肺癌腦轉(zhuǎn)移顱內(nèi)放療聯(lián)合免疫檢查點抑制劑的研究進(jìn)展

何倩，任慶蘭

0 引言

肺癌是全球發(fā)病率、死亡率最高的癌癥[1]，其最常見的轉(zhuǎn)移部位是腦[2]，肺癌腦轉(zhuǎn)移患者生存期短、預(yù)后差[3]。2019年NCCN指南已將免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitor,ICI）作為部分肺癌患者一線治療的一類推薦，ICI在肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤中的應(yīng)用也在探索中。放療作為肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤的經(jīng)典治療方式，可通過誘導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡、暴露腫瘤相關(guān)抗原、活化樹突細(xì)胞、改變腫瘤微環(huán)境、增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞細(xì)胞間黏附分子-1（intercellular cell adhesion molecule-1,ICAM-1）、Fas

和主要組織相容性復(fù)合體Ⅰ（major histocompatibility complex Ⅰ,MHCⅠ）表達(dá)等方式促進(jìn)機(jī)體抗腫瘤免疫效應(yīng)[4-5]。大劑量分割放療還具有免疫原性，可能打開血腦屏障（blood brain barrier,BBB），促進(jìn)ICI進(jìn)入腦組織[6]，但放療可上調(diào)PD-L1的表達(dá)[7]，對腫瘤免疫產(chǎn)生抑制作用，而ICI可改善這種情況。因此，越來越多的學(xué)者開始關(guān)注放療與ICI的聯(lián)合應(yīng)用。KEYNOTE-001、PACIFIC等試驗提示放療或放化療聯(lián)合ICI可較安全的為晚期非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）患者帶來生存獲益[8-10]。顱內(nèi)放療聯(lián)合ICI在黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移患者中的安全性和有效性已得到初步證實[11-12]，但在肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤中的應(yīng)用尚處于探索階段，能否取得相似的生存獲益尚不明確。本文主要就顱內(nèi)放療聯(lián)合ICI治療肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤治療現(xiàn)狀

肺癌是腦轉(zhuǎn)移瘤最常見的來源，肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤的經(jīng)典治療方式包括手術(shù)、立體定向放射外科（stereotactic radiosurgery,SRS）、全腦放療（whole brain radiotherapy,WBRT）、靶向治療、化療等。根據(jù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤2019年第3版NCCN指南的相關(guān)推薦，局限性腦轉(zhuǎn)移患者在一些情況下（如出現(xiàn)巨大占位或其他癥狀、腫瘤＞3 cm且手術(shù)可能切除或者需要活檢但無其他可切除病灶時）可考慮手術(shù)切除。對新診斷或者全身腫瘤控制穩(wěn)定的患者，還可考慮行SRS（優(yōu)先考慮）或WBRT。NCCN認(rèn)為SRS與WBRT效果相似，但SRS可以更好地保護(hù)患者的認(rèn)知功能。且當(dāng)患者選用SRS時，不宜聯(lián)合WBRT。對于有全身播散性腫瘤或預(yù)后較差的患者而言，可考慮接受最佳支持治療、WBRT、SRS或靶向治療等。對于出現(xiàn)廣泛腦轉(zhuǎn)移的患者而言，應(yīng)考慮將WBRT或SRS作為初始治療。尤其是在體力活動狀態(tài)（performance status,PS）較好和腫瘤總體積較小的患者中，需考慮予以SRS治療。當(dāng)出現(xiàn)危及生命的占位效應(yīng)、腦出血或腦積水的腦轉(zhuǎn)移灶時，必要時也可考慮姑息性手術(shù) 。

隨著免疫治療的發(fā)展，ICI在肺癌領(lǐng)域發(fā)揮著不可替代的作用，其關(guān)于肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤的相關(guān)研究也逐漸成為熱點。目前雖無明確的藥代動力學(xué)或藥效學(xué)研究證實ICI可通過BBB滲透到腦轉(zhuǎn)移瘤中，但臨床數(shù)據(jù)表明ICI對顱內(nèi)腫瘤的BBB有一定滲透性[13]。越來越多的研究[14-16]表明ICI能控制肺癌腦轉(zhuǎn)移灶，提高患者生存期。有研究[16-18]發(fā)現(xiàn)PD-1通路抑制劑可一定程度上改善肺癌腦轉(zhuǎn)移患者預(yù)后，且患者可耐受。CheckMate 017和Check-Mate 057結(jié)果提示納武單抗（Nivolumab）可提高一線治療失敗的晚期肺癌患者總生存期（overall survival,OS），其中分別包括6%和12%的腦轉(zhuǎn)移患者[19]。Gauvain等[17]發(fā)現(xiàn)Nivolumab對NSCLC顱內(nèi)病灶的客觀緩解率與顱外病灶相似（9%vs.11%），顱內(nèi)病灶控制率為51%，顱內(nèi)中位無進(jìn)展生存期（progression free survival,PFS）為3.9月。也有研究表明帕博利珠單抗（Pembrolizumab）對未經(jīng)治療或進(jìn)展中的肺癌腦轉(zhuǎn)移患者也有一定療效[18,20]，其顱內(nèi)病灶緩解率可達(dá)33%[18]。一些學(xué)者發(fā)現(xiàn)接受阿特珠單抗（Atezolizumab）治療的NSCLC無癥狀腦轉(zhuǎn)移患者中位OS也比接受化療者更長（16.0月vs.11.9月；HR=0.74）[16]。目前CTLA-4通路抑制劑治療肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤的數(shù)據(jù)有限，其安全性和有效性需進(jìn)一步評估。雖然目前肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后仍不佳，但I(xiàn)CI已顯示出一定療效，將ICI和傳統(tǒng)的顱內(nèi)放療聯(lián)合，有望為患者帶來更好預(yù)后。聯(lián)合治療已在部分腫瘤（如黑色素瘤）的腦轉(zhuǎn)移瘤中顯示出一定活性，但在肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤中的應(yīng)用仍處于探索階段。

2 顱內(nèi)放療聯(lián)合ICI治療肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的研究現(xiàn)狀

肺癌腦轉(zhuǎn)移接受顱內(nèi)放療聯(lián)合ICI治療時，采用的放療多為SRS，也有少數(shù)研究涉及立體定向放療（stereotactic radiotherapy,SRT）[6,21]、大分割放療（hypofractionated radiotherapy,hRT）[6,21]、WBRT[21,23-24]等，使用的ICI主要包括Nivolumab、Pembrolizumab、Atezolizumab、德瓦魯單抗（Durvalumab）。研究人群主要為NSCLC患者，少數(shù)學(xué)者的研究中涉及小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer,SCLC）患者[24]。但該研究結(jié)果未按照肺癌的種類進(jìn)行分層，納入的小細(xì)胞肺癌數(shù)量也有限，還需更多的研究對聯(lián)合治療在小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者中的安全性和有效性進(jìn)行評估。

2.1 聯(lián)合治療的療效及治療時序

Kotecha等[25]觀察了150例接受同步ICI聯(lián)合SRS或只接受SRS的腦轉(zhuǎn)移患者，其中包括99名NSCLC，且79%接受ICI的患者使用的是Nivolumab，其半衰期約25天。他們將同步SRS聯(lián)合ICI定義為在接受SRS前后5個ICI半衰期內(nèi)接受ICI治療。在評估了1 000多處腦轉(zhuǎn)移灶后，他們發(fā)現(xiàn)接受同步SRS聯(lián)合ICI的腦轉(zhuǎn)移患者比只接受SRS者的腦轉(zhuǎn)移灶直徑相對于接受SRS前的最大直徑（最佳客觀緩解，best objective lesion-specific response,BOR）明顯縮小，其總客觀緩解和緩解持久性也更優(yōu)，且在接受SRS前后1個ICI半衰期內(nèi)接受ICI聯(lián)合治療的緩解效果最好（BOR:-100%vs.-57%，完全緩解率：50%vs.32%,12月持續(xù)緩解率：94%vs.71%,P＜0.001）。

研究發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)放療與ICI聯(lián)合的時機(jī)不同，療效也不同。雖然不同研究對同步治療的定義不同[25-26]，但許多研究[21,23,27-28]把同步治療定義為接受ICI前后1月（或4周）內(nèi)接受顱內(nèi)放療。Schapira等[24]觀察了4例SCLC和38例NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者后，發(fā)現(xiàn)接受同步或先ICI后顱內(nèi)放療（包括SRS、WBRT等）者與接受先顱內(nèi)放療后ICI者相比，有提高局部控制率（local control,LC）（100%vs.80.3%,P=0.0529）、降低患者出現(xiàn)新的腦轉(zhuǎn)移瘤（distant brain failure,DBF）概率（52.4%vs.74.4%,P=0.0517）的趨勢。隨后，他們進(jìn)一步研究[27]發(fā)現(xiàn)接受同步SRS聯(lián)合PD-1通路抑制劑的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的1年OS比接受非同步治療（先SRS后ICI或先ICI后SRS）者更高（87.3%vs.70.0%vs.0%,P=0.008），在多因素分析中控制肺癌腦轉(zhuǎn)移分級預(yù)后評分（lung-molecule graded prognostic assessment,lung-mol GPA）、年齡、卡氏功能狀態(tài)（Karnofsky performance status,KPS）評分等因素后，OS仍有顯著差異。接受同步治療者1年DBF也顯著下降（38.5%vs.65.8%vs.100%,P=0.042）。他們還發(fā)現(xiàn)接受同步或先ICI后SRS的病灶，其1年LC比接受先SRS后ICI的病灶更高（100%vs.72.3%,P=0.016）。Srivastava等[29]研究發(fā)現(xiàn)接受同步ICI或先ICI后SRS的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者與接受先SRS后ICI患者的OS差別不大，但接受同步ICI或先ICI后SRS組的局部控制率和大腦控制率（distant brain control,DBC）更高（1年LC:100%vs.52%,P=0.02;HR=0.12,P=0.03; 1年DBC:70%vs.28%,P=0.01;HR=0.41,P=0.03）。Ahmed等[6]研究顯示接受顱內(nèi)放療和PD-1通路抑制劑的腦轉(zhuǎn)移肺癌患者，先ICI后放療比同步治療或先放療再ICI的OS和DBC都更差（OS:HR=9.2,P=0.006; 6月DBC:57%vs.0,P=0.05）。因此，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為聯(lián)合治療對肺癌腦轉(zhuǎn)移患者是有效的，同步治療的療效似乎最佳，但仍需前瞻性臨床試驗進(jìn)行驗證。

也有學(xué)者認(rèn)為接受SRS聯(lián)合ICI的肺癌腦轉(zhuǎn)移患者與只接受SRS者的生存期差異無統(tǒng)計學(xué)意義。Shepard等[26]發(fā)現(xiàn)，雖然接受同步SRS聯(lián)合ICI的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者腫瘤及瘤周水腫消退的時間比只接受SRS者短，但接受同步治療者的OS和PFS并沒有明顯改善（OS:HR=0.99,P=0.99; 中樞PFS:HR=2.18,P=0.11），1年LC差異也無統(tǒng)計學(xué)意義（84.9%vs.76.3%P=0.94）。有其他研究[22,28,30-31]發(fā)現(xiàn)接受聯(lián)合治療者生存率及腫瘤緩解率與接受化療聯(lián)合放療者或既往報道的只接受顱內(nèi)放療者相似，同步治療者OS、1年顱內(nèi)PFS、腦轉(zhuǎn)移瘤緩解率、DBF等與非同步治療者差別不大。因此，一些學(xué)者認(rèn)為顱內(nèi)放療與ICI無顯著協(xié)同效應(yīng)，聯(lián)合治療不一定帶來更多生存獲益。

接受ICI聯(lián)合放療組（immunotherapy,IT）的患者與接受常規(guī)化療聯(lián)合放療組（chemotherapy,CT）或?qū)φ战M的患者不匹配可能影響研究結(jié)果[30]。如兩組患者接受SRS的年份相隔太久，導(dǎo)致SRS的適應(yīng)證、治療規(guī)范、影像學(xué)技術(shù)等可能不同；CT組既往接受過更多的WBRT，IT組在首診時分期更晚、腦轉(zhuǎn)移灶更多、絕對淋巴細(xì)胞計數(shù)（absolute lymphocyte count,ALC）和分級預(yù)后評估（graded prognostic assessment,GPA）評分更低，導(dǎo)致既往接受多線系統(tǒng)治療或治療抵抗的患者分布不均衡[26]。這些情況都可掩蓋IT組中可能有改善的結(jié)果，導(dǎo)致最終結(jié)果更差。其次，由于ICI近期才作為NSCLC患者的一線治療選擇，所以一些研究中IT組多在二線或晚期接受ICI，而CT組可能已通過一線化療獲得較好的全身控制或其腦轉(zhuǎn)移灶為新診斷病灶[26]。研究納入大量未控制的顱外病變也可能導(dǎo)致結(jié)果較差[22]。此外，不同研究對同步治療時機(jī)的定義也稍有不同。放療與ICI的間隔時間不同，其結(jié)局也不同，目前研究表明當(dāng)SRS和ICI在幾周內(nèi)聯(lián)合時似乎更易觀察到較好的療效[26]。目前研究多為回顧性研究，研究數(shù)據(jù)可能來源于單一機(jī)構(gòu)，其結(jié)果受限于機(jī)構(gòu)治療方案的選擇偏好[25]，且某些研究中患者數(shù)量較少、未包括未接受ICI的對照組、無既往全身治療史[26]等都可能使結(jié)果出現(xiàn)偏差。

2.2 聯(lián)合治療的安全性

目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為肺癌腦轉(zhuǎn)移患者顱內(nèi)放療聯(lián)合ICI的安全性尚可[6,22,26,28,31]。放射性壞死（radiation necrosis,RN）、有癥狀的放射性壞死（symptomatic radiation necrosis,SRN）、腫瘤內(nèi)出血、腫瘤周圍水腫等放療相關(guān)毒性與是否聯(lián)合ICI[26,32]及聯(lián)合的時機(jī)無明顯關(guān)系[23,32]。聯(lián)合治療者出現(xiàn)RN、3～4級放療相關(guān)毒性的概率較低[27]。Kotecha等[25]評估了150例接受顱內(nèi)SRS患者（其中99例為NSCLC患者）的1 003處腦轉(zhuǎn)移灶后發(fā)現(xiàn)接受聯(lián)合治療者1年RN累積發(fā)生率僅為3.5%，其中僅7例患者出現(xiàn)SRN，且不需手術(shù)切除。他們認(rèn)為RN風(fēng)險較低（＜5%）的原因可能與PD-1通路抑制劑的使用（與CTLA-4通路抑制劑相比）[33]和治療機(jī)構(gòu)的SRS劑量策略有關(guān)[34]。

3 影響聯(lián)合治療療效的因素

3.1 聯(lián)合治療的受益人群篩選

研究發(fā)現(xiàn)患者接受SRS時的KPS評分、lung-mol GPA評分、首次影像學(xué)隨訪時的顱內(nèi)病灶緩解情況可預(yù)測患者OS。KPS＜90（HR=12.4,P=0.01）[6]或＜80分[30]及l(fā)ung-mol GPA評分＜1.5分[30]者往往有更差的OS。首次隨訪時出現(xiàn)顱內(nèi)緩解對接受即刻聯(lián)合治療的患者來說可能預(yù)示著較好的OS[25]。而患者的OS似乎與患者年齡、性別、腫瘤體積、既往WBRT史、SRS使用劑量或時機(jī)、ICI類型、初始發(fā)現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移灶的數(shù)量、GPA評分是否高于2分、治療的腦轉(zhuǎn)移瘤數(shù)量是否大于3個、KRAS是否突變等因素?zé)o明顯關(guān)系[6,30]。

患者既往是否接受過ICI及接受治療的腦轉(zhuǎn)移瘤體積對聯(lián)合治療的治療反應(yīng)也有影響。聯(lián)合治療時，之前未接受過ICI者BOR往往更佳（-63%vs.-45%,P＜0.001），且未使用過ICI者接受即刻聯(lián)合治療可使聯(lián)合治療的益處最大化[25]。研究[30]發(fā)現(xiàn)SRS前體積較小的病灶在聯(lián)合治療時更易出現(xiàn)完全緩解（complete response,CR），中位直徑為4 mm的病灶出現(xiàn)CR的概率更高，而中位直徑為9 mm的病灶更易出現(xiàn)部分緩解（partial response,PR）或疾病穩(wěn)定（stable disease,SD）。這與之前Wolf等[35]關(guān)于單獨使用SRS治療腦轉(zhuǎn)移瘤的相關(guān)報道結(jié)果契合：在直徑6 mm的腦轉(zhuǎn)移灶中可獲得100%的局部控制，隨著病灶直徑的增加，失敗率增加[30]。但對于體積較小的病灶，IT組與CT組的局部控制率[6]、病灶縮小體積和最大縮小時間[6,30]無顯著差異，而在體積較大的病灶中，聯(lián)合治療的優(yōu)勢就突顯現(xiàn)出來。在體積＞500 mm3的病灶中，SRS聯(lián)合ICI可使病灶緩解更快、腫瘤體積縮小更多（病變縮小體積：90%vs.47.8%，P=0.001）[30]；在軸徑≥5 mm的病灶中，聯(lián)合治療組LC更高（1年LC:100%vs.64.9%,P=0.012）[6]。這對引起占位效應(yīng)或位于神經(jīng)系統(tǒng)關(guān)鍵位置的腦轉(zhuǎn)移瘤尤為有益[30]。

研究發(fā)現(xiàn)皮質(zhì)類固醇的使用可能對接受聯(lián)合治療的肺癌腦轉(zhuǎn)移患者產(chǎn)生負(fù)面影響。皮質(zhì)類固醇通常用于有癥狀的腦轉(zhuǎn)移灶或限制接受高劑量SRS后出現(xiàn)的急性治療相關(guān)毒性[27]。皮質(zhì)類固醇的累積劑量與較低的腫瘤緩解率及較差的生存期有關(guān)，特別是在接受聯(lián)合ICI的患者中[25]。類似結(jié)果也在接受PD-1抑制劑治療的NSCLC患者和接受Ipilimumab治療的黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移患者中發(fā)現(xiàn)[36]。因此對接受聯(lián)合治療的患者因謹(jǐn)慎使用皮質(zhì)類固醇。我們期待更多前瞻性試驗評估類固醇對接受聯(lián)合治療者的疾病進(jìn)展和生存風(fēng)險的影響。

聯(lián)合治療療效與PD-L1水平是否相關(guān)還有待進(jìn)一步研究。雖然一些研究表明在單獨使用ICI時，PD-L1表達(dá)升高可提高腫瘤組織對ICI的反應(yīng)率，但這并未達(dá)成共識[37-38]。此外，PD-L1水平在治療過程中可出現(xiàn)較大變化，在給定的活檢腫瘤組織中也可有顯著異質(zhì)性，且PD-L1水平還受到免疫組化中使用的特異性抗體的影響[26]。

3.2 聯(lián)合治療中的假性進(jìn)展和超進(jìn)展

對于接受ICI放療的患者，應(yīng)考慮到腦轉(zhuǎn)移灶的假性進(jìn)展。Akhoundova等[21]發(fā)現(xiàn)，27例接受放療聯(lián)合ICI的肺癌腦轉(zhuǎn)移患者在治療結(jié)束時，12.1%的腦部轉(zhuǎn)移灶出現(xiàn)假性進(jìn)展。他們認(rèn)為動態(tài)FET-PET模式可以幫助區(qū)分假性進(jìn)展和真正的進(jìn)展，在假性進(jìn)展的情況下，可以繼續(xù)安全地接受ICI而無需對腦轉(zhuǎn)移灶進(jìn)行額外干預(yù)。

接受免疫治療時，還需考慮腫瘤超進(jìn)展（hyperprogressive disease,HPD）問題。腫瘤超進(jìn)展是指在短時間內(nèi)腫瘤負(fù)荷迅速增大，目前尚無嚴(yán)格定義，有研究將其定義為治療失敗時間（time to treatment failure,TTF）＜2月，且與接受免疫治療前相比，腫瘤負(fù)荷增加＞50%，進(jìn)展速度增加＞2倍的進(jìn)展[39]。一些研究表明在接受ICI前腦轉(zhuǎn)移灶數(shù)量≥2個的NSCLC患者出現(xiàn)超進(jìn)展的可能性更大[40]，且HPD的可能與小鼠雙微體2基因（murine double minute 2 gene,MDM-2）的擴(kuò)增和EGFR的突變有關(guān)[39]，但HPD與腦轉(zhuǎn)移瘤的關(guān)系及其潛在機(jī)制仍需進(jìn)一步研究[41]。

3.3 聯(lián)合治療中的遠(yuǎn)隔效應(yīng)

遠(yuǎn)隔效應(yīng)被認(rèn)為是一種全身抗腫瘤免疫反應(yīng)，由局部放療（尤其是大劑量分割放療）介導(dǎo)產(chǎn)生，可使放射野外的腫瘤病灶消退[5,42]。研究表明遠(yuǎn)隔效應(yīng)在只接受放療者中的發(fā)生率較低，聯(lián)合ICI能更有效地殺死腫瘤細(xì)胞，提高遠(yuǎn)隔效應(yīng)發(fā)生率。遠(yuǎn)隔效應(yīng)受放療方案、聯(lián)合ICI的時機(jī)等多種因素影響。研究發(fā)現(xiàn)單次高劑量放療與常規(guī)放療相比，更能增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)。單次高劑量（12 Gy）放療不會耗盡免疫效應(yīng)細(xì)胞（如CD8+T細(xì)胞、NK細(xì)胞），但單次放療劑量超過10～12 Gy可誘導(dǎo)使細(xì)胞質(zhì)DNA降解并抑制免疫激活的DNA核酸酶-3’端修復(fù)外切酶1（three prime repair exonuclease 1,Trex1）的上調(diào)，從而削弱腫瘤免疫原性[43]。研究發(fā)現(xiàn)先接受ICI或接受同步聯(lián)合治療者更容易出現(xiàn)遠(yuǎn)隔效應(yīng)。但并非所有接受合適放療方案和聯(lián)合時機(jī)的患者都會出現(xiàn)遠(yuǎn)隔效應(yīng)。一些生物學(xué)指標(biāo)可一定程度上預(yù)測遠(yuǎn)隔效應(yīng)的發(fā)生，研究發(fā)現(xiàn)P53未突變或未被抑制、放療前ALC水平高、放療后出現(xiàn)局部緩解及鈣網(wǎng)蛋白表達(dá)、腫瘤突變負(fù)荷（tumor mutation burden,TMB）高、Trex1及使用PD-1通路抑制劑患者中PD-L1高表達(dá)者更有可能出現(xiàn)放療后的全身抗腫瘤免疫反應(yīng)，但目前尚無特異性指標(biāo)能準(zhǔn)確預(yù)測遠(yuǎn)隔效應(yīng)[43]。遠(yuǎn)隔效應(yīng)在腦轉(zhuǎn)移患者中也可出現(xiàn)，目前在黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移患者中報道較多[44-45]，也有部分關(guān)于肺癌腦轉(zhuǎn)移患者出現(xiàn)遠(yuǎn)隔效應(yīng)的個案報道。有文獻(xiàn)報道接受顱內(nèi)SRS治療腦部病變的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者[46]，在沒有全身治療的情況下，疾病進(jìn)入緩解期。也有關(guān)于Atezolizumab聯(lián)合顱內(nèi)SRS使一線化療失敗伴驅(qū)動基因陰性的低分化肺腺癌腦轉(zhuǎn)移患者，出現(xiàn)初期表現(xiàn)為肺原發(fā)灶假性進(jìn)展的遠(yuǎn)隔效應(yīng)的個案報道[47]。但目前尚無成熟臨床試驗報道在接受聯(lián)合治療的肺癌腦轉(zhuǎn)移患者中也觀察到類似的遠(yuǎn)隔效應(yīng)[26,30]。肺癌腦轉(zhuǎn)移患者中的遠(yuǎn)隔效應(yīng)尚需進(jìn)一步探索。

4 結(jié)語

2018年被譽(yù)為中國腫瘤免疫治療的元年，我國先后有多種ICI被批準(zhǔn)使用，而不同的ICI對不同腫瘤甚至同一腫瘤的療效不盡相同，在其他腦轉(zhuǎn)移瘤中得到的臨床獲益能否在肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤中得到，尚需進(jìn)一步考證。在免疫治療不斷發(fā)展的今天，我們或許可以站在免疫的角度思考抗腫瘤治療的未來。ICI的出現(xiàn)重新定義了腫瘤的治療方法，可使肺癌患者獲得長期生存獲益和持久免疫應(yīng)答[48]，而對免疫治療有效的患者，也更容易出現(xiàn)持久的臨床獲益[49]。ICI聯(lián)合顱內(nèi)放療或許是治療肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的新契機(jī)。目前關(guān)于肺癌腦轉(zhuǎn)移患者顱內(nèi)放療聯(lián)合ICI的研究多為回顧性研究，尚需更多的前瞻性試驗對聯(lián)合治療的療效及安全性進(jìn)行評估，優(yōu)化聯(lián)合方案、擴(kuò)大獲益人群?，F(xiàn)有研究也支持增加免疫治療相關(guān)臨床試驗中的腦轉(zhuǎn)移患者入組率[50]。截至2019年9月，在Clinical Trials上注冊的相關(guān)臨床試驗包括SRS聯(lián)合Nivolumab治療NSCLC和SCLC腦轉(zhuǎn)移患者（NCT02978404）、不同劑量的SRS聯(lián)合Pembrolizumab治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者（NCT02858869）；顱內(nèi)放療（SRS或WBRT）聯(lián)合Nivolumab或聯(lián)合雙聯(lián)ICI（Ipilimumab和Nivolumab）治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者（NCT02696993）；SRS聯(lián)合ICI（Nivolumab或Pembrolizumab）或EGFR抑制劑治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者（NCT03458455）。雖然ICI聯(lián)合顱內(nèi)放療仍面臨許多挑戰(zhàn)，但相信隨著研究的深入，顱內(nèi)放療聯(lián)合ICI有望給更多肺癌腦轉(zhuǎn)移患者帶來持久的臨床獲益。