感染的非抗菌藥物治療策略

戚智冬， 楊斯博， 李 明， 曲晶東， 李海波

感染性疾病的死亡率仍然居高不下，這是由于重癥患者在前期治療中已經(jīng)使用廣譜抗菌藥物；抗菌藥物不合理應(yīng)用導(dǎo)致細(xì)菌耐藥率明顯上升，治療中需要不斷增加劑量，抗菌藥物的不良反應(yīng)隨之增加；即使抗菌藥物應(yīng)用合理，也不能完全阻止感染導(dǎo)致的組織器官損傷和多臟器功能衰竭。感染的發(fā)生，需要病原體通過傳播途徑侵害易感人群。對于感染性疾病，如果能夠減弱致病微生物毒力、降低人群易感性也可以起到抗感染的作用。同時，人體作為有機整體，對整體進(jìn)行支持治療也是抗感染治療的重要組成部分，感染的治療應(yīng)該抗菌藥物與非抗菌藥物方法并重，方可收到事半功倍的效果。

1 減弱致病微生物毒力

近年來，病原體某些特殊機制和細(xì)胞之間信息傳遞過程的研究不斷深入，使得通過降低病原體毒力而發(fā)揮抗感染作用成為可能[1]。目前抗細(xì)菌毒力的靶向藥物主要是通過選擇性地抑制不同毒力因子而起作用，如黏附素、細(xì)菌毒素、Ⅲ型分泌系統(tǒng)等。致病菌與宿主發(fā)生直接接觸是感染性疾病發(fā)病的前提，黏附素能在細(xì)菌與宿主細(xì)胞表面配體間起到黏附和介導(dǎo)作用，若能破壞黏附素的這種作用就可以發(fā)揮抗感染的效果，針對細(xì)菌黏附素或其配體的藥物有著巨大的發(fā)展空間[2]，如D-甘露糖、α-甲基甘露甙、甘露寡糖或甘露糖類似物可以抑制黏附素黏附，同時還可以防止紅細(xì)胞聚集[3]，以納米微粒的形式皮下注射CNA19（一種與細(xì)菌黏附素片段結(jié)合的重組膠原蛋白）可以抑制金黃色葡萄球菌的黏附[4]。然而，病原體黏附素配體結(jié)合處結(jié)構(gòu)的多變性使得該方法臨床效果并不確切[5]，還需要進(jìn)一步的研究。針對細(xì)菌毒素的靶向藥物的作用機制是影響毒素基因轉(zhuǎn)錄、通過抗體中和毒素和阻斷毒素傳遞等，例如破傷風(fēng)抗毒素、白喉抗毒素就是通過中和體內(nèi)毒素發(fā)揮抗感染作用。除此以外，2013年美國上市的馬源性七價肉毒抗毒素（HBAT）是目前唯一可用于非嬰兒肉毒中毒的藥物。Yu等[6]研究發(fā)現(xiàn)HBAT對于患者的治療是安全有效的；日本也有相關(guān)研究證實肉毒抗毒素的治療安全、有效[7]。許多革蘭陰性菌的毒力因子或效應(yīng)蛋白可通過Ⅲ型分泌系統(tǒng)進(jìn)入宿主細(xì)胞液中，目前人們正試圖研制多種致病菌的廣譜Ⅲ型分泌系統(tǒng)抑制劑。有研究表明，某些耶爾森菌Ⅲ型分泌系統(tǒng)的小分子抑制劑可以減少沙眼衣原體分泌的效應(yīng)蛋白，致使沙眼衣原體感染的基本環(huán)節(jié)斷裂，這對于治療衣原體感染有重要意義[8]。近年來，關(guān)于Ⅲ型分泌系統(tǒng)的小分子抑制劑的研究不斷深入，取得了一定進(jìn)展[9]?？辜?xì)菌毒力的靶向藥物并不直接影響菌體的存亡，卻能有效降低細(xì)菌耐藥流行，彌補了現(xiàn)行抗菌藥物不足，是研發(fā)抗感染新藥的重要途徑[10]。

噬菌體普遍存在于自然界中，是地球上最豐富多樣的生物，噬菌體與細(xì)菌相互選擇的過程可以維持細(xì)菌多樣性，驅(qū)動細(xì)菌進(jìn)化，但同時也影響細(xì)菌毒力。噬菌體通過調(diào)整宿主菌的行為增強或減弱其毒力：噬菌體可以對宿主菌施加選擇壓力，允許毒力減弱的菌株繁殖；噬菌體的受體可能是細(xì)菌的毒力因子，表面結(jié)構(gòu)被修飾過的菌株會對噬菌體感染具有抗性，可能表現(xiàn)為毒力減弱；噬菌體還可以改變宿主菌的細(xì)菌黏附、定植、外毒素的產(chǎn)生、對抗菌藥物的敏感性和傳播能力。噬菌體除了與宿主菌相互選擇外，噬菌體與噬菌體之間的相互作用也可以影響細(xì)菌的毒力，其相互作用的形式有3種：噬菌體介導(dǎo)的基因水平轉(zhuǎn)移；一種噬菌體為另一種噬菌體編碼宿主細(xì)胞受體；一種噬菌體賦予另一種噬菌體毒素特征。噬菌體之間的相互作用使得細(xì)菌不斷獲得新的毒力基因，從而導(dǎo)致新的致病株出現(xiàn)。因此，噬菌體既可以導(dǎo)致毒力增強也可以導(dǎo)致毒力減弱，研究噬菌體如何導(dǎo)致毒力減弱已經(jīng)成為細(xì)菌致病性研究領(lǐng)域中的新方向。崔澤林[11]研究發(fā)現(xiàn)噬菌體Klebsiellaphage JD001的內(nèi)源性裂解酶LysKP2可以從外部破壞肺炎克雷伯菌結(jié)構(gòu)，且具有類溶菌酶活性，為了解Klebsiellaphage JD001的殺菌機制奠定了基礎(chǔ)。 Fish等[12]報道的系列病例中共有9例難治性糖尿病足潰瘍合并金黃色葡萄球菌感染的患者，對其使用已經(jīng)商品化的噬菌體治療取得了成功。但是近期在孟加拉國進(jìn)行的一項兒童口服噬菌體治療大腸埃希菌相關(guān)性腹瀉的試驗卻未能取得良好的效果[13]。因此，即使噬菌體治療已經(jīng)有了近一個世紀(jì)的歷史，仍然需要更多現(xiàn)代的、控制適度的、雙盲的臨床研究[14]。

菌群失調(diào)指在原微生物環(huán)境中，細(xì)菌群落或種群發(fā)生了定量或定性的異常變化，常以量的變化為主。Wang等[15]最先研究發(fā)現(xiàn)用于選擇性去污的藥物黏菌素可以導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)，甚至?xí)?dǎo)致腸道黏膜破壞和增加細(xì)菌易位發(fā)生。Berring等[16]研究發(fā)現(xiàn)菌群失調(diào)可能與新生兒晚發(fā)敗血癥和壞死性腸炎有關(guān)。臨床上可以通過治療基礎(chǔ)疾病、去除誘因、合理使用抗菌藥物、應(yīng)用微生態(tài)制劑來調(diào)控腸道菌群平衡，增強機體免疫力。除此以外，中醫(yī)學(xué)也在治療腸道菌群失調(diào)方面起著重要作用，曹婷等[17]在應(yīng)用雙歧桿菌四聯(lián)活菌片基礎(chǔ)上加用健脾益腸湯治療腸道菌群失調(diào)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)實驗組真菌感染率及菌落計數(shù)減少率均明顯低于對照組，表明健脾益腸湯對于腸道菌群失調(diào)的治療效果十分理想。糞菌移植（fecal microbial transplantation， FMT）是將健康人糞便中的功能菌群移植到患者的胃腸道內(nèi)，從而重建具有正常功能的腸道菌群的治療方法，是嚴(yán)重腸道菌群失調(diào)、艱難梭菌感染（CDI）、炎癥性腸病（IBD）等腸道疾病的新治療選擇。美國感染病學(xué)會和美國醫(yī)療保健流行病學(xué)協(xié)會于2018年發(fā)表的《成人和兒童艱難梭菌感染的臨床實踐指南》強烈推薦FMT用于復(fù)發(fā)性CDI并經(jīng)抗生素治療效果不佳時[18]。Quraishi等[19]進(jìn)行的薈萃分析研究也表明FMT在治療復(fù)發(fā)性和難治性CDI方面比萬古霉素更加有效，臨床有效率高達(dá)92%。另一項關(guān)于CDI的IBD患者的9個隊列研究的系統(tǒng)評價表明FMT的初始治愈率為81%，總治愈率達(dá)89%，提示FMT是感染艱難梭菌的IBD患者的高效治療方法[20]。盡管FMT在臨床治療上有明顯的短期有效性和安全性，但其長期安全性尚不得而知，仍需進(jìn)行較大樣本的高質(zhì)量臨床試驗來提供更多證據(jù)證實FMT的安全性和療 效。

2 降低人群易感性

當(dāng)病原體作用于人體時會觸發(fā)機體的免疫反應(yīng)，免疫功能障礙是造成嚴(yán)重膿毒癥患者死亡的主要原因，過度激活的炎性反應(yīng)以及伴隨的免疫功能抑制會造成心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)等多器官系統(tǒng)嚴(yán)重功能損害[21]。治療上可以通過調(diào)節(jié)機體對病原體的炎性反應(yīng)程度，降低過度激活的炎性反應(yīng)，解除免疫功能的抑制，從而降低人群對于感染的易感性，發(fā)揮抗感染的作用。因機體所處的免疫狀態(tài)可能不同，臨床用藥應(yīng)該根據(jù)患者不同發(fā)病階段及病癥選擇最佳治療方案，近期針對膿毒癥導(dǎo)致機體免疫抑制而研發(fā)的藥物如人重組白細(xì)胞介素-7（IL-7），以及針對炎性細(xì)胞因子而研發(fā)的藥物如高遷移率族蛋白1（HMGB1）拮抗劑，在動物實驗及臨床試驗中均取得了一定療效。IL-7是一種多功能細(xì)胞因子，在維持T細(xì)胞發(fā)育分化及機體免疫穩(wěn)態(tài)方面發(fā)揮重要作用，IL-7能夠抑制程序性死亡分子1的表達(dá)，恢復(fù)T細(xì)胞功能，并通過上調(diào)T細(xì)胞表面黏附分子的表達(dá)促進(jìn)其向感染部位遷移，發(fā)揮殺傷和清除病原體的作用。Venet等[22]對膿毒癥休克患者使用IL-7的研究表明，IL-7能夠明顯促進(jìn)CD4+T和CD8+T細(xì)胞增殖，增加干擾素-γ的分泌，調(diào)高磷酸化信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子5的表達(dá)量，并誘導(dǎo)抗凋亡蛋白BCL-2的合成，從而逆轉(zhuǎn)膿毒癥休克患者T細(xì)胞病理性改變，使T細(xì)胞恢復(fù)正常，發(fā)揮抗感染的作用。HMGB1主要來源于炎癥細(xì)胞和處于凋亡狀態(tài)的細(xì)胞，在無菌炎癥或感染中，HMGB1分泌增加，其峰值出現(xiàn)在膿毒癥病程的晚期，在康復(fù)期也不能降低到正常水平。Entezari等[23]研究發(fā)現(xiàn)使用HMGB1拮抗劑丙酮酸乙酯可以降低膿毒癥的致死率，恢復(fù)腸道屏障功能。

血必凈注射液是由赤芍、川穹、丹參、紅花、當(dāng)歸等組成的中藥復(fù)方制劑，其化學(xué)成分中含有紅花黃色素A、川穹嗪、丹參素、阿魏酸、芍藥苷等21種化合物[24]，具有活血化瘀、疏通經(jīng)絡(luò)、潰散毒邪的功效，近年來成為研究的熱點。黃小林等[25]對70例全身炎癥反應(yīng)綜合征患者研究發(fā)現(xiàn)采用血必凈治療全身炎癥反應(yīng)綜合征有較好的治療效果，降低了多器官功能障礙綜合征（MODS）發(fā)生率，改善了全身炎癥反應(yīng)綜合征癥狀。Chen等[26]研究發(fā)現(xiàn)血必凈通過抑制細(xì)胞因子釋放和降低炎性反應(yīng)、調(diào)控調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞和Th17細(xì)胞平衡，可以改善膿毒癥休克患者的生存率。曹廣科等[27]研究發(fā)現(xiàn)連續(xù)血液凈化聯(lián)合血必凈治療可以有效改善膿毒癥患者的凝血功能，增強患者免疫功能，降低炎性反應(yīng)及保護(hù)血管內(nèi)皮功能。除上述研究外，血必凈聯(lián)合烏司他丁治療膿毒癥[28]和短暫腦缺血發(fā)作患者[29]也取得了一定的療效。

血液凈化因具有穩(wěn)定血流動力學(xué)、超濾液體置換和吸附、清除溶質(zhì)和炎性介質(zhì)、改善凝血功能和炎性反應(yīng)的優(yōu)點已經(jīng)作為膿毒癥輔助治療手段應(yīng)用了多年，雖然其有效性仍然存在爭議，但是由于目前臨床上尚未有針對膿毒癥炎性反應(yīng)的確切對癥治療方法，血液凈化仍然是維持循環(huán)中促炎介質(zhì)和抗炎介質(zhì)平衡的主要手段。Zhang等[30]研究發(fā)現(xiàn)對于膿毒癥導(dǎo)致的急性腎損傷的患者，持續(xù)性腎臟替代治療不僅可以維持水分的平衡和排出代謝產(chǎn)物，同時還可以調(diào)節(jié)炎性反應(yīng)和促進(jìn)腎功能恢復(fù)。巨噬細(xì)胞游走抑制因子（MIF）可以放大膿毒癥患者的免疫反應(yīng)，Pohl等[31]研究發(fā)現(xiàn)通過連續(xù)性血液凈化治療可以將患者體內(nèi)的MIF有效清除，從而提高了患者的生存率。同時，血液凈化方式在膿毒癥的應(yīng)用也在不斷創(chuàng)新，高容量血液濾過（HVHF）、高截留分子量膜（HCO）、高吸附膜、內(nèi)毒素吸附器、細(xì)胞因子吸附器、吸附集成連續(xù)血液凈化等技術(shù)不斷涌現(xiàn)。然而，相關(guān)證據(jù)仍然有限，需要更多的證據(jù)去證實其臨床應(yīng)用價值。

3 整體支持治療

抗感染治療是一項綜合性治療，對感染要素進(jìn)行有效控制可以起到預(yù)防和治療感染的目的，人體作為有機整體，對整體進(jìn)行支持治療也是抗感染治療的重要組成部分。

3.1 營養(yǎng)支持

對于嚴(yán)重感染患者，由于感染持續(xù)存在，應(yīng)激亦呈持續(xù)狀態(tài)，糖、蛋白質(zhì)與脂肪代謝紊亂持續(xù)并不斷加重，機體始終處于分解代謝狀態(tài)[32]，易導(dǎo)致營養(yǎng)不良。同時，營養(yǎng)不良又可引起淋巴細(xì)胞計數(shù)下降，導(dǎo)致機體免疫系統(tǒng)損害，從而降低機體抗感染能力，使患者出現(xiàn)包括手術(shù)部位感染（surgical site infection，SSI）等感染性疾病。世界衛(wèi)生組織全球SSI預(yù)防指南指出，對于接受大型手術(shù)的低體重患者，為預(yù)防SSI可以考慮口服或腸內(nèi)給予富含多種營養(yǎng)素的營養(yǎng)制劑[33]， 指南薈萃分析了8個隨機對照試驗研究和2個觀察性研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)使用添加多種免疫營養(yǎng)物質(zhì)（如精氨酸、谷氨酰胺、ω-3脂肪酸和核苷酸的任意組合）的腸內(nèi)營養(yǎng)患者比使用普通腸內(nèi)營養(yǎng)的患者術(shù)后SSI發(fā)生率更低（隨機對照試驗研究，OR=0.53，95%CI：0.30～0.91；觀察性研究，OR=0.07，95%CI：0.01～0.53）；但是如果患者僅使用精氨酸、甘氨酸或支鏈氨基酸中一種作為腸內(nèi)營養(yǎng)添加物，術(shù)后SSI發(fā)生率與常規(guī)營養(yǎng)組比較無顯著差異。

3.2 早期康復(fù)治療

臨床常見腦卒中、頸髓損傷的患者由于喪失活動能力，易出現(xiàn)肺部感染等并發(fā)癥，及時有效的早期康復(fù)鍛煉有利于合并肺部感染患者運動功能的恢復(fù)[34-35]。早期康復(fù)治療可以減少臥床相關(guān)并發(fā)癥，促進(jìn)患者康復(fù)，縮短機械通氣時間，縮短ICU治療時間及住院時間，減少住院費用，改善患者生活質(zhì)量[36]。孟祥博等[37]對腦卒中患者進(jìn)行針灸治療后發(fā)現(xiàn)該組的感染率（20%）明顯低于對照組（42%），治療后兩組CD3+T細(xì)胞和CD4+T細(xì)胞均升高，針灸組高于對照組（t＞2.225，P＜0.05），研究表明針灸治療可以降低腦卒中患者醫(yī)院感染發(fā)生率，增強免疫功能，進(jìn)一步改善患者功能。

近十年，術(shù)后快速康復(fù)（enhanced recovery after surgery，ERAS）理念在國內(nèi)取得了快速發(fā)展，其是指術(shù)前、術(shù)中及術(shù)后應(yīng)用各種已經(jīng)證實有效的方法來減少手術(shù)應(yīng)激及并發(fā)癥，加速患者術(shù)后康復(fù)，目前ERAS的研究主要集中在鎮(zhèn)痛藥物的選擇和相應(yīng)流程的實施等方面[38-39]。Jia等[40]研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用快速康復(fù)外科措施治療老年結(jié)直腸癌患者可以縮短平均住院日，促進(jìn)腸道蠕動功能恢復(fù)，顯著降低術(shù)后譫妄、肺部感染等并發(fā)癥發(fā)生。Soffin等[41]對實施髖或膝關(guān)節(jié)置換術(shù)的患者采用了個體化的ERAS流程，包括術(shù)前教育、術(shù)中選擇合理的麻醉方式、術(shù)后鎮(zhèn)痛和關(guān)節(jié)成形術(shù)后的早期活動等，結(jié)果表明實施該流程后患者的臨床結(jié)局得到改善，并基于目前的臨床證據(jù)建議對于此類患者采用個體化的ERAS流程，但是作者同時認(rèn)為目前仍然缺乏高質(zhì)量的證據(jù)支持，也缺乏對未來進(jìn)一步研究的意見和建議。Hagan等[42]則認(rèn)為雖然ERAS在胃腸外科手術(shù)患者和骨盆外科手術(shù)患者中取得成功，但對于因腫瘤需行開顱手術(shù)的患者基于目前的證據(jù)仍然無法建立標(biāo)準(zhǔn)的ERAS流程。雖然目前ERAS在部分領(lǐng)域取得了成功，但仍需要進(jìn)一步規(guī)范具體流程，制定個體化方案并逐步擴大適用范圍。除了以上幾種整體支持療法外，也有較多文獻(xiàn)報道鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜治療[43]、體外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）技術(shù)[44]、血糖控制等支持治療方法可以改善重癥感染患者預(yù)后，但是需要進(jìn)一步研究證實。

綜上所述，無論是ICU還是普通病房，預(yù)防與治療感染均應(yīng)合理使用抗菌藥物，同時不能盲目地依賴抗菌藥物。忽視其他非抗菌藥物治療方法，可能導(dǎo)致輕癥感染變成重癥感染，并且有降低抗菌藥物抗菌活性的可能，預(yù)防與治療感染應(yīng)該抗菌藥物治療與非抗菌藥物治療并重，方可收到事半功倍的效果。