志博實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)一類含硼氨基酸探針（18F-硼氨酸）在腫瘤上有顯著且特異的攝取，并將其用于臨床中腦瘤的早期診斷和精確劃界。研究人員發(fā)現(xiàn)硼氨酸上的三氟化硼基團(tuán)可直接用于硅烷的脫除反應(yīng)。在此基礎(chǔ)上，研究人員在細(xì)胞以及活體水平上構(gòu)建了苯丙硼氨酸（Phe-BF3）介導(dǎo)的生物正交剪切系統(tǒng)，賦予硼氨酸探針激活功能，并通過“雙靶向激活”策略實(shí)現(xiàn)了腫瘤選擇性的蛋白功能調(diào)控。該系統(tǒng)具有普適性，但對于需要在腫瘤細(xì)胞內(nèi)選擇性釋放的蛋白更具優(yōu)勢，而Gasdermin蛋白就是一個(gè)范例。

邵峰實(shí)驗(yàn)室近年研究發(fā)現(xiàn)Gasdermin家族蛋白是細(xì)胞焦亡的執(zhí)行分子。Gasdermin蛋白在細(xì)胞內(nèi)被激活后，其N端結(jié)構(gòu)域在細(xì)胞膜上寡聚成孔，最終導(dǎo)致細(xì)胞裂解性死亡，誘導(dǎo)強(qiáng)烈的炎性反應(yīng)。研究人員將該生物正交系統(tǒng)應(yīng)用到Gasdermin蛋白后，實(shí)現(xiàn)了腫瘤原位且可控性地激活細(xì)胞焦亡。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，在腫瘤中引發(fā)細(xì)胞焦亡可誘導(dǎo)機(jī)體高效的抗腫瘤免疫活性，進(jìn)而清除腫瘤。

該研究一方面展現(xiàn)了基于三氟化硼脫硅反應(yīng)的“雙靶向激活”策略效率高、生物正交性好的優(yōu)勢，另一方面揭示了將探針改造為激活劑這一設(shè)想在活體蛋白激活上的巨大潛力。（來源：中國科學(xué)報(bào)）

我國學(xué)者發(fā)現(xiàn)驅(qū)動腫瘤發(fā)生的表觀遺傳調(diào)控新機(jī)制

中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)生命學(xué)院張華鳳課題組、高平課題組聯(lián)合軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院段小濤課題組的研究發(fā)現(xiàn)驅(qū)動了腫瘤發(fā)生的表觀遺傳調(diào)控新機(jī)制，研究成果日前在線發(fā)表于《自然·代謝》期刊上。

癌基因cMyc是一個(gè)重要的轉(zhuǎn)錄因子，調(diào)控約15%的人類基因表達(dá)，在腫瘤細(xì)胞的增殖、凋亡以及代謝重編程等方面發(fā)揮重要作用。該研究發(fā)現(xiàn)，cMyc能夠促使琥珀酸脫氫復(fù)合酶（SDH complex）中的重要亞基SDHA乙酰化以及SDH復(fù)合酶失活，導(dǎo)致底物琥珀酸（succinate）的積累，進(jìn)而上調(diào)組蛋白H3K4的三甲基化（H3K4Me3）水平以及基因的表達(dá)。

機(jī)制方面，發(fā)現(xiàn)cMyc通過泛素連接酶SKP2促進(jìn)線粒體中SIRT3的蛋白降解，從而導(dǎo)致SDHA的乙酰化上升。通過質(zhì)譜進(jìn)一步鑒定出SDHA受調(diào)控的乙酰化位點(diǎn)K335，小鼠實(shí)驗(yàn)顯示SDHA的K335位點(diǎn)乙?；赾Myc誘導(dǎo)腫瘤過程中起重要作用。進(jìn)一步分析臨床患者彌散性大B細(xì)胞瘤（DLBCL）樣本發(fā)現(xiàn)，高表達(dá)cMyc的DLBCLs中，SIRT3發(fā)揮著抑癌因子的功能，而K335位乙酰化的SDHA發(fā)揮著促進(jìn)腫瘤的作用。這一發(fā)現(xiàn)揭示了cMyc驅(qū)動的腫瘤發(fā)生過程中SDHA乙酰化修飾發(fā)揮的重要病理學(xué)作用。SDHA被認(rèn)為是抑癌蛋白，它的失活突變體與多種腫瘤，例如副神經(jīng)結(jié)瘤、乳腺癌、腎癌等，有一定程度的聯(lián)系。

這項(xiàng)研究表明，至少在彌散性大B細(xì)胞淋巴瘤中，SDHA通過乙酰化失活而極大地促進(jìn)了cMyc異常表達(dá)的腫瘤的進(jìn)展。因此，靶向SDHA的乙酰化將可能為此類腫瘤的臨床治療提供潛在的策略和手段。（來源：科技日報(bào)）

拮抗多效性可用于靶向腫瘤耐藥性

美國杜克大學(xué)Kris C.Wood、法國巴黎大學(xué)Alexandre Puissant等研究人員合作，利用拮抗多效性設(shè)計(jì)出化療誘導(dǎo)的進(jìn)化陷阱從而靶向癌癥耐藥性。相關(guān)論文于2020年3月16日在線發(fā)表于《自然—遺傳學(xué)》，題為“Title Using antagonistic pleiotropy to design a chemotherapyinduced evolutionary trap to target drug resistance in cancer”。

研究人員在經(jīng)過各種化學(xué)療法處理的急性髓細(xì)胞白血?。ˋML）細(xì)胞中進(jìn)行了CRISPR-Cas9組合篩選，以繪制適應(yīng)性權(quán)衡的藥物依賴性遺傳基礎(chǔ)，這一概念被稱為拮抗多效性（AP）。

他們將PRC2-NSD23介導(dǎo)的MYC調(diào)控軸確定為藥物誘導(dǎo)的AP途徑，其可賦予對溴結(jié)構(gòu)域抑制的抗性和對BCL-2抑制的敏感性，從而作為一種進(jìn)化陷阱。在不同的AML細(xì)胞系和患者來源的異種移植模型中，研究人員發(fā)現(xiàn)通過該途徑獲得的對溴結(jié)構(gòu)域抑制抗性同時(shí)也暴露了對BCL-2抑制的超敏反應(yīng)。因此，可以利用藥物誘導(dǎo)的AP設(shè)計(jì)進(jìn)化陷阱，從而選擇性靶向腫瘤中的耐藥性。（來源：科學(xué)網(wǎng)）

螺旋藻“披上”磁性外衣 借光合作用靶向治療腫瘤

近日，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院/轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究院周民研究團(tuán)隊(duì)研制出了一款微納機(jī)器人。團(tuán)隊(duì)以具有生物活性的螺旋藻作為活體支架，將其浸涂磁性涂層、“改裝”成微納米機(jī)器人后，再調(diào)節(jié)外部磁場、靶向輸送至腫瘤組織，成功改善了腫瘤乏氧微環(huán)境并有效實(shí)現(xiàn)磁共振/熒光/光聲三模態(tài)醫(yī)學(xué)影像導(dǎo)航下的腫瘤診斷與治療。這項(xiàng)研究被刊登在材料領(lǐng)域期刊《先進(jìn)功能材料》。

“尺度為微納米級別、可通過外部調(diào)控控制的超小型材料或器械通常被稱為微納機(jī)器人?！敝苊窠榻B。實(shí)驗(yàn)團(tuán)隊(duì)通過體外交變磁場將由微藻改裝成的微納機(jī)器人靶向運(yùn)送并積累至腫瘤，通過體外光照，由光合作用在腫瘤原位產(chǎn)生氧氣來減輕腫瘤內(nèi)部乏氧程度，從而提高放射療法的效率。團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，在小鼠的原位乳腺癌模型中，經(jīng)增強(qiáng)的放療聯(lián)合治療展現(xiàn)了明顯的腫瘤生長抑制作用。

該研究的創(chuàng)新性在于無機(jī)材料與活性生物混合的微納體，選擇性把藥物輸送到腫瘤缺氧部位。微納機(jī)器人是一種光合生物雜交體系統(tǒng)，這個(gè)系統(tǒng)既保持了微藻高效的產(chǎn)氧活性，還兼有四氧化三鐵納米顆粒的定向磁驅(qū)能力。

“螺旋藻之類的微藻本身內(nèi)部也包含葉綠素，而葉綠素是有熒光性能的。當(dāng)微藻到腫瘤部位以后，通過微藻內(nèi)部的葉綠素可以產(chǎn)生熒光?！敝苊裾f，藥物遇到熒光表達(dá)出來，無創(chuàng)性地監(jiān)測腫瘤治療情況和腫瘤微環(huán)境變化。據(jù)介紹，這一光合生物雜交體系統(tǒng)，在經(jīng)過射線處理后釋放的葉綠素能作為光敏劑，在外部紅光的照射下產(chǎn)生具有細(xì)胞毒性的活性氧來殺死腫瘤細(xì)胞，實(shí)現(xiàn)協(xié)同光動力治療。

課題組目前在嘗試做相關(guān)藥物的生物安全性實(shí)驗(yàn)和大型動物實(shí)驗(yàn)，同時(shí)還需要進(jìn)一步提高磁場控制能力。周民表示：“我們目前利用的磁場是比較簡單磁性裝置，正在和浙江大學(xué)機(jī)械學(xué)院的教授合作，采用定向可控交變磁場，可以更精準(zhǔn)控制藥物在腫瘤內(nèi)部的運(yùn)動?！保▉碓?科技日報(bào)）

小白菊內(nèi)酯抗腫瘤作用機(jī)制研究取得進(jìn)展

泛素蛋白酶體系統(tǒng)（ubiquitin-proteasome system,UPS）是重要的藥物研發(fā)靶點(diǎn)，去泛素化酶USP7參與調(diào)控包括Wnt、Notch以及Hippo等在內(nèi)的多個(gè)關(guān)鍵腫瘤信號通路，新的USP7抑制劑的發(fā)現(xiàn)對于腫瘤治療具有重要的意義。

小白菊內(nèi)酯Parthenolide（PTL）是具有多種重要藥理活性的天然倍半萜內(nèi)酯化合物，解析其作用機(jī)制和分子靶點(diǎn)對于推進(jìn)其臨床研究和應(yīng)用非常必要。中國科學(xué)院昆明植物研究所天然產(chǎn)物藥理學(xué)與新藥創(chuàng)制團(tuán)隊(duì)李艷研究組博士生李雪等構(gòu)建了以熒光探針Ub-AMC為底物的USP7抑制劑高通量篩選體系，通過篩選發(fā)現(xiàn)小白菊內(nèi)酯可顯著抑制USP7酶活性，是嶄新的USP7抑制劑的化學(xué)結(jié)構(gòu)骨架類型。利用Ub-VMEUb-PA探針標(biāo)記、細(xì)胞熱轉(zhuǎn)變分析以及表面等離子共振技術(shù)等研究發(fā)現(xiàn)PTL能夠直接結(jié)合USP7，通過選擇抑制USP7的活性促進(jìn)β-catenin的泛素化和降解，抑制Wnt通路活性以及結(jié)直腸腫瘤細(xì)胞增殖。研究進(jìn)一步分析Costunolide和α-santonin對USP7及Wnt信號通路的影響，發(fā)現(xiàn)α-亞甲基-γ-丁內(nèi)酯可能是倍半萜內(nèi)酯類化合物抑制USP7的活性基團(tuán)，為改善其成藥性的結(jié)構(gòu)改造提供了重要的理論依據(jù)。

研究成果以“Parthenolide inhibits ubiquitin-specific peptidase 7 (USP7),Wnt signaling,and colorectal cancer cell growth”為題發(fā)表于生物化學(xué)期刊Journal of Biological Chemistry。（來源：中國科學(xué)院昆明植物所）

中國首個(gè)胃癌免疫腫瘤治療藥物獲批

3月13日，中國國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)歐狄沃（納武利尤單抗注射液）用于治療既往接受過兩種或兩種以上全身性治療方案的晚期或復(fù)發(fā)性胃或胃食管連接部腺癌患者。據(jù)悉，這是繼非小細(xì)胞肺癌、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌之后，中國首個(gè)免疫腫瘤（I-O）藥物歐狄沃在中國獲批的第三個(gè)適應(yīng)證。

“作為第一個(gè)在中國獲批用于胃癌治療的免疫腫瘤藥物，納武利尤單抗注射液突破了中國胃癌治療‘后線缺藥’的僵局，具有里程碑意義。”北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院副院長、消化腫瘤內(nèi)科主任、教授沈琳表示。ATTRACTION-2研究結(jié)果證實(shí)，納武利尤單抗注射液（歐狄沃）用于胃癌三線或三線以上治療安全性良好，且這部分患者一旦獲益，其中有61.3%患者的生存期可延長至兩年以上。（來源：科技日報(bào)）