甲氨蝶呤治療重癥肌無力臨床研究進(jìn)展☆

沈發(fā)秀 笪宇威○☆

重癥肌無力（myasthenia gravis，MG）是由乙酰膽堿受體抗體介導(dǎo)、細(xì)胞免疫依賴、補體參與、累及神經(jīng)肌肉接頭的獲得性自身免疫性疾病[1]。主要表現(xiàn)為波動性骨骼肌無力、易疲勞，應(yīng)用膽堿酯酶抑制劑后癥狀明顯緩解[2]。T淋巴細(xì)胞可以通過刺激B細(xì)胞產(chǎn)生致病性抗體，T細(xì)胞依賴機制在重癥肌無力的發(fā)病過程中占重要地位[3]。免疫抑制治療是該病治療的根本，糖皮質(zhì)激素是免疫抑制治療的基石，但由于不同個體療效差異，且激素應(yīng)用所帶來的諸如高血壓、高血糖、骨質(zhì)疏松、肥胖等比較多見的副作用，使得單一的激素治療可能存在療效欠佳或出現(xiàn)不能耐受的副作用。甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）是四氫葉酸還原酶抑制劑，可以抑制嘌呤和嘧啶的生物合成，最終抑制細(xì)胞的增殖，起到抑制免疫性T、B細(xì)胞的作用。作為傳統(tǒng)的廣譜抗腫瘤藥物，MTX還被發(fā)現(xiàn)應(yīng)用于免疫相關(guān)疾病亦可獲得良好療效[4-7]。最早在1969年有報告MTX在MG治療上可起效[8]。MTX在治療其他免疫性疾病如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎也被認(rèn)為安全有效[9-11]。MTX具有價格低廉、口服方便等優(yōu)勢，在2014年歐洲神經(jīng)病學(xué)聯(lián)盟發(fā)表的眼肌型重癥肌無力治療指南中將其正式列為二線推薦用藥。本文就相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 MTX可能的作用機制

MTX在治療MG的機制上仍缺乏相關(guān)研究，目前機制不清。低劑量MTX在治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）的機制研究中相對較多，已有的研究表明低劑量MTX能夠通過氧化應(yīng)激誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，與單核細(xì)胞系相比，活性氧參與誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞系凋亡的程度更大，T細(xì)胞系對MTX誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡的高度易感性可以解釋低劑量MTX治療在活動性RA中的有益效果，而活動性RA其特征在于T細(xì)胞的過度增殖[12]。MG作為體液免疫為主、細(xì)胞免疫依賴的自身免疫性疾病，抑制T淋巴細(xì)胞的活性，減少其分泌的炎癥及細(xì)胞因子，抑制病理性抗體的產(chǎn)生，從而使得MG的癥狀得以減輕或消失[3]，而MTX則可能抑制T淋巴細(xì)胞的活性而發(fā)揮作用。亦有研究發(fā)現(xiàn)MTX能夠增加補體系統(tǒng)中衰變加速因子（decay accelerating factor,DAF）水平，而DAF對人體起到免疫調(diào)節(jié)作用[13]?？偨Y(jié)上述機制推測該藥在MG治療的機制可能較為復(fù)雜，并非單一作用通路。

2 MTX治療MG的回顧性研究

RIVNER等[14]于2009年回顧性分析了16例MG患者在口服MTX后的臨床療效及不良反應(yīng)的情況。此16例患者中，男女之比為 7:9，年齡 21～78歲（54.2歲），自 MG確診至口服MTX時間跨度0個月～24年。MTX口服量最小每周5 mg，最大達(dá)25 mg。其中3例患者單純MTX治療，其他患者聯(lián)合了其他免疫抑制劑治療。其中6例患者出現(xiàn)臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)，10例患者無明顯改變，8例患者在聯(lián)合MTX后，其每日新斯的明用量明顯減少。而副作用情況則為：1例（6.25%）出現(xiàn)一過性肝酶升高、1例（6.35%）間斷出現(xiàn)嘔吐、1例 （6.25%）出現(xiàn)多發(fā)性骨髓瘤。此后KARAAHMET等[15]于2014年回顧了3例共患MG及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的患者，為2男1女，年齡分別為60歲、31歲和36歲。3例患者既往均已確診MG，且接受過相應(yīng)治療，例1患者9年前確診MG后口服甲基強的松龍32 mg/d，新斯的明60 mg/d，后因副作用停用激素1年。例2患者1年前確診MG，每日口服甲基強的松龍16 mg，新斯的明60 mg每天3次，后自行停用激素3個月。例3患者15年前確診MG，且接受胸腺切除治療，15年來一直口服新斯的明治療。上述3例患者因不同程度的關(guān)節(jié)疼痛、晨僵及骨骼肌無力和易疲勞就診，在完善相關(guān)檢查后，明確診斷為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。在明確診斷后予上述患者M(jìn)TX 15 mg/周口服，且隨訪1年發(fā)現(xiàn)不僅關(guān)節(jié)炎癥狀好轉(zhuǎn)，且MG相關(guān)的肢體無力易疲勞亦明顯好轉(zhuǎn)，無不良反應(yīng)報告。通過此2項回顧性報告，提示MTX治療MG是安全、可耐受且價格低廉的藥物，需要前瞻性隨機試驗來證實MTX是否具有與其他免疫抑制劑等同的功效。

3 MTX治療MG的RCT研究

目前能夠查閱到的MTX治療MG的RCT研究共有2項。2011年HECKMANN等[16]進(jìn)行了一項關(guān)于MTX與硫唑嘌呤（azathioprine,AZA）分別聯(lián)合激素治療全身型重癥肌無力的臨床隨機單盲對照研究，完成24個月隨訪觀察全身型MG患者25例，包括AZA組11例，MTX14例。研究人群年齡平均45歲左右，男女比例為12:19。MTX劑量為17.5 mg/周，證實10個月內(nèi)MTX與硫唑嘌呤有相似的療效及更好的耐受性；10～15個月期間MTX組患者激素口服量較硫唑嘌呤組明顯減少，具有統(tǒng)計學(xué)差異，16～24個月期間兩組激素用量無統(tǒng)計學(xué)差異。說明MTX發(fā)揮激素減量劑的功效相對硫唑嘌呤更快，耐受性更好，遠(yuǎn)期療效與AZA類似。歐洲神經(jīng)病學(xué)聯(lián)盟對于重癥肌無力治療指南建議在不能耐受或者對硫唑嘌呤無效的患者，MTX可作為中重度全身型MG二線治療[7]。在2016年SHAIBANI等[17]報告的一項關(guān)于MTX治療全身型重癥肌無力的隨機雙盲安慰劑對照研究中，共完成12個月隨訪的50例全身型MG患者，MTX組和安慰劑組各25例。MTX起始劑量為10 mg/周，逐漸加至20 mg/周，但隨訪至12個月時發(fā)現(xiàn)MTX較安慰劑并未減少激素3～12個月的劑量曲線下面積，該文提及研究中的一些缺點：研究人群老年（平均65歲左右）為主，男性占70%，起始強的松劑量20 mg/d，在僅12個月的隨訪期內(nèi)觀察到MTX明顯減少激素的時間劑量曲線下面積是比較困難的，所以研究人群和隨訪時間等因素可能對最終結(jié)果產(chǎn)生一定影響。之后DRACHMAN[18]建議將結(jié)論修改為MTX對于老年MG患者在治療12個月內(nèi)并不起到激素減量作用。

4 MTX的安全性和常用劑量

MTX常用劑量方案在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療上研究較多，目前MTX的劑量-反應(yīng)關(guān)系尚未得到充分認(rèn)識，在低劑量MTX方案中，主要的一些藥物毒性并不常見，但依然有MTX劑量累積等風(fēng)險因素存在，雖然多國建議起始MTX 7.5～15 mg/周，逐步增加至≤30 mg/周，但最近的文獻(xiàn)并未確定更高初始劑量的臨床益處[19]。在治療重癥肌無力上，MTX常用劑量多在15 mg/周左右，較大量者有25 mg/周，小量者有5 mg/周，在已報告的MTX治療MG上最常觀察到的副作用相對較輕極少危及生命。HECKMANN等[16]的研究結(jié)果表明對于全身型重癥肌無力的患者M(jìn)TX起始劑量每周17 mg是有效且安全的劑量，該研究中口服甲氨蝶呤的副作用最常見為胃腸道反應(yīng)占56%，此外還包括口腔潰瘍12.5%，真菌感染12.5%等，經(jīng)過對癥處理后患者能夠耐受。在20 mg/周的MTX治療方案中，SHAIBANI等報告的非特異性疼痛出現(xiàn)率占52%，胃腸道反應(yīng)占60%，肝酶升高12%，無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。

在既往的研究報告中[16-17]，應(yīng)用MTX的患者最常發(fā)生的副作用為胃腸道不適癥狀，如惡心、嘔吐，胃部不適及稀便；此外疼痛的癥狀也較常見，其中口腔疼痛或頭痛為常見癥狀；另外肝臟轉(zhuǎn)氨酶輕度升高亦不少見；四肢斑點狀皮疹；脫發(fā)及血液系統(tǒng)異常，偶見較嚴(yán)重的骨髓抑制等毒副作用。需要注意的是，由于其可能存在肝毒性，在應(yīng)用MTX治療MG之前應(yīng)進(jìn)行詳盡的病史回顧和體格檢查，特別注意酒精攝入情況、潛在的病毒性肝炎暴露和肝病家族史，對于有過量飲酒史、AST或ALT持續(xù)異?；蛘呗砸腋位虮胃腥镜幕颊邞?yīng)該慎用或不用該藥，以免引發(fā)爆發(fā)性肝損害。一項研究評估了和肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高風(fēng)險增加有關(guān)的因素，發(fā)現(xiàn)更有可能出現(xiàn)肝臟功能異常的因素包括：肥胖、高膽固醇血癥、開始甲氨蝶呤治療前的基線ALT或AST即高于正常值上限、聯(lián)用甲氨蝶呤和其他生物制劑及缺乏葉酸補充[20]。

MTX會干擾細(xì)胞對葉酸的利用，有理論認(rèn)為這些不良反應(yīng)的大多數(shù)原因是葉酸缺乏。大部分研究發(fā)現(xiàn)許多不良反應(yīng)可通過補充葉酸來緩解或預(yù)防，同時不會影響MTX的有效性[21]。最新的研究及meta分析系統(tǒng)闡明了補充葉酸的益處，研究發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，補充葉酸或亞葉酸減少了MTX不良反應(yīng)并且不影響療效：包括惡心、嘔吐或腹痛等胃腸道副作用；肝臟轉(zhuǎn)氨酶異常升高等肝臟損害；應(yīng)用葉酸也能降低口炎和口腔潰瘍的發(fā)生[22]。最新的綜述提到葉酸的預(yù)防性給藥可減少許多MTX不良反應(yīng)，提高用藥持續(xù)率，強烈建議在MTX治療期間，至少補充5 mg/周的葉酸[19]。因此，對于長期應(yīng)用小劑量MTX治療重癥肌無力的患者，葉酸可作為減輕或避免MTX副作用的常規(guī)預(yù)防用藥。

總之，目前國外相關(guān)報告大多證實MTX對MG具有一定療效，雖尚缺乏國內(nèi)相關(guān)報告，但該藥僅需每周口服1次，不良反應(yīng)輕微，患者耐受性良好，價格低廉，可聯(lián)合激素作為免疫治療方案，尤其對于減輕經(jīng)濟(jì)困難的患者醫(yī)療負(fù)擔(dān)具有現(xiàn)實意義。