納武單抗導(dǎo)致Stevens-Johnson綜合征1例

馬慧淼 陳媚 劉猛 程志強

患者男，77歲。2018年10月于中日友好醫(yī)院診斷患有Ⅲ期肺腺癌并右鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。CT 示右下肺部腫瘤大小為45 mm×26 mm。EGFR基因未檢測到18、19、20、21此4個外顯子突變，未檢測到ALK/ROS1基因融合?；颊呔芙^化療，自2018年11月按照每2周3 mg/kg的標(biāo)準(zhǔn)劑量，開始使用納武單抗（nivolumab）進行一線治療，共4個周期。2018年12月胸部CT示肺部腫瘤明顯縮?。?5 mm×17 mm），大部分胸腔積液消失，評價為部分緩解。繼續(xù)規(guī)律使用納武單抗治療。治療13個周期后，2019年8月四肢出現(xiàn)不規(guī)則分布的多發(fā)性紅斑，并伴有間歇性瘙癢和喉嚨痛。1周內(nèi)加重，融合成片，出現(xiàn)口腔咽后壁潰瘍，軀干、四肢水皰樣皮損，水皰中央易破潰，皮損部位疼痛，皮損面積約3%。生命體征在正常范圍內(nèi)，系統(tǒng)檢查未發(fā)現(xiàn)異常。血常規(guī)：紅細胞2.12×1012/L，血紅蛋白128 g/L，肝腎功無明顯異常。本院皮膚性病科體檢：口唇、咽部可見糜爛，疼痛，四肢可見多發(fā)性不規(guī)則分布的紅斑、靶樣紅斑、水皰性皮損，Nikolsky 征陽性，皮損部分破潰、結(jié)痂，右手腕屈側(cè)可見肥厚增殖性皮損。于左前臂皮損處取活檢1塊，2 d內(nèi)左上肢手臂和右下肢皮損處表皮剝脫（圖1）。皮膚病理活檢結(jié)果（圖2）：（左前臂皮損處）皮膚組織，部分表皮糜爛壞死，肉芽組織增生，周圍表皮基底層液化變性，色素失禁，真皮淺層急慢性炎細胞浸潤?；颊叻裾J既往食物及藥物過敏史，家族無變應(yīng)性疾病患者，患者之前使用納武單抗2 周后四肢及后背出現(xiàn)過多處散在色素脫失，最大面積直徑1.5～2.0 cm，未予處理，僅有一過性輕微疲勞?；颊哂盟幰詠砦唇佑|除納武單抗以外的其他新化合物。根據(jù)患者病史及臨床表現(xiàn)，診斷為Stevens-Johnson 綜合征（Stevens-Johnson Syndrome，SJS）。暫停納武單抗免疫治療，給予注射液甲潑尼龍琥珀酸鈉40 mg靜脈點滴，1次/d，乳酸依沙吖啶溶液、鹵米松軟膏外用，3 d后改為口服醋酸潑尼松片20 mg/次，3 次/d。2 周后皮損改善，治療3周后皮損明顯好轉(zhuǎn)（圖3）。

圖1 患者治療前皮損

圖2 患者皮損病理

圖3 患者治療后皮損

小結(jié)納武單抗是一種針對程序性死亡受體1（PD-1）受體的人源化單克隆抗體（IgG4 亞型），具有免疫檢查點抑制和抗腫瘤活性，已廣泛應(yīng)用于多種癌癥的治療?？筆D-1/PD-L1藥物通過增加外周組織和腫瘤細胞中腫瘤特異性T淋巴細胞的活性而發(fā)揮作用［1-2］。納武單抗可激活T細胞和細胞介導(dǎo)的對腫瘤細胞的免疫應(yīng)答。推測抗PD-1 藥物可能引起皮膚黏膜組織異常的細胞毒性T 淋巴細胞反應(yīng)。SJS 和中毒性表皮壞死松解癥（toxic epidermal necrolysis，TEN）是同一臨床證候的變體，根據(jù)體表表皮脫落的百分率進行區(qū)分，死亡率與表皮脫落的程度有關(guān)［3］。近年來，隨著免疫檢查點抑制劑的廣泛應(yīng)用，SJS 的皮膚不良反應(yīng)已有報道。雖然病例報告極其罕見，但關(guān)于不同免疫檢查點抑制劑，包括納武單抗、派姆單抗（pembrolizumab）和伊匹單抗（ipilimumab）均有報道［4-6］，發(fā)病機制仍需進一步探索。本病例中，SJS發(fā)生在納武單抗治療8個月后，但之前對納武單抗耐受性良好，與Hwang 等［7］報道的派姆單抗治療相似。使用此兩種藥物治療的最初及長期治療直至突然出現(xiàn)SJS 之前，耐受性均較好。因此，較早的耐受性良好的病史并不能預(yù)示潛在發(fā)生的風(fēng)險。SJS 可能隨著藥物不良反應(yīng)的積累而發(fā)生，甚至在停藥后需要警惕。臨床需要早期診斷，停用相關(guān)藥物，立即進行支持治療。