人工智能在肺部腫瘤影像診斷中的研究進展*

李倩 劉穎 張宇威 葉兆祥

在1956年美國漢諾佛鎮(zhèn)的達特茅斯會議上，人工智能（artificial intelligence，AI）的概念正式提出。此后，計算機處理醫(yī)學圖像的相關研究逐步開展。直至20 世紀80年代，計算機輔助檢測/診斷（computer-aided detection/diagnosis，CADe/CADx）研究更為深入，但當時CADe 準確度有限，僅作為醫(yī)生的輔助手段。隨著2006年深度學習概念的提出，2012年以后深度卷積網(wǎng)絡的興起及圖像處理器計算能力的提升，AI 進入快速發(fā)展期，在醫(yī)學影像學領域，尤其是在腫瘤影像中的應用越來越廣泛。AI能夠自動對圖像進行定量分析，在腫瘤的檢出、診斷等方面具有重要價值。將AI與臨床工作相結合有助于獲得更加精確的影像學評估。肺癌是世界范圍內發(fā)病率和死亡率最高的腫瘤，其早診早治是改善預后的重要途徑。AI能夠處理大批量、高維度的信息，有助于提高工作效率，降低漏診誤診率，并能避免醫(yī)師間的差異性，降低醫(yī)師的工作負擔，在肺癌診療工作中具有廣闊的應用前景。本文就AI在肺部腫瘤影像診斷中的應用進行概述。

1 影像AI相關概念簡述

AI 是一個由數(shù)學、計算機科學與神經科學交叉的前沿學科，旨在研究或開發(fā)模擬、延伸或擴展人類智能的計算機算法，使其能夠幫助或替代人類完成某些任務。機器學習是AI 最為重要的子集，指計算機通過算法和模型識別數(shù)據(jù)模式或構建推理方式，在非人工引導的條件下完成特定任務的方法。機器學習依據(jù)訓練方式的不同，可分為監(jiān)督學習、無監(jiān)督學習和強化學習。他們分別在醫(yī)學影像學領域發(fā)揮重要的作用。

在2010年，Gillies 等［1］提出了影像組學概念，即將醫(yī)學影像學數(shù)據(jù)轉化為大量的定量特征，用來刻畫腫瘤的形態(tài)、大小和紋理等，并將上述特征用于腫瘤的診斷、治療等方面。在影像組學分析中，圖像分割是基礎，定量特征提取是關鍵。影像組學特征是專家通過特征工程定義的顯式特征，數(shù)學意義明確，但需要根據(jù)不同的研究目的，確定其與客觀臨床指標間的關聯(lián)。盡管有研究對影像組學特征的定義進行了標準化規(guī)范，但由于各研究團隊大多具備自主開發(fā)的影像組學特征提取程序，其在實現(xiàn)過程中代碼、近似計算以及算法細節(jié)的處理，仍可能導致輸出結果的變異［2］。影像組學的本質實際上是通過人為定義的圖像表示對影像數(shù)據(jù)進行任務驅動的再利用過程，機器學習算法主要參與后半段工作流程，扮演了“特征的學習者”角色。

深度學習（deep learning，DL）是機器學習的一種，也稱為深度神經網(wǎng)絡學習。其由多層級聯(lián)的非線性處理單元構成，從而進行多層次特征學習。常見的深度學習模型包括卷積神經網(wǎng)絡（convolutional neural network，CNN）、深度置信網(wǎng)絡（deep belief network，DBN）和自編碼器等。在醫(yī)學影像領域，CNN最為常用，是一類包含卷積計算且具有深度結構的前饋神經網(wǎng)絡，由輸入層、卷積層、池化層、全連接層及輸出層構成。根據(jù)CNN 各層的層數(shù)和性質，將其分為不同的網(wǎng)絡拓撲結構，如AlexNet、GoogLeNet 和ResNet 等。深度學習應用于影像分析是在給定任務的條件下，由模型自主學習圖像、同時完成模式識別或推理計算，特征提取的過程是自動且任務依賴的，算法既扮演“特征的創(chuàng)造者”，又扮演“特征的學習者”。因此，人工參與的步驟極大減少，提高了分析的效率和客觀性。但深度學習中有大量的超參數(shù)，超參數(shù)調優(yōu)受限于計算資源和時間；若深度學習中隱含層節(jié)點數(shù)過多，訓練時間較長；訓練數(shù)據(jù)量較少或分布不平衡時，深度學習存在過擬合的風險［3］。近年來，遷移學習的出現(xiàn)降低了機器學習對數(shù)據(jù)量的需求，實現(xiàn)了不同模型間權重參數(shù)的轉移，使模型的泛化性能有所提升，特別適合醫(yī)學圖像數(shù)據(jù)這種標簽分布不均且較難獲得充足的專家標注訓練數(shù)據(jù)的任務。

2 AI在肺部腫瘤影像中的應用

2.1 肺結節(jié)篩查

肺癌篩查是降低肺癌相關死亡率的重要手段。影像醫(yī)師對肺結節(jié)的檢出耗時、耗力，而且檢出率還與病灶的位置、大小、與周圍結構的密度差異等有關。美國肺癌篩查項目研究結果顯示，基線篩查CT中有8.9%的肺癌病例漏診［4］。AI具有自動檢出肺結節(jié)的潛力，有助于提升影像醫(yī)師診斷的速度和準確度。

CADe首先要選出所有候選結節(jié)，然后對結節(jié)進行分類（結節(jié)/非結節(jié)），去除非結節(jié)，降低假陽性率。候選結節(jié)的檢出要求敏感性較高，盡可能選出所有可疑結節(jié)。降低假陽性率是CADe系統(tǒng)的主要挑戰(zhàn)。肺部圖像數(shù)據(jù)庫聯(lián)盟（lung image database consortium，LIDC）提供了大量專家標注的胸部CT圖像，為肺結節(jié)研究創(chuàng)建了重要的基礎平臺，并能用于不同算法的比較，現(xiàn)已被廣泛使用。本文中，CADe 系統(tǒng)的評估均以LIDC為基礎?；谟跋窠M學的CADe采用人工定義的特征。盡管不同研究所用特征的個數(shù)、名稱各不相同，但主要基于結節(jié)的形態(tài)、密度和紋理等。既往研究［5］顯示，肺結節(jié)檢出的敏感性為82.7%～98.6%，假陽性率為1～38.8 FPs/scan，差異較大。檢出效能的提升得益于影像組學特征的不斷篩選和改進，而不同研究間出現(xiàn)的差異可能與研究中入組的結節(jié)有關。盡管數(shù)據(jù)均來源于LIDC，但不同研究所用的結節(jié)個數(shù)、種類差異較大。尤其在包含磨玻璃密度結節(jié)時，敏感性相對較低，假陽性率較高［6］?；谏疃葘W習的CADe模型無需自定義特征，而是通過自主學習得到隱含層特征，提高分類器的分類性能，目前已有多項研究應用CNN進行肺結節(jié)的檢測。Wang等［7］比較了不同的CNN結構在肺結節(jié)分類中的差異。結果顯示，AlexNet、GoogLeNet 和ResNet 在假陽性率為4 FPs/scan 時，敏感性分別為72.16%、75.25%和89.6%，基于深度殘差學習的ResNet更具優(yōu)勢。部分研究在2D CNN 的基礎上進行變化，如Setio 的多視角CNN［8］，即將結節(jié)從不同視角得到的二維渲染圖作為原始訓練數(shù)據(jù)，用經典、成熟的2D CNN進行訓練，最后將多視角下圖像的信息特征進行融合，得到的模型對結節(jié)的識別、分類效果較高。在假陽性率為1、4 FPs/scan的情況下，檢測靈敏度分別達到85.4%和90.1%。雖然多視角CNN已經涉及空間信息的采集，但信息量有限。Dou等［9］提出3D CNN，并將結節(jié)周圍不同范圍內的背景信息整合，建立的模型假陽性率為4 FPs/scan時，敏感性在87.9%～90.7%之間。3D CNN可以更好的獲取圖像的空間信息，但其網(wǎng)絡更為復雜，計算量更大。臨床工作中，醫(yī)師通常采用最大密度投影（maximum intensity projection，MIP）圖像進行肺結節(jié)的輔助檢出。受此啟發(fā)，Zheng等［10］將MIP圖像作為輸入，敏感性進一步提高，在假陽性率為1、2 FPs/scan時，敏感性分別達到92.7%和94.2%。

隨著CADe系統(tǒng)的不斷發(fā)展和完善，AI將在肺結節(jié)篩查中發(fā)揮重要作用。但CADe 的敏感性和特異性仍是目前限制CADe 在臨床廣泛應用的主要因素。一方面，CADe 需要提升在特殊類型結節(jié)檢出中的準確性，如貼胸膜結節(jié)、貼血管結節(jié)和磨玻璃密度結節(jié)等；另一方面，肺結節(jié)病理類型多樣，在大小、形態(tài)和密度等方面存在一定差異。因此，增加訓練集樣本量，使其包含各種類型的肺結節(jié)，有助于提升CADe系統(tǒng)的性能。

2.2 肺癌診斷

AI 可以同時分析大量的圖像，提取多層次定量特征，不僅有助于腫瘤良惡性的診斷，還可以對肺癌的組織學分型及侵襲性進行預測，在腫瘤的精確診斷中有廣闊的應用前景。

影像組學分析關注于具有鑒別價值的腫瘤特征并建立模型。Wang等［11］對CT圖像進行紋理分析，發(fā)現(xiàn)惰性、熵、相關性和總熵值等特征有助于鑒別肺結節(jié)良惡性；Gao 等［12］則提取了肺結節(jié)1 344 個三維紋理特征，用支持向量機建立的分類器鑒別良惡性肺結節(jié)的敏感性為98%，明顯高于3 位臨床醫(yī)師（敏感性：73%），但特異性稍低（分別為78%和83%）。深度學習的發(fā)展使CADx得到進一步提升。Sun等［13］比較了CNN、DBN、自編碼、遷移學習和影像組學方法在區(qū)分良惡性肺結節(jié)中的價值。結果顯示，CNN 優(yōu)于其他分析方法，曲線下面積（area under the curve，AUC）最高為0.899±0.018。Zhang等［14］將SE網(wǎng)絡和ResNeXt相結合，即SE-ResNeXt，兩者結合使特征的鑒別力得到極大提高，鑒別良惡性肺結節(jié)的準確性為91.67%，AUC高達0.960。

肺癌組織病理學分類直接影響其治療方案的選擇，影像標志物具有無創(chuàng)性，探尋可靠的影像指標將為臨床工作提供重要依據(jù)。多項研究應用影像組學的方法預測肺癌病理分型，其中大部分關注于區(qū)分非小細胞肺癌的病理亞型，AUC值在0.69～0.90之間［15-19］。有研究［20］則將小細胞肺癌的病例納入研究范圍，采用靜脈期CT增強圖像，鑒別腺癌/鱗癌、腺癌/小細胞癌、鱗癌/小細胞癌的AUC值分別為0.864、0.864和0.664。另外，AI還可進一步評估肺腺癌的侵襲性，即鑒別不典型腺瘤樣增生、原位腺癌、微浸潤腺癌和浸潤性腺癌。既往研究顯示，具有預測價值的影像組學特征有熵、均勻度、最大強度等，建立的模型鑒別浸潤前病變和浸潤型腺癌的AUC值在0.85～0.95之間［21-22］。深度學習多采用3D CNN，與臨床醫(yī)師的評估結果比較顯示AI準確性高于醫(yī)師，AUC在0.712～0.880之間［23-25］。

綜上所述，AI有助于輔助醫(yī)師，尤其是低年資醫(yī)師，提高診斷準確性。但是，不同AI方法在肺癌診斷中差異較大。深度學習在肺癌診斷中具有一定優(yōu)勢，不同方法相結合有助于進一步提升CADx系統(tǒng)的性能。目前，各項研究中的CADx僅局限于某一類鑒別診斷，其泛化和綜合能力有待進一步證實和提高。

2.3 肺癌分期

腫瘤分期是選擇治療方案的基礎。影像醫(yī)師在腫瘤分期中具有較大優(yōu)勢，可以同時分析多個部位、多種模態(tài)的圖像，能夠較好地確定肺癌的局部侵犯和遠處轉移，而影像組學分析僅局限于勾畫的感興趣區(qū)內。深度學習分析具有學習多種數(shù)據(jù)的潛力，但目前相關研究有限。既往對于AI在肺癌分期中作用的研究，一方面是基于原發(fā)腫瘤特征預測淋巴結轉移及遠處轉移。如肺癌原發(fā)病灶的灰度共生矩陣-簇陰影、二維高斯拉普拉斯算子濾波后的灰度值偏度、低通高通小波分解-灰度共生矩陣-相關性等特征［26-27］與肺癌的遠處轉移有關；而Cong等［28］和Yang等［29］利用術前靜脈期CT增強圖像，將原發(fā)腫瘤的影像組學特征與臨床特征相結合，預測淋巴結轉移的AUC值分別為0.911和0.871；Ferreira-Junior等［16］的研究結果與此類似，其預測M和N分期的AUC值分別為0.92和0.84；Wang等［30］則研究了腫瘤周圍1.5 cm以內的區(qū)域在預測淋巴結轉移中的價值，結果顯示，與腫瘤區(qū)域無明顯差異。另一方面，也有研究嘗試直接分析淋巴結等來鑒別良惡性。如Bayanati等［31］對肺癌患者的縱隔淋巴結進行影像組學分析發(fā)現(xiàn)，將紋理特征和形態(tài)學特征相結合可以進行更為準確的N分期（AUC為0.87）。Moitra等［32］將CNN和循環(huán)神經網(wǎng)絡相結合用于非小細胞肺癌自動TNM分期，其準確性達92.91%。由此可見，AI在一定程度上可以對肺癌分期做出預測。與影像醫(yī)師相比，AI敏感性較高，但特異性較低［33］。而且，影像組學和深度學習均受CT參數(shù)值（層厚、卷積核和迭代重建等）變化的影響［34］。因此，影像學醫(yī)師在腫瘤分期中的作用仍無可替代。

2.4 肺癌的分子學特征刻畫

肺癌基因突變狀態(tài)不僅影響患者治療方案的選擇，如靶向治療、免疫治療等，還與患者的生存期和預后相關。因此，準確獲得腫瘤的基因組學信息尤為重要。AI 對腫瘤內部信息深度挖掘，在挖掘影像信息與分子生物學特征的關聯(lián)中可以發(fā)揮更大的作用，即影像基因組學。有研究［35］采用多中心肺癌數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)影像組學特征優(yōu)于語義學特征（腫瘤的體積或最大徑），能夠預測EGFR 和KRAS 突變狀態(tài)。Yoon等［36］提出峰度、逆方差、均勻性和簇陰影等能夠鑒別ALK 融合基因陽性和ROS1/RET 融合基因陽性腫瘤。其他研究［17，19，37-38］顯示，影像組學特征預測EGFR 突變狀態(tài)的AUC 值在0.66～0.87 之間，CT 和PET 圖像的預測價值差異較小，而CT 增強圖像預測效能高于平掃圖像。Wang等［39］開發(fā)了端到端的深度學習模型，可以較好地預測EGFR 突變狀態(tài)，AUC 值達0.85。Li等［40］的研究結果顯示，CNN模型優(yōu)于影像組學模型，而且CNN 與兩者的混合模型亦差異無統(tǒng)計學意義。部分學者進一步研究了EGFR 突變亞型的預測，如灰度非均一性標準化與Exon19突變有關，而最大2D 徑線與Exon21 突變有關［41］。Zhao 等［42］建立的影像組學模型鑒別Exon19 和Exon21 的AUC 值為0.68。由此可見，AI 在預測肺癌基因突變狀態(tài)中的價值還有待提高，距離臨床應用仍有較大距離。

除上述應用領域以外，AI還可利用肺癌治療前、治療中或治療后的圖像預測治療效果、復發(fā)及生存期等，在肺癌隨訪評估中也有重要作用。

3 AI應用挑戰(zhàn)和展望

隨著成像設備和軟件的不斷發(fā)展，影像信息更為豐富、細致和詳實，影像學在臨床工作中的作用越來越顯著，同時也給影像醫(yī)師帶來很大挑戰(zhàn)。AI 的發(fā)展為影像信息的解讀帶來了新的希望，在腫瘤檢出、診斷等方面顯示出較大的優(yōu)勢和前景。目前，已有部分AI 軟件試應用于臨床，但均需影像醫(yī)師進行再次解讀和分析，某種程度上反而增加了醫(yī)師的工作量，其根本原因還在于AI 并未超越影像醫(yī)師。因此，提高AI 的可靠性和準確性亟待解決。數(shù)據(jù)仍然是限制AI 發(fā)展的關鍵問題，尤其是深度學習需要海量的數(shù)據(jù)進行訓練。數(shù)據(jù)量的多少，直接決定了模型的可靠性。未來，應該進一步加強數(shù)據(jù)的標準化，開展數(shù)據(jù)共享，建立公共數(shù)據(jù)庫，以輔助AI算法的開發(fā)、評價、對比和提高；其次，深度學習的中間過程可知性差。除了最后網(wǎng)絡的輸出結果之外，CNN 中隱藏層的邏輯關系也較難理解。此外，AI 的泛化能力有待證實和提高。與普通的圖片不同，影像學圖像更為復雜，疾病的影像表現(xiàn)多樣，對AI也是極大的挑戰(zhàn)。與此同時，AI的倫理問題也應值得思考。

AI 有助于獲取隱含在腫瘤影像中的多種信息，并具有整合多種信息的潛力。因此，AI 的發(fā)展和成熟有助于肺癌的早期發(fā)現(xiàn)、診斷、治療方案選擇和預后判斷。