Notch信號通路與神經(jīng)退行性疾病

侯曉婷 李玉珠 曾常茜

（大連大學(xué)醫(yī)學(xué)院，遼寧 大連 116622）

Notch信號通路廣泛存在于脊椎動(dòng)物和非脊椎動(dòng)物，在進(jìn)化上高度保守，通過相鄰細(xì)胞之間的相互作用調(diào)節(jié)細(xì)胞、組織、器官的分化和發(fā)育。相鄰細(xì)胞可以通過Notch受體與配體的結(jié)合傳遞Notch信號，從而擴(kuò)大并固化細(xì)胞間的分子差異，最終決定細(xì)胞命運(yùn)，影響器官形成和形態(tài)發(fā)生。研究顯示，Notch信號通路在神經(jīng)退行性疾病中有重要作用，通過與缺血性腦損傷、阿爾茨海默病、癲癇、帕金森病、多發(fā)性硬化密切相關(guān)[1-5]。

1 Notch信號通路的概述

Notch受體能夠轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞信號，參與細(xì)胞生命活動(dòng)，包括增殖、分化和凋亡。因此，Notch信號通路可能與腫瘤細(xì)胞的異常調(diào)控有關(guān)。夏念等[6]研究發(fā)現(xiàn)，Notch受體與不同的配體發(fā)生相互作用，從而參加細(xì)胞的一系列形態(tài)發(fā)展，包括增殖、分化，除此之外，還會(huì)影響突觸可塑性與神經(jīng)元衰老。腦缺血損傷會(huì)激活Notch信號通路，被激活后的Notch信號通路能夠調(diào)控神經(jīng)細(xì)胞的凋亡、免疫細(xì)胞的炎性反應(yīng)，以及血管生成和神經(jīng)發(fā)生，也會(huì)修復(fù)缺血后的損傷。Yun等[7]研究表明，Notch廣泛表達(dá)于從無脊椎動(dòng)物到脊椎動(dòng)物等多個(gè)物種，各物種在進(jìn)化上具有高度的保守性，鄰近細(xì)胞的信號被Notch接收并傳導(dǎo)至細(xì)胞核，相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)。

2 Notch信號通路與神經(jīng)退行性疾病

2.1 Notch信號通路與缺血性腦損傷：缺氧缺血性腦病是因?yàn)楦黝悋谝蛩貙?dǎo)致的大腦缺氧或缺血而出現(xiàn)的腦損傷。陳斌等[8]探討電針作用研究發(fā)現(xiàn)，電針可改善腦缺血，具體機(jī)制為激活Notch信號通路，并增加機(jī)體VEGF的分泌，增強(qiáng)海馬神經(jīng)干細(xì)胞的增殖。由此可見，在缺血性腦損傷早期，Notch信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路處于活化狀態(tài)，且抑制細(xì)胞的凋亡。

2.2 Notch信號通路與阿爾茨海默?。喊柎暮Ｄ。ˋlzheimer's disease，AD）是一種無明顯發(fā)病現(xiàn)象的進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。臨床主要特征表現(xiàn)為記憶減退、感官功能逐步喪失、執(zhí)行功能障礙以及人格和行為改變等全面性癡呆。鄢明超[9]用免疫熒光和免疫印跡術(shù)等技術(shù)，觀察發(fā)現(xiàn)Notch1受體在被激活后，在小腦中表達(dá)會(huì)有減少，AD小鼠在約6個(gè)月時(shí)開始出現(xiàn)淀粉樣斑沉積等神經(jīng)退行性病變；AD小鼠的星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞會(huì)凝聚在淀粉樣斑的周邊，并且病情越嚴(yán)重，增加的越大幅；全長Notch1受體和其活性片段NICD在AD鼠腦部表達(dá)減少。AD小鼠腦內(nèi)出現(xiàn)淀粉樣斑，膠質(zhì)細(xì)胞凝集、降低Notch受體的表達(dá)，并且減弱甲基化狀態(tài)，導(dǎo)致AD神經(jīng)功能進(jìn)一步紊亂。Chen等[10]研究miR-98對淀粉樣β（Aβ）蛋白產(chǎn)生的影響，通過Notch信號通路靶向AD小鼠毛發(fā)和與YRPW基序蛋白2（HEY2）相關(guān)的分裂增強(qiáng)因子（Hes）的氧化應(yīng)激和線粒體功能障礙。分別用MTT法和流式細(xì)胞術(shù)檢測，結(jié)果表明miR-98通過與HEY2結(jié)合激活Notch信號通路，降低AD小鼠Aβ的產(chǎn)生，改善氧化應(yīng)激和線粒體功能障礙。由此可見，Notch信號通路的調(diào)節(jié)功能改變導(dǎo)致神經(jīng)退行性病變，可能影響到AD的出現(xiàn)。

2.3 Notch信號通路與多發(fā)性硬化：多發(fā)性硬化（multiple sclerosis，MS）是一種自身免疫病。其主要臨床特征為中樞神經(jīng)系統(tǒng)白質(zhì)炎性脫髓鞘病變。Adriani等[11]研究發(fā)現(xiàn)利用高通量流式細(xì)胞儀、Notch2 CD14+單核細(xì)胞表達(dá)和炎性單核細(xì)胞亞群頻率的增加被認(rèn)為與干擾素治療MS患者β納達(dá)發(fā)展基線預(yù)測。NADA+MS患者中單核細(xì)胞Notch 2的表達(dá)與Notch 2活化有關(guān)，Notch活化由Notch應(yīng)答基因的表達(dá)增加、單核細(xì)胞向非經(jīng)典表型的極化和炎性IL-6生成增加。Jurynczyk等[12]對自身免疫性腦脊髓炎（EAE）SJL/J小鼠中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)Notch信號的γ分泌酶進(jìn)行功能分析實(shí)驗(yàn)，證實(shí)γ分泌酶的抑制導(dǎo)致了一個(gè)更有利于髓鞘修復(fù)和軸突存活的環(huán)境。得出在成熟的中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，操縱與Notch激活相關(guān)的環(huán)境為MS提供了一個(gè)有希望的治療靶點(diǎn)。由此可見，Notch信號通路的活化可以導(dǎo)致膠質(zhì)瘢痕形成，該通路在MS相關(guān)治療中有待挖掘的潛能。

2.4 Notch信號通路與癲癇：癲癇是大腦神經(jīng)元突發(fā)性異常放電，導(dǎo)致短暫的大腦功能障礙的一種慢性疾病，主要與離子通道神經(jīng)遞質(zhì)及神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的功能改變有關(guān)。Zhai等[13]研究Notch信號通路在紅藻氨酸誘導(dǎo)的小鼠癲癇模型血管生成中的作用后，發(fā)現(xiàn)，癲癇發(fā)作后，海馬中Notch配體JGADE1的表達(dá)在星形膠質(zhì)細(xì)胞中上調(diào)，內(nèi)皮細(xì)胞中活化的Notch1的水平增加。靶向JAGED1/Notch1信號通路的治療可以有效地抑制癲癇持續(xù)狀態(tài)后異常的血管生成。Lei等[14]通過建立Notch信號通路在大鼠顳葉癲癇模型，得出結(jié)果Notch信號通路在炎性反應(yīng)和炎癥相關(guān)的神經(jīng)損傷癲癇的關(guān)鍵作用，并γ-分泌酶抑制劑可能成為一種潛在的癲癇治療劑。因此可得出，激活Notch信號通路可介導(dǎo)MTLE的出現(xiàn)及成熟。在癲癇發(fā)作的急性期，抑制Notch通路的過度激活可以防止癲癇異常放電。

2.5 Notch信號通路與帕金森?。号两鹕。≒arkinson's disease，PD）是一種常見的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，臨床特點(diǎn)為中腦黑質(zhì)多巴胺（dopamine，DA）能神經(jīng)元變性死亡，導(dǎo)致紋狀體的DA值明顯降低。王鵬翔等[15]建立帕金森?。≒D）小鼠模型，通過行為學(xué)、免疫組織化學(xué)和Western blotting等方法研究發(fā)現(xiàn)Notch信號通路缺失導(dǎo)致多巴胺能神經(jīng)元數(shù)量減少。阻斷Notch信號通路可以降低MPTP誘導(dǎo)的多巴胺能神經(jīng)元損傷。周笑莉[16]建立PD模型大鼠，研究龜板水煎液的治療作用，發(fā)現(xiàn)龜板水煎液能抑制黑質(zhì)路易小體的表達(dá)，減少腦組織內(nèi)原有多巴胺神經(jīng)元的缺失，量效關(guān)系明顯，從而改善大鼠的PD病情。其機(jī)制可能與抑制Notch1的表達(dá)有關(guān)。從而可看出，體內(nèi)阻斷Notch信號通路，抑制Notch1后，可減少神經(jīng)元的丟失和損傷。

3 結(jié) 語

綜上，Notch信號通路與缺血性腦損傷、阿爾茨海默病、多發(fā)性硬化、癲癇及帕金森病等多種神經(jīng)退行性疾病密切相關(guān)，其作用機(jī)制主要與促進(jìn)干細(xì)胞增值分化、改變小膠質(zhì)細(xì)胞極化、阻止少突膠質(zhì)細(xì)胞分化和髓鞘的再生、參與內(nèi)側(cè)顳葉癲癇的形成、調(diào)控小膠質(zhì)細(xì)胞的極化狀態(tài)及功能等作用有關(guān)。相信通過對Notch信號通路對神經(jīng)退行性疾病作用機(jī)制的深入探討發(fā)現(xiàn)，可以使其在對神經(jīng)退行性疾病的防治得到更權(quán)威的認(rèn)證，以此對相關(guān)疾病有更好的治療。