近30年中國文獻(xiàn)報(bào)道惡性淋巴瘤合并自身免疫性血細(xì)胞減少癥的系統(tǒng)性分析

劉會(huì) 李婉影 高清平 綜述 姜道滋 審校

免疫性血細(xì)胞減少癥（autoimmune cytopenia，AIC）包括免疫性溶血性貧血（autoimmune hemolytic anemia，AIHA）、免疫性血小板減少癥（immune thrombocytopenia，ITP）、免疫性中性粒細(xì)胞減少（autoimmune neutropenia，AIN）及免疫性多系血細(xì)胞減少，如Evans綜合征等。繼發(fā)性AIC中，約50%患者原發(fā)疾病為淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤，以慢性淋巴細(xì)胞白血病（chronic lymphocyte leukemia，CLL）最為常見［1］。惡性淋巴瘤（malignant lymphoma，ML）合并AIC多為個(gè)案報(bào)導(dǎo)，暫無文獻(xiàn)對此進(jìn)行系統(tǒng)性分析，尚缺乏系統(tǒng)認(rèn)知。惡性淋巴瘤合并AIC屬于臨床較為常見的現(xiàn)象，情況復(fù)雜，需引起臨床關(guān)注。

本文對1989年1月至2019年12月國內(nèi)學(xué)者發(fā)表在國內(nèi)外期刊上的ML合并AIC病例進(jìn)行系統(tǒng)回顧并總結(jié)其疾病特征，以期更好地認(rèn)識及指導(dǎo)臨床診療。

1 AIC的診斷標(biāo)準(zhǔn)

ML 患者血細(xì)胞減少原因復(fù)雜，包括腫瘤細(xì)胞浸潤引起骨髓衰竭、治療相關(guān)骨髓損傷、敗血癥等，AIC僅為少見病因之一，診斷必須進(jìn)行骨髓檢查。ML 合并AIC診斷標(biāo)準(zhǔn)同CLL合并AIC［2］。

1.1 AIHA

1）血紅蛋白水平達(dá)到貧血標(biāo)準(zhǔn)（＜110 g/L）；2）至少存在1項(xiàng)溶血間接證據(jù)（網(wǎng)織紅細(xì)胞＞4%或絕對值＞120×109/L、總膽紅素≥17.1 μmol/L 且以非結(jié)合膽紅素升高為主、結(jié)合珠蛋白＜100 mg/L）；3）紅細(xì)胞自身抗體：直接抗人球蛋白試驗(yàn)（direct antiglobulin test，DAT）檢測被覆紅細(xì)胞膜自身抗體。溫抗體與紅細(xì)胞結(jié)合最佳溫度為37℃，冷凝集素試驗(yàn)檢測血清中的冷凝集素。冷凝集素為IgM型冷抗體，與紅細(xì)胞最佳結(jié)合溫度為0～5℃，效價(jià)＞1∶32時(shí)為陽性。間接抗人球蛋白試驗(yàn)（indirect antiglobulin test，IAT）檢測血清中的游離溫抗體。

根據(jù)紅細(xì)胞自身抗體AIHA 分為：溫抗體型（warm antibody AIHA，WA-AIHA），冷抗體型［冷凝集素綜合征（cold agglutinin syndrome，CAS）及陣發(fā)性冷性血紅蛋白尿癥（paroxysmal cold hemoglobinuria，PCH）和溫冷雙抗體型］。CAS是指繼發(fā)于感染、腫瘤等疾病，冷凝集素介導(dǎo)的臨床與實(shí)驗(yàn)室異常，若無原發(fā)疾病，則稱為冷凝集素?。╟old agglutinin disease，CAD）［1］。CAS 患者DAT 抗C3 陽性。溫冷雙抗體型AIHA 為紅細(xì)胞上既有自身溫抗體又有異常冷凝集素，DAT為抗IgG和抗C3均陽性。

1.2 ITP

繼發(fā)性ITP診斷標(biāo)準(zhǔn)同原發(fā)ITP：1）血小板＜100×109/L或迅速下降達(dá)50%；2）無脾臟腫大且1個(gè)月內(nèi)無化療史；3）排除其他血小板減少癥，如假性血小板減少、DIC、血栓性血小板減少性紫癜等消耗性血小板減少，藥物及感染（如CMV、微小病毒B19、HIV、HCV及幽門螺桿菌）誘導(dǎo)的血小板減少；4）骨髓檢查：巨核細(xì)胞數(shù)正常或增多，有成熟障礙。對病因尚未明確的患者，糖皮質(zhì)激素治療有效支持ITP的診斷?？寡“蹇贵w檢測靈敏度低、特異性差而認(rèn)定為非必要條件。

1.3 純紅細(xì)胞再生障礙性貧血

純紅細(xì)胞再生障礙性貧血（pure red cell aplastic anemia，PRCA），當(dāng)單克隆淋巴細(xì)胞增殖性疾病患者出現(xiàn)不明原因的正細(xì)胞性貧血而無任何溶血或其他導(dǎo)致貧血的證據(jù)時(shí)需要考慮PRCA。PRCA可與AIHA同時(shí)（AIHA純紅再障危象）或單獨(dú)繼發(fā)于淋巴系腫瘤。特征：1）血紅蛋白水平達(dá)到貧血標(biāo)準(zhǔn)（＜110 g/L）；2）網(wǎng)織紅細(xì)胞減少、白細(xì)胞及血小板水平正常；3）排除其他引起PRCA的疾??；4）骨髓檢查：骨髓紅系顯著減低（＜5%）。

1.4 AIN

繼發(fā)性AIN發(fā)生率極低，當(dāng)患者出現(xiàn)無法解釋的孤立性中性粒細(xì)胞減少時(shí)應(yīng)考慮本病。AIN是一種排除性診斷，必須滿足的診斷標(biāo)準(zhǔn)：持續(xù)性中性粒細(xì)胞絕對值減低（中性粒細(xì)胞＜1.5×109/L），8周內(nèi)無任何放化療史，骨髓檢查顯示粒系單系細(xì)胞成熟障礙。在1項(xiàng)前瞻性研究中，對1 750例CLL患者進(jìn)行骨髓檢查，發(fā)現(xiàn)41例AIHA，35例ITP，9例PRCA，僅3例AIN。3例AIN患者中，1例行G-CSF治療，2例行免疫抑制治療，均無效，合并嚴(yán)重感染死亡［3］。該文獻(xiàn)復(fù)習(xí)中，未見中國人群淋巴瘤合并AIN的病例報(bào)道。

2 臨床特征

2.1 合并AIC的淋巴瘤特征

淋巴瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)參考世界衛(wèi)生組織（WHO）造血和淋巴組織腫瘤分類［4］。本文通過檢索中國學(xué)者1989年1月至2019年12月在國內(nèi)外期刊上發(fā)表的ML合并AIC文獻(xiàn)，共納入符合標(biāo)準(zhǔn)病例140例。HL為7例（5%）［5-10］，NHL為133例（95%），其中B-NHL、T-NHL及NHL-亞型未知（NHL-U）分別75、49和9例。AIC在惰性及侵襲性、常見或少見類型ML中均有報(bào)道。T-NHL最常見者為血管免疫母細(xì)胞性T細(xì)胞淋巴瘤（angioimmunoblastic T cell lymphoma，AITL）為28例［11-20］，B-NHL中最常見為彌漫大B 細(xì)胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）為28 例［5-6，8，17，20-34］，其他包括邊緣區(qū)淋巴瘤（marginal aone lymphoma，MZL）為11例［5，33，35-36］，外周T細(xì)胞淋巴瘤-非特指型（peripheral T-cell lymphoma nonspecific，PTCL-NOS）為7例［20-21，37］，華氏巨球蛋白血癥（lymphoplasmacytic lymphoma/Waldenstrom macroglobulinemia，LPL/WM）7 例［26，35，38］，間變大細(xì)胞性淋巴瘤（anaplastic large cell lymphoma，ALCL）為5例［6，11，20，39-40］，套 細(xì) 胞 淋 巴 瘤（mantle cell lymphoma，MCL）為5例［5，11，20，41］，濾泡性淋巴瘤（follicular lymphoma，F(xiàn)L）為3例［20，33，42］。富于T細(xì)胞或組織細(xì)胞的大B細(xì)胞淋巴瘤（T cell/histiocyte-rich large B cell lymphoma，THRLBCL）［19］，蕈樣肉芽腫/Sézary綜合征（mycosis fungoides and Sézary syndrome，MF/SS）［7］，結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤（extranodal NK/T cell lymphoma，ENKTL）［18］，肝脾γδT細(xì)胞淋巴瘤（hepatosplenic delta T cell lymphoma，HPTCL）［43］均為個(gè)案報(bào)道。另分型信息不完善者26 例，包括21 例BNHL［8，11，20，44-51］，5例T-NHL［8，44，52-53］，9例NHL-U［7，54-60］。本研究納入的140例中，記錄性別信息者共113例，其中男性63例，女性50例，具體為NHL為108例（男性59例，女性49例，男女比為1.20∶1），HL為5例（男性4例，女性1例，男女比為4∶1）。與原發(fā)性AIC不同，ML合并AIC未見女性高發(fā)趨勢。就起病先后而言，AIC可發(fā)生在ML起病前、后或同時(shí)發(fā)生。125例標(biāo)明起病先后信息者，AIC在前、后及同時(shí)者分別為40、9及76例。其中，43例T-NHL中分別為8、1及34例，而66例B-NHL中，分別為22.6及38例；7例HL中，5例AIC在前，2例為同時(shí)起病。合并AIC的淋巴瘤分期情況與其他文獻(xiàn)報(bào)道一致，以進(jìn)展期淋巴瘤多見。140例淋巴瘤中，94例記錄分期者，82例為Ⅲ/Ⅳ期（NHL為77例，HL為5例），僅12例為Ⅰ/Ⅱ期（NHL為11例，HL為1例）；在NHL及HL中，Ⅲ/Ⅳ期占比分別為87.5%及83.3%。

2.2 并發(fā)于淋巴瘤的AIC特征

就AIC類型而言，發(fā)生率依次為AIHA＞ITP＞CAS＞PRCA＞Evans綜合征，分別為95例（單純性WA-AIHA為70例，合并CAS、ITP及PRCA者分別為6、11及8例），37例（11例Evans綜合征，26例單純性ITP），20、13及11例。與國外文獻(xiàn)報(bào)道相符，本研究中除CAS外，其他類型AIC均有合并T-NHL的病例報(bào)告，某些類型AIC中T-NHL發(fā)生率甚至不低于B-NHL［61］。本研究收集的95例WAAIHA合并ML病例，在T-NHL與B-NHL間無明顯差異，分別為40及44例。PRCA合并ML者，T-NHL（10/13）較B-NHL多見。而單純性ITP及Evans綜合征合并ML中，T-NHL較B-NHL少見，分別為34.62（9/26）及27.27%（3/11），見表1。

2.3 合并ML的AIHA特征

WA-AIHA共95例［5，9-14，17-20，22，27，35-36，38，40，42，44-45，48，50-53，55，59，62-65］，占67.9%，其中單純性WA-AIHA共70例，占所有AIC 的50.0%（占WA-AIHA 的73.7%）。合并其他AIC的WA-AIHA 病例中，Evans綜合征最為常見，共11 例，占AIC 的7.9%（占WA-AIHA 的11.6%），合并PCRA 者8 例，占AIC 的5.7%（占WA-AIHA 的8.4%）；合并CAS 者6 例（即溫冷雙抗體型AIHA），占所有AIC的4.3%（占WA-AIHA的6.3%）。95例WAAIHA病例中，T-NHL 40例、B-NHL 44例和HL 4例，7 例為NHL-U。常見T-NHL 亞型為AITL，B-NHL為DLBCL，均為28 例。

2.4 合并ML的CAS特征

20例CAS［11，20，35-36，38，55，65］合并ML均為B-NHL，具體亞型：WM/LPL為7例，NHL-U為1例，其他B-NHL為12例（MZL為5例，DLBCL為4例，MCL為1例，B-NHL-U為2例）。CLL/SLL合并CAS未納入該研究。20例中14例為冷抗體型，6例為溫冷雙抗體型AIHA。

2.5 合并ML的PRCA特征

淋巴瘤合并PRCA 可單獨(dú)發(fā)生［15，21，37，56］，或繼發(fā)于AIHA［12，17，40，44，62］。該研究納入的PRCA 患者共13例，占所有AIC 的9.3%，其中單純性及合并WA-AIHA的PRCA分別為5例及8例，不同于原發(fā)性及胸腺瘤相關(guān)性PRCA，ML合并PRCA患者多并發(fā)AIHA，有Coombs 試驗(yàn)陽性。該研究13 例PRCA，包括T-NHL為10 例，B-NHL 為2例，NHL-U 為1 例，結(jié)果顯示TNHL 較B-NHL 多見。13 例患者中PRCA 與ML 同時(shí)發(fā)生者11 例，1 例PRCA 在前，1 例PRCA 發(fā)生在ML移植后。11例進(jìn)行化療者中，9例貧血有不同程度好轉(zhuǎn)，最長隨訪時(shí)間2年，見表2。

2.6 ML合并ITP及Evans綜合征的臨床特征

ML 合并ITP 為37 例，占所有AIC 的26.4%，其中單純性ITP 為26 例［6，8，16，28，32-34，60］，Evans 綜合征11例［22-24，39，46-47］，分別占AIC 的18.6%及7.8%。ITP 合并B-NHL較T-NHL多，37例ML合并ITP者，B-NHL為23例，T-NHL為9例，HL為3例，NHL-U為2例。

表2 中國人群合并淋巴瘤的AIC具體類型及病例數(shù)

3 治療進(jìn)展

ML 合并AIC 發(fā)病率不高，文獻(xiàn)報(bào)道多為病例系列或個(gè)案分析，缺乏前瞻性研究，且患者淋巴瘤類型、分期、合并AIC的種類與嚴(yán)重程度、并發(fā)癥及基礎(chǔ)健康情況存在異質(zhì)性，故尚無推薦治療方案。繼發(fā)性AIC 嚴(yán)重程度多與ML 相一致，臨床表現(xiàn)隨腫瘤負(fù)荷增加而加重，隨淋巴瘤病情緩解亦可減輕，目前多以治療ML為主。

利妥昔單抗為人源化、嵌合的抗CD20 單抗，通過快速消除體內(nèi)B細(xì)胞，廣泛用于治療各種抗體介導(dǎo)的自身免疫性疾?。╝utoimmune disease，AD），包括AIHA、ITP、Evans 綜合征等AIC。B-NHL 合并AIC時(shí)，利妥昔單抗能同時(shí)起到抗腫瘤及免疫廓清的雙重作用，聯(lián)合化療可提高M(jìn)L合并AIC患者緩解率，降低復(fù)發(fā)率，延長無進(jìn)展生存率及生存時(shí)間，可能已成為ML 合并AIHA、ITP 和Evans 綜合征等抗體介導(dǎo)AIC的一線方案治療。

CAD 為一種冷凝集素介導(dǎo)的溶血性疾病，后者90%以上是IgM 型抗體，單克隆性IgA 及IgG 少見，CAS 多繼發(fā)于IgM 型B 淋巴細(xì)胞增殖性疾病及漿細(xì)胞病。CAD 患者糖皮質(zhì)激素有效率低，且需要大劑量維持，切脾治療無效。早在1998年，即有使用利妥昔單抗治療CAD的嘗試，隨后開展的前瞻性、非對照臨床試驗(yàn)［66-68］，使用利妥昔單抗單藥治療CAD，雖然完全緩解率僅約5%，部分緩解率約45%～60%，中位緩解時(shí)間11（2～42）個(gè)月，但該方案耐受性好，無嚴(yán)重不良反應(yīng)，在老年人或有并發(fā)癥者推薦作為一線治療方案。硼替佐米為可逆性26S蛋白酶體抑制劑，通過抑制該蛋白酶體功能，引起細(xì)胞內(nèi)多聚泛素化蛋白的積累，激活末端未折疊蛋白反應(yīng)，從而誘導(dǎo)漿細(xì)胞凋亡，目前已成為多發(fā)性骨髓瘤的一線治療方案。2008年由美國、德國和英國的35 家中心聯(lián)合開展的臨床研究顯示，硼替佐米單藥治療復(fù)發(fā)難治性MCL 起效快、緩解時(shí)間長，被食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)作為套細(xì)胞淋巴瘤的二線治療。合并CAS的ML多為IgM+B-NHL或漿細(xì)胞病，相較于利妥昔單抗靶向作用于CD20+淋巴細(xì)胞，硼替佐米可作用于CD20-漿細(xì)胞［69］，化療聯(lián)合應(yīng)用利妥昔單抗或硼替佐米可作為一線方案治療ML合并CAS。

阿侖單抗為一種靶向作用于廣泛表達(dá)在正常及惡性T/NK-及B-淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞表面CD52分子的人源化IgG型單克隆抗體，通過抗體及補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒性作用介導(dǎo)上述細(xì)胞凋亡，已用于治療難治性AD及淋巴細(xì)胞增殖性疾?。?0］，目前在CLL、MF/SS及PTCL中使用最為廣泛［71］。國外一項(xiàng)研究顯示，阿倫單抗對91.7%（11/12）的CLL合并AIHA者有效（均為對激素、脾切除、利妥昔單抗治療無效的難治性患者），對于有進(jìn)展性CLL背景的WA-AIHA，被推薦先于利妥昔單抗應(yīng)用［72］。多項(xiàng)阿侖單抗聯(lián)合化療用于初治PTCL的臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示總體有效率在75%～90%之間，單藥治療MF/SS總體有效率在36%～60%。阿侖單抗尤適用于難治性CLL/ML合并AIC。

T-NHL 合并AIC 并非少見，在PRCA 中甚至較B-NHL多見，此類患者在化療基礎(chǔ)上，可聯(lián)合應(yīng)用西達(dá)本胺、環(huán)孢素及霉酚酸酯等T細(xì)胞調(diào)節(jié)劑。

4 結(jié)語

AIC 可為ML 首發(fā)表現(xiàn)，使用糖皮質(zhì)激素治療AIC時(shí)可對ML造成干擾，但繼發(fā)于ML的AIC患者常規(guī)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療效果差、易復(fù)發(fā)，難治性AIC患者強(qiáng)調(diào)盡快完善精確的淋巴結(jié)檢查及骨髓檢查排除合并單克隆性淋巴細(xì)胞增殖性疾病。對繼發(fā)性AIC合并淋巴瘤病理、臨床特點(diǎn)及發(fā)病機(jī)制的研究使應(yīng)用利妥昔單抗、硼替佐米及T淋巴細(xì)胞調(diào)節(jié)藥物治療AIC具有良好的理論基礎(chǔ)。