單味中藥及其提取物在肺纖維化治療中的研究進(jìn)展

葛春蕾，張興彩，李珂珂

(1.山東中醫(yī)藥大學(xué)，山東 濟(jì)南 250014； 2.山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，山東 濟(jì)南 250014)

隨著社會(huì)進(jìn)步，人民生活水平提高，空氣污染及不良生活習(xí)慣等問(wèn)題導(dǎo)致肺纖維化發(fā)病率日漸升高，肺纖維化是一種進(jìn)行性加重的以呼吸困難，低氧血癥為主要特征的疾病，病死率高，有研究顯示，美國(guó)≥65歲成人IPF患者的中位生存期為3.8年，同時(shí)還可伴有多種并發(fā)癥，如肺癌、肺動(dòng)脈高壓、靜脈血栓栓塞等，預(yù)后不良。目前國(guó)際上比較認(rèn)可的治療方法包括使用糖皮質(zhì)激素、抗酸制劑及免疫抑制劑等，但其臨床療效有待進(jìn)一步觀察，且不良反應(yīng)眾多。中藥主要來(lái)源于天然的動(dòng)植物、礦物及其加工品等，有效成分多，在整體調(diào)控的原則下，通過(guò)中醫(yī)中藥特有的配伍理論，兼顧多項(xiàng)病理因素，運(yùn)用補(bǔ)氣祛瘀化痰等治則，治療肺纖維化，療效較佳。多項(xiàng)臨床研究顯示，中藥制劑在治療肺纖維化方面具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。

肺纖維化在古代中醫(yī)文獻(xiàn)中無(wú)相應(yīng)的病名，根據(jù)其臨床癥狀可將其歸屬為“肺痿”“咳嗽”“肺痹”等范疇。肺為嬌臟，外合皮毛，開(kāi)竅于鼻，故六淫等邪氣侵襲多易犯肺，損傷肺氣，致肺氣虧虛；《難經(jīng)·二十二難》曰:“氣主呴之，血主濡之?！睔馐茄荷珊瓦\(yùn)行的動(dòng)力，氣虛不能推動(dòng)血行，血液凝滯為瘀，阻于肺絡(luò)，影響肺主氣司呼吸的功能，故憋喘明顯；清代李用粹的《證治匯補(bǔ)》中提出：“肺為貯痰之器，脾為生痰之源”，脾主運(yùn)化水液，上輸于肺，通過(guò)肺的宣發(fā)肅降輸布于全身，若肺氣虧虛，不能行水，水道不通，津液停聚化為痰；痰瘀互結(jié)，膠著難去，肺氣失于宣發(fā)肅降，故發(fā)為咳喘。痰瘀相互影響，相互轉(zhuǎn)化，壅塞于肺，進(jìn)一步損傷肺氣，肺氣更虛，形成惡性循環(huán)，崔紅生等[1]認(rèn)為本病初起以痰瘀為主，至慢性遷延期，虛實(shí)夾雜，而以氣虛痰濁血瘀為主，末期疾病日久，由肺及腎，本虛至極而以肺腎兩虛，痰瘀阻絡(luò)為主。綜上，氣虛、痰阻、血瘀在本病的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮了重要的作用。近年來(lái)，單體中藥及其提取物在肺纖維化治療中的研究取得了一定進(jìn)展，現(xiàn)從氣虛、血瘀、痰凝三個(gè)方面對(duì)單味中藥及其提取物在肺纖維化中的研究進(jìn)展作一綜述。

1 補(bǔ)益藥及其提取物

補(bǔ)益藥具有補(bǔ)虛扶弱等功效，本類藥物多性味甘溫或甘平，主歸肺、脾、腎經(jīng)，通過(guò)補(bǔ)益臟器糾正臟器的虛衰，現(xiàn)代藥理學(xué)研究認(rèn)為，本類藥物具有增強(qiáng)免疫、促進(jìn)代謝、抗氧化、強(qiáng)心、抗腫瘤、抗休克及改善消化等功效。補(bǔ)益類藥物眾多，此僅以黃芪、冬蟲(chóng)夏草為代表闡述其在抗纖維化方面的研究進(jìn)展。

1.1 黃芪

黃芪為多年生草本，為豆科黃芪屬植物，味甘，性微溫，現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，黃芪具有大補(bǔ)肺脾、益氣固表、補(bǔ)氣升陽(yáng)、利水消腫、托毒生肌、增強(qiáng)免疫力、改善心血管功能、抗氧化等功效。黃芪的化學(xué)成分眾多，主要含皂苷類、黃酮類、多糖類及氨基酸類等。

大量研究表明，氧化應(yīng)激在肺纖維化形成過(guò)程中發(fā)揮了重要的作用。正常情況下，機(jī)體的氧化/抗氧化機(jī)制維持在平衡狀態(tài)，若該狀態(tài)失衡，機(jī)體產(chǎn)生的自由基不能得到及時(shí)的清除，通過(guò)干預(yù)信號(hào)通路傳導(dǎo)、抑制炎性因子釋放等多種途徑加重肺泡炎癥反應(yīng)，參與肺纖維化的發(fā)生發(fā)展；超氧化物歧化酶(SOD)為體內(nèi)的抗氧化因子，具有抑制自由基對(duì)組織細(xì)胞的傷害，修復(fù)受損細(xì)胞的能力，丙二醛(MDA)為體內(nèi)的致氧化因子，是脂質(zhì)過(guò)氧化的產(chǎn)物，反應(yīng)了機(jī)體氧化損傷的程度，楊軍等[2]研究發(fā)現(xiàn)，黃芪煎液及其有效成分能夠增強(qiáng)博來(lái)霉素誘導(dǎo)的肺纖維化大鼠模型中肺組織中SOD的活力，減輕MDA對(duì)肺組織的損傷，增強(qiáng)機(jī)體抗氧化能力，發(fā)揮抗纖維化的作用。黃芪糖蛋白通過(guò)上調(diào)肺組織中SOD含量，降低MDA表達(dá)水平增強(qiáng)機(jī)體抗氧化能力，同時(shí)通過(guò)抑制肺組織中TGF-β1、HYP的表達(dá)，減少細(xì)胞外基質(zhì)的沉積，阻抑肺纖維化的發(fā)展[3]。

此外，黃芪及其提取物還可通過(guò)干預(yù)信號(hào)通路傳導(dǎo)干預(yù)肺纖維化的發(fā)展。轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF)-β1在肺纖維化發(fā)生發(fā)展中的重要作用已經(jīng)得到了國(guó)內(nèi)外研究者的一致認(rèn)可。欒智華等[4]研究證明黃芪糖蛋白(HQGP)明顯降低TGF-β1在肺組織中的表達(dá)，減少細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)的過(guò)度沉積，減輕纖維化小鼠的肺泡炎和纖維化程度。徐昌君等[5]研究黃芪總黃酮對(duì)特發(fā)性肺纖維化miRNA-21、let-7 d及TGF-β/smad信號(hào)干預(yù)作用的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，相比較于模型組，黃芪總黃酮組中肺組織中的miRNA-21表達(dá)水平降低，且信號(hào)蛋白smad7表達(dá)下調(diào)，EMT過(guò)程標(biāo)記物α-SMA表達(dá)降低，E-鈣粘蛋白表達(dá)升高，這說(shuō)明黃芪總黃酮通過(guò)抑制miRNA-21表達(dá)，抑制smad信號(hào)，阻斷EMT過(guò)程，從而達(dá)到減緩肺纖維化發(fā)展的目的。

血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)能夠刺激新生血管的生成，新生血管通過(guò)為成纖維細(xì)胞合成細(xì)胞外基質(zhì)和膠原纖維提供營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，以加速肺纖維化的發(fā)展，而VEGFR2是VEGF的主要功能受體, 其與VEGF相結(jié)合介導(dǎo)血管的生成,黃芪甲苷能顯著降低博來(lái)霉素誘導(dǎo)的肺纖維化大鼠模型中VEGF和VEGFR2基因的表達(dá)，減少肺臟局部病理血管的生成，抑制肺纖維化發(fā)展[6]。

此外，細(xì)胞自噬有利于維持細(xì)胞自身穩(wěn)態(tài)，受損的蛋白或細(xì)胞器通過(guò)溶酶體降解得以重新利用，而炎癥刺激產(chǎn)生的TGF-β1能夠激活PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路，使小鼠的自噬活性減低，徐昌君[7]在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中觀察到模型組中TGF-β1表達(dá)升高，自噬活性被抑制，同時(shí)伴隨肺組織中α-SMA表達(dá)升高，E-鈣粘蛋白表達(dá)降低，EMT過(guò)程明顯，肺纖維化程度高，而黃芪干預(yù)組能明顯逆轉(zhuǎn)這種現(xiàn)象，且中高劑量組作用更明顯。這說(shuō)明黃芪甲苷能夠減輕肺組織的炎癥反應(yīng)，下調(diào)TGF-β1的表達(dá)，同時(shí)抑制PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路抑制小鼠肺組織的自噬活性，抑制EMT過(guò)程的發(fā)生，發(fā)揮抗纖維化作用。同時(shí)，黃芪甲苷較地塞米松組抑制成纖維細(xì)胞形成及膠原蛋白沉積的作用更顯著，更能減少肺組織中α-SMA、COL1、COL3的表達(dá)[8]。

1.2 冬蟲(chóng)夏草

冬蟲(chóng)夏草又名冬蟲(chóng)草，為冬蟲(chóng)夏草菌與蝙蝠蛾科幼蟲(chóng)的復(fù)合體，味干性平，歸肺腎經(jīng)，如《本草從新》：“甘平保肝益腎，止血化痰，已勞嗽”。現(xiàn)代藥理學(xué)研究認(rèn)為冬蟲(chóng)夏草具有抗氧化、抗炎、增強(qiáng)機(jī)體免疫力、抗腫瘤、調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)、降糖降脂等作用。

研究證明冬蟲(chóng)夏草菌絲通過(guò)增加TH1細(xì)胞的數(shù)量以降低TGF-β的含量，調(diào)控腫瘤壞死因子α(TNF-α)及白介素1β(IL-1β)等肺組織炎性因子的表達(dá)，減輕肺泡炎癥程度，同時(shí)還可抑制Ⅰ型膠原的過(guò)度沉積[9]，促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)的降解，減緩肺纖維化的進(jìn)程[10]。中國(guó)被毛孢菌絲(HSM)是劉錫等分離出來(lái)的無(wú)性型階段冬蟲(chóng)夏草，壽旗揚(yáng)等[11]研究HSM干預(yù)博來(lái)霉素誘導(dǎo)的肺纖維化大鼠作用機(jī)制的實(shí)驗(yàn)中，HSM干預(yù)組肺組織中TGF-β1、TNF-α、IL-1β含量較對(duì)照組顯著降低，同時(shí)肺指數(shù)、羥脯氨酸含量降低，而抗纖維化因子IFN-γ表達(dá)增強(qiáng)，肺組織纖維化程度減輕。由于天然冬蟲(chóng)夏草產(chǎn)量低，故多采用人工培育的蟲(chóng)草菌液代替天然蟲(chóng)草，研究證實(shí)人工蟲(chóng)草菌液降低NF -κB的活化，抑制TNF-α、iNOS的基因轉(zhuǎn)錄，降低肺組織中氧化活性物質(zhì)的釋放，減輕肺泡炎癥，保護(hù)肺組織細(xì)胞，發(fā)揮抗氧化的作用[12]。王少杰等[13]亦發(fā)現(xiàn)，人工蟲(chóng)草菌液增加肺組織中抗纖維化因子IFN-γ的含量，抑制IL-4等產(chǎn)生的促纖維化效應(yīng)，調(diào)整Ⅰ型/Ⅱ型細(xì)胞因子平衡，發(fā)揮Ⅰ型細(xì)胞因子的抗纖維化作用。

2 活血類中藥及其提取物

活血類中藥大多具有通利血脈、促進(jìn)血行，消散瘀血的功效，本類藥物多具辛味，辛散行滯，行氣活血，使血脈通暢，瘀滯消散，從而達(dá)到消癰、通痹、祛瘀生新的功效?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，本類藥物大多具有改善血液循環(huán)、促進(jìn)損傷組織修復(fù)、減輕炎癥反應(yīng)、改善結(jié)締組織代謝、調(diào)節(jié)免疫、抗菌消炎的作用。

2.1 川芎

川芎為傘形植物川芎的干燥根莖，味辛性溫，中醫(yī)認(rèn)為川芎具有活血行氣，祛風(fēng)止痛的作用，川芎中主要含有川芎嗪、阿魏酸等有效成分，現(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示川芎具有改善微循環(huán)、保護(hù)心腦血管、抗氧化、清除氧自由基、拮抗組織纖維化、調(diào)節(jié)平滑肌敏感性、預(yù)防血栓形成等多種作用。

基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)能夠降解細(xì)胞外基質(zhì)，減少細(xì)胞外基質(zhì)的沉積，明膠酶A(MMP-2)和明膠酶B(MMP-9)為MMPs大家族中的一員，兩者作用多有不同，MMP-2表達(dá)增強(qiáng)能夠引起基底膜損傷，促進(jìn)肺纖維化的發(fā)生，王增欣等[14]發(fā)現(xiàn)川芎嗪可通過(guò)降低MMP-2表達(dá)，降解細(xì)胞外基質(zhì)，發(fā)揮抗纖維化的作用。杜旌暢等[15]學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)川芎揮發(fā)油可提高含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶-3/9含量, 降低TGF-β1含量, 誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞凋亡, 減少膠原蛋白合成。

2.2 丹參

丹參為唇形科植物丹參的干燥根和根莖，味苦微寒，歸心、肝經(jīng)，具有活血、止痛、祛瘀、通經(jīng)、涼血、除煩、消癰等作用，善治胸痹心痛，脘腹脅痛，心煩不眠，月經(jīng)不調(diào)，瘡瘍腫痛諸癥。丹參的化學(xué)成分主要包括丹參酮、丹參酚、丹參醇等，現(xiàn)代藥理學(xué)研究認(rèn)為，丹參具有抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，提高耐缺氧能力，預(yù)防血栓形成，抗肝纖維化以及抗炎、鎮(zhèn)痛、抗過(guò)敏等作用。

燕小寧等[16]研究證實(shí)丹參可抑制博來(lái)霉素誘導(dǎo)肺纖維化大鼠肺組織中的VEGF的表達(dá)，減少肺間質(zhì)中膠原纖維的形成，發(fā)揮抗纖維化的治療作用。國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究已經(jīng)證明，TGF-β1受體是參與肺纖維化形成的重要的細(xì)胞因子，Smad2促進(jìn)TGF-β1信號(hào)通路的激活，進(jìn)而促進(jìn)肺纖維化的形成，Smad7則能夠抑制TGF-β1信號(hào)通路的激活，邵笑等[17]發(fā)現(xiàn)丹參酮ⅡA通過(guò)下調(diào)TGF-β1以及Smad2的表達(dá)，同時(shí)增強(qiáng)Smad7的表達(dá)，發(fā)揮抗纖維化作用。尿激酶型纖溶酶元激活物(u PA)主要參與細(xì)胞外基質(zhì)的降解過(guò)程，PAI是絲氨酸蛋白酶抑制物超家族的一員，能夠抑制u PA的活化，二者協(xié)調(diào)平衡維持正常的組織功能，若二者平衡失調(diào)則易致肺纖維化的發(fā)生發(fā)展，田淑霞[18]在研究丹參酮干預(yù)肺纖維化的機(jī)制的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)丹參酮能顯著降低肺組織中PAI的表達(dá)，調(diào)節(jié)兩種活性物質(zhì)之間的平衡，促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)的降解，從而干預(yù)肺纖維化的進(jìn)展。

體內(nèi)NO氧化反應(yīng)生成過(guò)氧化物會(huì)損傷細(xì)胞正常功能，而一氧化氮合酶(iNOS)為促進(jìn)NO生成的限速酶，徐華等[19]利用丹參酮ⅡA干預(yù)iNOS信號(hào)通路的激活，誘導(dǎo)iNOS表達(dá)降低，發(fā)現(xiàn)其下游TNF-α、IL-1β及IL-6表達(dá)水平下降，肺纖維化程度較模型組明顯減輕，這證明丹參酮ⅡA通過(guò)調(diào)控iNOS信號(hào)通路抑制其下游細(xì)胞因子的釋放，阻抑肺纖維化進(jìn)程。超氧化物歧化酶(SOD)和谷胱甘肽(GSH)均具有維持氧化/抗氧化平衡的作用，實(shí)驗(yàn)觀察，中藥(丹參、川芎嗪)治療肺纖維化小鼠的血清SOD、GSH水平較模型組明顯升高，較對(duì)照組無(wú)明顯變化，病理學(xué)觀察，中藥治療組及潑尼松組肺泡炎性程度及纖維化程度較模型組減輕，而中藥治療組效果更明顯，這表明，丹參、川芎嗪通過(guò)提高SOD、GSH表達(dá)水平，增加血清中抗氧化物質(zhì)，維持氧化/抗氧化平衡干預(yù)肺纖維化的進(jìn)展[20]。

2.3 當(dāng)歸

當(dāng)歸為傘形科植物當(dāng)歸的干燥根，其味甘性辛、溫，具有補(bǔ)血活血，調(diào)經(jīng)止痛，潤(rùn)腸通便的功效；現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明當(dāng)歸具有增強(qiáng)免疫、抗血栓、抗氧化、抗腫瘤及抗炎的作用。

研究表明，當(dāng)歸通過(guò)增加肺組織中SOD的含量減輕組織中氧化反應(yīng)產(chǎn)生的過(guò)多的氧自由基導(dǎo)致的肺部炎癥反應(yīng)，還可下調(diào)肺組織中TGF-β1的表達(dá)，干預(yù)肺纖維化的發(fā)展[21-22]。阿魏酸為當(dāng)歸的有效成分之一，臨床研究發(fā)現(xiàn)，阿魏酸鈉治療組的塵肺患者其血?dú)夥治鲋笜?biāo)較對(duì)照組明顯改善(PO2、SaO2升高，PCO2降低)，肺纖維化指標(biāo)Co I、Ⅲ型前膠原肽(PIIIP)水平降低，明顯改善塵肺患者臨床癥狀，同時(shí)，抑制內(nèi)皮素(ET)在肺組織中的表達(dá)，減少膠原蛋白的沉積，抑制成纖維細(xì)胞增殖也可能是其抗纖維化機(jī)制之一[23]。

2.4 三七

三七為五加科植物三七的干燥根及根莖，味甘、苦，性溫，歸肝、胃經(jīng)，效可散瘀止血，消腫定痛，為治瘀血諸證之佳品。三七的有效成分主要有三七總皂苷、人參皂苷、三七素等，現(xiàn)代藥理學(xué)研究認(rèn)為三七具有抗血小板凝集、保護(hù)心肌細(xì)胞、提高免疫以及抗衰老、鎮(zhèn)痛、消炎等作用。

三七總皂苷(PNS)的抗纖維化機(jī)制可能與TGF-β1信號(hào)通路有關(guān)，研究發(fā)現(xiàn)，三七總皂苷能夠降低TGF-β1誘導(dǎo)的肺纖維化大鼠組織中α-SMA的含量，抑制肺成纖維細(xì)胞的增殖分化，抑制上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化過(guò)程，還可減少Ⅰ型、Ⅲ型膠原蛋白的合成，增加肺組織中MMP-9的表達(dá)，以減少細(xì)胞外基質(zhì)的沉積，發(fā)揮抗纖維化作用[24-25]。HA是存在于肺間質(zhì)中的一種主要的氨基聚糖，其能夠影響肺泡與血液間的氣體交換，降解后的HA片段還可誘導(dǎo)Ⅰ型、Ⅲ型膠原的合成[26]；LN為構(gòu)成基底膜的成分，可誘導(dǎo)細(xì)胞的增殖，誘發(fā)炎癥反應(yīng)，二者均能促進(jìn)肺纖維化發(fā)生、發(fā)展。組織蛋白酶K(Cat K)和組織蛋白酶B(Cat B)均為木瓜蛋白酶家族成員之一，Cat K主要調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)的降解過(guò)程，Cat B具有抗原提呈、降解基質(zhì)、介導(dǎo)細(xì)胞凋亡及血管增殖調(diào)節(jié)等作用，組織中含量過(guò)多的Cat B能介導(dǎo)細(xì)胞炎性壞死與凋亡的發(fā)生；研究發(fā)現(xiàn)，博來(lái)霉素誘導(dǎo)的肺纖維化大鼠肺組織中Cat B含量增多，PNS干預(yù)組的肺組織中Cat B 含量降低，且肺纖維化程度減輕，這可能是其潛在的作用機(jī)制[27]。同時(shí)孫曉芳等[28]還發(fā)現(xiàn)PNS能夠上調(diào)Cat k的表達(dá)，顯著降低肺組織中HA和LN的表達(dá)，抑制肺纖維化的發(fā)展。胰島素樣生長(zhǎng)因子 (IGF) -1為旁分泌成纖維細(xì)胞的激活劑[29-30]，是TGF-β介導(dǎo)的眾多信號(hào)傳導(dǎo)途徑中對(duì)于纖維化過(guò)程起重要作用的輔助因子。三七皂苷Ig1作為三七總皂苷的有效成分之一，通過(guò)抑制肺纖維化組織中IGF -1和信號(hào)傳導(dǎo)蛋白Smad3mRNA的表達(dá)，減輕肺纖維化程度，發(fā)揮良好的抗纖維化作用，且其療效與其劑量濃度成正比[31]。

2.5 姜黃

姜黃為姜科植物姜黃的干燥根莖，味辛、苦，性溫，效可破血行氣，通絡(luò)止痛，善治氣滯血瘀諸痛癥及風(fēng)濕肩臂疼痛；現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)姜黃具有抑制血小板凝集、抗氧化、抗炎、降血脂、降壓、護(hù)肝及抗腫瘤的作用。

姜黃主要通過(guò)干預(yù)TGF-β1信號(hào)通路及抗氧化方面發(fā)揮抗纖維化的作用。薛愛(ài)芹等[32]研究證明，姜黃素能夠從蛋白水平調(diào)控TGF-β1的表達(dá)，下調(diào)肺組織蛋白中TGF-β1的表達(dá)，延緩肺纖維化的發(fā)展進(jìn)程，其作用與潑尼松組無(wú)明顯差異。姜黃素通過(guò)上調(diào)TGF-β2誘導(dǎo)的肺纖維化細(xì)胞中過(guò)氧化物酶體增殖物活化受體-γ(PPAR-γ)的表達(dá)，減少膠原蛋白的合成以及α-SMA的表達(dá)，同時(shí)誘使血小板衍生生長(zhǎng)因子β(PDGF-β)表達(dá)下調(diào)，抑制細(xì)胞增殖，從而使其下游通路PI3K/AKT、ERK、JNK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路受到抑制，阻礙肺纖維化的進(jìn)展[33]。

彌漫性的肺泡炎癥是肺纖維化的主要病理特點(diǎn)之一，炎癥不僅累計(jì)肺泡，同時(shí)還通過(guò)損傷肺血管內(nèi)皮細(xì)胞，加速疾病的發(fā)展，研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素可增加內(nèi)皮型一氧化氮合酶(e NOS)的活性，既能激活基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)，促進(jìn)骨髓內(nèi)皮祖細(xì)胞的分化與動(dòng)員，同時(shí)還能夠修復(fù)損傷血管的彈性，恢復(fù)血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能，減輕肺泡炎癥[34]。從細(xì)胞凋亡的角度上，研究證實(shí)，肺纖維化過(guò)程中存在異常細(xì)胞凋亡的現(xiàn)象，姜黃素可以通過(guò)減少肺組織中凋亡相關(guān)因子Bcl-xl、Bax、Caspase-3 蛋白含量，抑制肺泡上皮細(xì)胞的過(guò)度凋亡，以達(dá)到治療肺纖維化的目的[35]。由于姜黃素水溶解性小, 穩(wěn)定性差, 生物利用率低, 靶器官濃度低，黃貴東等[36]則將姜黃素通過(guò)乳化交聯(lián)法制備成姜黃素明膠微球，提高姜黃素在肺組織中的濃度，具有良好的肺靶向性，治療效果顯著提高。

2.6 虎杖

虎杖為蓼科植物虎杖的干燥根莖和根，味微苦，性微溫，功善利濕退黃、清熱解毒、散瘀止痛、止咳化痰；現(xiàn)代藥理學(xué)研究證明，虎杖具有抗感染、抗炎、抗氧化應(yīng)激、抗腫瘤、抑制纖維化以及免疫調(diào)節(jié)等作用。

徐云云等[37]研究發(fā)現(xiàn)虎杖苷能夠減少百草枯中毒小鼠肺組織中MDA、SOD的含量，抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)，減輕小鼠肺組織的炎癥損傷，其治療效果與姜黃素相當(dāng)，且具有一定的劑量依賴性。TNF-α具有刺激細(xì)胞產(chǎn)生超氧化物的細(xì)胞毒性作用，PDGF具有促進(jìn)細(xì)胞增殖分化，抑制ECM降解的作用，堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(bFGF)具有促進(jìn)細(xì)胞增殖的作用，研究證實(shí)，虎杖苷可減少bFGF、TNF-α、PDGF等促纖維化因子的合成，通過(guò)抑制細(xì)胞增殖、膠原合成、細(xì)胞外基質(zhì)沉積及氧化應(yīng)激引起的炎癥刺激等方面延緩壹期矽肺纖維化的發(fā)展，且作用效果與藥物濃度成正比[38-39]。另外，虎杖苷能夠抑制TGF-β1誘導(dǎo)的A549細(xì)胞中波形蛋白(間質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志蛋白)的表達(dá)，上調(diào)E-鈣粘蛋白的含量，通過(guò)抑制上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化過(guò)程，干預(yù)肺纖維化的發(fā)展[40]。MMPs及TIMPs是參與降解細(xì)胞外基質(zhì)的重要成分，金曉瀅等[41]發(fā)現(xiàn)，大鼠肺纖維化細(xì)胞中基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)和基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制因子(TIMPs)的高表達(dá)，而虎杖干預(yù)后，大鼠肺泡炎及肺纖維化程度均有不同程度的降低，這表明，虎杖可能通過(guò)下調(diào)MMPs和TIMPs的表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)的降解過(guò)程，從而延緩肺纖維化的進(jìn)展。

2.7 紅花

紅花為菊科植物紅花的干燥花，于夏季花由黃變紅時(shí)采摘，陰干或曬干，功善活血通經(jīng)、散瘀止痛，其主要化學(xué)成分包含紅花黃色素、黃色素、新紅花苷、紅花苷等成分，現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，紅花具有擴(kuò)張血管、提高耐缺氧能力、抑制血小板凝集及抗炎、鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜等作用。

體外研究發(fā)現(xiàn)，紅花黃色素能夠降低細(xì)胞的增殖活力，減弱正常的肺泡上皮細(xì)胞向間質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化的傾向，從而緩解博來(lái)霉素誘導(dǎo)的肺纖維化程度[42]。胡謀波等[43]通過(guò)病理觀察發(fā)現(xiàn)，紅花通過(guò)降低肺組織中膠原含量來(lái)對(duì)抗硬皮病所誘發(fā)的肺間質(zhì)纖維化。在以TGF-β1誘導(dǎo)NIH/3T3細(xì)胞為模型的實(shí)驗(yàn)中，通過(guò)基因沉默以及TFG-βRⅠ激酶抑制劑特異性阻斷TGF-β RII介導(dǎo)信號(hào)通路，羥基紅花黃色素A(HSYA)所產(chǎn)生的降低p38MAPK、Smad2的磷酸化水平及抑制Smad2d核左移的療效消失，且具有明顯的劑量依賴，這表明，TGF-βⅡ型受體可能是HSYA減輕TGF-β1誘導(dǎo)的肺纖維化的作用靶點(diǎn)[44]。藏紅花素顯著抑制博來(lái)霉素誘導(dǎo)的TNF-α和TGF-β1表達(dá)，發(fā)揮抗氧化、抗炎和抗纖維化作用[45]。

3 化痰類中藥及其提取物

元代王珪云：“痰為百病之母”“百病多由痰作祟”，痰既是一種病理產(chǎn)物，也是一種致病因素，隨氣機(jī)運(yùn)行，致病范圍廣泛，化痰藥大多味苦、辛，能泄能燥，可行可散，功擅泄肺、化痰、降氣、平喘；現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，本類藥具有平喘、抗病毒、抗病毒、消炎、改善血液循環(huán)、免疫調(diào)節(jié)等作用。

3.1 半夏

半夏為天南星科植物半夏的干燥塊莖，其味辛性溫，有小毒，功擅燥濕化痰、降逆止嘔、消痞散結(jié)，現(xiàn)代藥理學(xué)研究認(rèn)為，半夏具有祛痰、鎮(zhèn)吐、抗腫瘤、促進(jìn)膽汁分泌、鎮(zhèn)靜、降壓、降血脂的作用。

劉曉明等[46]實(shí)驗(yàn)研究證明半夏、川貝母能夠增加博來(lái)霉素誘導(dǎo)肺纖維化大鼠肺組織中Nrf2的含量，Nrf2可調(diào)控抗氧化基因的表達(dá)，促進(jìn)抗氧化物質(zhì)的合成，以達(dá)到保護(hù)損傷細(xì)胞的作用，且其作用效果與吡非尼酮組無(wú)顯著差異，半夏抗氧化能力強(qiáng)于川貝母。

3.2 川貝母

川貝母為百合科植物川貝母、暗紫貝母、甘肅貝母、梭砂貝母、太白貝母或瓦布貝母的干燥鱗莖，味苦、干，性微寒，尤善治內(nèi)傷久咳，燥痰、熱痰等癥?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究認(rèn)為，川貝母具有降壓、解痙、止瀉、擴(kuò)瞳、鎮(zhèn)靜及催眠等作用。

朱雪[47]比較化痰類中藥在肺纖維化大鼠模型抗氧化活性中發(fā)現(xiàn)，川貝母顯著增加肺組織中SOD及GSH的含量，半夏及川貝母可顯著降低MDA的含量，發(fā)揮抗氧化作用。

4 總結(jié)及展望

肺纖維化的病理過(guò)程主要分為彌漫性的肺泡炎癥及慢性期的肺纖維化，活血、化痰類中藥通過(guò)減少肺組織炎性因子的分泌、增加抗氧化物的表達(dá)、減少致氧化因子含量等方面發(fā)揮抗氧化作用，減輕肺泡炎癥，阻止疾病進(jìn)一步發(fā)展；至肺纖維化期，補(bǔ)益、活血、化痰類中藥除發(fā)揮抗氧化作用外，尚可通過(guò)干預(yù)TFG-β1信號(hào)通路、VEGF信號(hào)通路等多條途徑減少膠原蛋白合成，抑制細(xì)胞外基質(zhì)的沉積，促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)降解，還可抑制上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化，減少肺肌成纖維細(xì)胞合成，上調(diào)抗纖維化因子的表達(dá)，發(fā)揮抗纖維化作用。上述大量研究表明，補(bǔ)益、活血、化痰類中藥及其提取物在阻抑肺纖維化發(fā)展過(guò)程中療效顯著，甚至優(yōu)于單純西藥治療，且無(wú)明顯不良反應(yīng)，但目前大多數(shù)的研究以動(dòng)物實(shí)驗(yàn)為主，臨床實(shí)驗(yàn)研究較少，未來(lái)應(yīng)著重促進(jìn)基礎(chǔ)研究及臨床應(yīng)用之間的轉(zhuǎn)化，同時(shí)如何將研究成果與中藥組方原則相結(jié)合，使療效最大化，這都是對(duì)臨床研究者的一大考驗(yàn)。另外，化痰類中藥在肺纖維化治療中的研究較少，且多通過(guò)抗氧化機(jī)制發(fā)揮作用，是否其亦通過(guò)干擾信號(hào)通路、參與細(xì)胞凋亡等其他潛在機(jī)制發(fā)揮作用，以及如何在肺纖維化的治療中進(jìn)一步發(fā)揮中藥與西藥的協(xié)同作用、聯(lián)合用藥的具體作用機(jī)制等都是未來(lái)肺纖維化中西醫(yī)結(jié)合治療中的一大研究方向。