髓鞘相關(guān)基因影響精神分裂癥及相關(guān)行為研究進(jìn)展☆

王家銀 高舒展 魏欽令 石云徐西嘉

精神分裂癥是一種多基因遺傳性腦疾病，主要臨床特征為陽性癥狀、陰性癥狀以及認(rèn)知功能障礙[1]。其起病通常在青春期晚期或成年早期，這與少突膠質(zhì)細(xì)胞（oligodendrocyte，OL）和髓鞘發(fā)育的時(shí)間相重疊[2]。髓鞘是OL包繞神經(jīng)元軸突的多層結(jié)構(gòu)。已有研究表明精神分裂癥患者存在少突膠質(zhì)細(xì)胞功能障礙、髓鞘受損和白質(zhì)異常[3]，另一方面髓鞘相關(guān)基因功能異常參與精神分裂癥的發(fā)生發(fā)展，其基因突變增加精神分裂癥的遺傳風(fēng)險(xiǎn)[4]。本綜述旨在對髓鞘相關(guān)基因影響精神分裂癥及相關(guān)行為的研究進(jìn)展進(jìn)行總結(jié)。

1 影響精神分裂癥發(fā)生的髓鞘相關(guān)基因

髓鞘相關(guān)基因根據(jù)具體功能，大致可分為：①編碼髓鞘蛋白，主要包括髓鞘相關(guān)糖蛋白（myelin-associated glycoprotein，MAG）、 髓鞘堿性蛋白 （myelin basic protein，MBP）、髓鞘蛋白脂蛋白（myelin proteolipid protein，MPLP）、少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白（myelin oligodendrocyte glycoprotein，MOG）、2'，3'-環(huán)核苷酸 3'-磷酸二酯酶 （2'，3'-cyclic nucleotide 3'-phosphodiesterase，CNP）[4]； ②影響髓鞘脂質(zhì)合成，如固醇調(diào)控元件結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子（sterol regulatory element binding factor，SREBF）[5]； ③編碼 OL 相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子，主要包括少突膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子1/2（oligodendrocyte transcription factor 1/2，OLIG1/2）、 轉(zhuǎn)錄因子 4（transcription factor 4，TCF4）[6]；④其他髓鞘相關(guān)基因包括精神分裂癥斷裂基因 1（disrupted in schizophrenia 1，DISC1）、成束與延伸蛋白 1基因 （fasciculation and elongation protein zeta-1，F(xiàn)EZ1）和 Quaking 基因（QKI）等[7]。

研究還表明調(diào)控髓鞘形成的信號通路異常與精神分裂癥遺傳風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，其中包括神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白1（neuregulin-1，NRG1）-酪氨酸激酶受體 4（erb-b2 receptor tyrosine kinase 4，ERBB4）信號通路[8]及富含亮氨酸重復(fù)序列和免疫球蛋白結(jié)構(gòu)域蛋白 （leucine-rich repeat and immunoglobulin domain-containing protein，LINGO-1） 信號通路[9]。

2 髓鞘相關(guān)基因參與精神分裂癥的發(fā)生發(fā)展

2.1 髓鞘蛋白相關(guān)編碼基因 髓鞘蛋白包括MOG、MAG和CNP等，其編碼基因分別定位于6p22.1、19q13.1和17q21.2。在慢性精神分裂癥患者（病程≥30年）顳上回新皮質(zhì)中間層和海馬CA3區(qū)透明層中，MOG表達(dá)及MOG陽性纖維樣結(jié)構(gòu)的厚度都顯著降低[4]。MAG、MOG不僅編碼髓鞘蛋白，而且也參與 LINGO-1信號通路[10]。JANOVA等[11]在 1383例精神分裂癥患者中發(fā)現(xiàn)CNP多態(tài)性rs2070106-AA與緊張癥相關(guān)，且rs2070106-AA攜帶者較rs2070106-GG/AG攜帶者更有可能在磁共振成像T2加權(quán)像上顯示額顳白質(zhì)高信號 （作為血管改變、神經(jīng)炎癥和脫髓鞘的亞臨床體征），提示攜帶精神分裂癥風(fēng)險(xiǎn)基因的一般人群可能是患病高危人群。以上研究支持髓鞘蛋白相關(guān)編碼基因多態(tài)性和/或表達(dá)異常與精神分裂癥相關(guān)。

2.2 影響髓鞘脂質(zhì)合成的基因 固醇調(diào)控元件結(jié)合蛋白（SREBP）對脂質(zhì)生物合成、髓鞘和突觸形成有重要作用，可分為三種亞型：SREBP-1a、SREBP-1c和 SREBP-2，前兩個(gè)亞型由 SREBF1編碼，SREBP-2由SREBF2編碼[5]。BOSIA等[12]對精神分裂癥患者進(jìn)行代謝綜合征相關(guān)指標(biāo)分析及認(rèn)知評估發(fā)現(xiàn)，與SREBF-1多態(tài)性rs11868035-AA/AG型患者相比，rs11868035-GG型患者的甘油三酯水平和代謝綜合征患病率更高，認(rèn)知處理速度更慢。SREBP-1c敲除小鼠的側(cè)腦室體積增加、海馬Erbb4的表達(dá)水平顯著升高、海馬和內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)γ-氨基丁酸受體亞型和/或谷氨酸脫羧酶的mRNA水平下降，并表現(xiàn)出精神分裂癥樣行為（夜間過度活躍、抑郁樣行為、攻擊行為、社交障礙和前脈沖抑制）[5，13]。臨床及動(dòng)物研究表明SREBF通過調(diào)控脂質(zhì)生物合成，參與精神分裂癥神經(jīng)病理機(jī)制。

2.3 調(diào)控少突膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)育的轉(zhuǎn)錄因子及相關(guān)基因 OL發(fā)育過程涉及大量特異性轉(zhuǎn)錄因子，包括OLIG1/2、NKX2.2、TCF4和TCF7L2等，其中一些轉(zhuǎn)錄因子可以相互作用共同影響髓鞘形成[6，14]。OLIG2對少突膠質(zhì)細(xì)胞前體細(xì)胞（oligodendrocyte progenitor cell，OPC）分化、OL 成熟和髓鞘形成有重要作用[6，15]。OLIG2多態(tài)性rs1059004與精神分裂癥相關(guān)[15]。以高加索人種為對象的研究發(fā)現(xiàn)：①rs1059004-AA/AC型精神分裂癥患者的OLIG2表達(dá)水平明顯低于rs1059004-CC型患者；②健康人群中該位點(diǎn)A等位基因數(shù)目與白質(zhì)完整性呈負(fù)相關(guān)。但對日本人群的研究發(fā)現(xiàn)：①rs1059004-AA/AC型患者的OLIG2表達(dá)水平明顯高于rs1059004-CC型患者；②健康人群中該位點(diǎn)A等位基因數(shù)目與白質(zhì)完整性呈正相關(guān)[15]。這兩項(xiàng)研究表明OLIG2多態(tài)性在精神分裂癥發(fā)生發(fā)展過程中可能存在種族差異。TCF4是OLIG2的異二聚體伴侶，TCF4可以調(diào)節(jié)與神經(jīng)元發(fā)育和精神分裂癥風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)基因的表達(dá)[6]。遺傳學(xué)和髓鞘基因增強(qiáng)區(qū)功能的研究都證實(shí)這種相互作用與OL分化有關(guān)，提示TCF4的失活、缺失和單核苷酸變異都可能增加精神分裂癥等疾病的遺傳風(fēng)險(xiǎn)[6]。這些研究結(jié)果支持調(diào)控OL發(fā)育的轉(zhuǎn)錄因子及相關(guān)基因參與精神分裂癥發(fā)生發(fā)展。

2.4 其他髓鞘相關(guān)基因 DISC1有截短型和全長型，截短型DISC1過表達(dá)與后腦神經(jīng)膠質(zhì)祖細(xì)胞的異位表達(dá)及OL過早表達(dá)有關(guān)，最終可能導(dǎo)致髓鞘結(jié)構(gòu)完整性異常[16]。針對伊朗人群的研究表明DISC1多態(tài)性（rs6675281、rs2255340和rs2738864）與精神分裂癥存在顯著相關(guān)性[17]。FEZ1是最早鑒定出的DISC1結(jié)合伴侶之一，F(xiàn)EZ1和DISC1之間的相互作用可能會增加精神分裂癥的遺傳風(fēng)險(xiǎn)[7]。FEZ1參與軸突生長和成束，在OPC分化和髓鞘形成過程中明顯上調(diào)[7]。在轉(zhuǎn)錄后水平，選擇性RNA結(jié)合蛋白QKI結(jié)合并穩(wěn)定FEZ1 mRNA，QKI缺陷也導(dǎo)致FEZ1的表達(dá)顯著降低[7]。尸檢研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者FEZ1表達(dá)下調(diào)，而QKI亞型QKI6B表達(dá)上調(diào)[7，18]。以上研究提示髓鞘相關(guān)基因與精神分裂癥相關(guān)性可能取決于多個(gè)基因的累積效應(yīng)[5]。

盤狀蛋白結(jié)構(gòu)域受體1基因（discoidin domain receptor 1，DDR1）多態(tài)性rs1264323-AA型精神分裂癥患者表現(xiàn)出認(rèn)知處理速度（processing speed，PS）下降，PS下降相關(guān)的白質(zhì)腦區(qū)顯示各向異性分?jǐn)?shù) （fractional anisotropy，F(xiàn)A）降低，表明DDR1變異體可能通過白質(zhì)微結(jié)構(gòu)改變導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙，而增加罹患精神分裂癥的風(fēng)險(xiǎn)[19]。

3 調(diào)控髓鞘形成的信號通路異常參與精神分裂癥的發(fā)生發(fā)展

3.1 NRG1-ERBB4信號通路及相關(guān)的編碼基因 NRG1-ERBB4信號通路參與髓鞘形成、神經(jīng)傳遞和突觸可塑性等[8]。NRG1含有細(xì)胞外表皮生長因子樣結(jié)構(gòu)域，其主要受體是ERBB4（由ERBB編碼）。NRG1-ERBB4信號傳導(dǎo)通路如下：NRG1-ERBB4→PI3K-AKT→mTOR→P70S6K→蛋白質(zhì)合成[8]。有研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者NRG1-ERBB4信號通路的相關(guān)基因表達(dá)失調(diào)[8，20]。首發(fā)精神分裂癥患者血清NRG1濃度低于健康對照組[21]，NRG1多態(tài)性rs4281084和rs12155594與精神分裂癥患者側(cè)腦室增大和白質(zhì)損害有關(guān)[22]。而Erbb4基因敲除小鼠表現(xiàn)出腦灰質(zhì)體積減小、白質(zhì)完整性破壞及FA降低[20]，提示該精神分裂癥遺傳學(xué)小鼠模型具有一定的結(jié)構(gòu)效度。臨床及動(dòng)物研究表明與精神分裂癥相關(guān)的NRG1-ERBB4信號傳導(dǎo)異常可引起髓鞘損傷。

3.2 LINGO-1信號通路及相關(guān)的編碼基因 LINGO-1信號通路是神經(jīng)元和OL存活、OL分化、髓鞘形成和功能恢復(fù)、軸突延伸及再生的有效負(fù)調(diào)節(jié)劑[9]。其相關(guān)信號傳導(dǎo)如下：MAG、MOG、 軸突生長抑制因子 （neurite outgrowth inhibitor，NOGO）→NOGO 受體、P75/TROY、LINGO-1→髓鞘轉(zhuǎn)錄因子 1（myelin transcription factor 1，MYT1）、髓鞘轉(zhuǎn)錄因子 1 樣蛋白（myelin transcription factor 1 like，MYT1L）→下游信號蛋白→抑制髓鞘形成。動(dòng)物及尸檢研究均提示精神分裂癥存在LINGO-1信號改變[9]。日本人群病例對照研究 （1060例精神分裂癥患者及1060名對照）表明，2個(gè)NOGO多態(tài)性（rs11894868和rs2968804）和2個(gè)MAG多態(tài)性 （rs7249617和 rs16970218）均與精神分裂癥相關(guān)[10]。MYT1L可促進(jìn)OPC分化，調(diào)控OLIG1的表達(dá)。針對漢族人群的研究發(fā)現(xiàn)MYT1L多態(tài)性rs17039584與精神分裂癥顯著相關(guān)，而且特定的MYT1L多態(tài)性 （rs10190125和rs6742365）可增加女性精神分裂癥的易感性[23]。日本及漢族人群研究結(jié)果支持不同種族的精神分裂癥患者均存在LINGO-1信號通路異常。

4 表觀遺傳調(diào)控髓鞘相關(guān)基因的表達(dá)

表觀遺傳是基因調(diào)控的基礎(chǔ)，是指基于非基因序列改變所致基因表達(dá)水平變化，包括DNA甲基化、染色質(zhì)構(gòu)象變化、組蛋白去乙?；?，可通過遺傳因素和環(huán)境暴露相互作用引起精神癥狀[24]。精神分裂癥患者神經(jīng)元和OL的大部分表觀遺傳差異發(fā)生在非編碼區(qū)[25]。組蛋白去乙酰化和失調(diào)的轉(zhuǎn)錄因子可調(diào)控精神分裂癥易感基因FEZ1在OL中異常表達(dá)，提示表觀遺傳調(diào)控和轉(zhuǎn)錄因子的失調(diào)可能會影響少突膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)育和髓鞘形成[7]，進(jìn)一步支持表觀遺傳失調(diào)影響髓鞘相關(guān)基因的表達(dá)，增加罹患精神分裂癥的風(fēng)險(xiǎn)。

5 抗精神病藥對髓鞘相關(guān)基因表達(dá)的影響

抗精神病藥是目前精神分裂癥的主要治療策略，主要分為兩類：典型抗精神病藥（如氟哌啶醇等）和非典型抗精神病藥（如利培酮、奧氮平、喹硫平等）。動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)奧氮平和喹硫平可增加髓鞘相關(guān)基因表達(dá)（如 Mal、Mag、Cnp等）、減輕前額葉皮層髓鞘損傷、提高OL中組蛋白甲基化水平并改善社交回避行為[26-27]。臨床研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)過利培酮抗精神病治療的首發(fā)男性精神分裂癥患者雙側(cè)楔前葉、右舌葉和右頂葉皮質(zhì)體積增加，額葉灰白質(zhì)對比值降低（皮質(zhì)內(nèi)髓鞘形成增多）及髓鞘受損程度減輕[28]；有研究發(fā)現(xiàn)奧氮平可通過刺激SREBF1表達(dá)來增加膽固醇和脂肪酸合成，經(jīng)過該藥抗精神病治療的患者血清高密度脂蛋白水平與皮層厚度間存在正相關(guān)[29-30]。以上研究提示抗精神病藥可通過增加髓鞘相關(guān)基因表達(dá)而促進(jìn)髓鞘形成。

6 結(jié)語及展望

髓鞘相關(guān)基因參與精神分裂癥發(fā)生發(fā)展的證據(jù)正在不斷積累，這將深化我們對髓鞘損傷與精神分裂癥關(guān)系的認(rèn)識。在未來精神分裂癥髓鞘異常的研究中，需要進(jìn)一步控制相關(guān)混雜因素（年齡和病程特點(diǎn)、癥狀維度、抗精神病藥治療反應(yīng)等），盡可能運(yùn)用快速發(fā)展的組學(xué)和神經(jīng)影像等技術(shù)開展多中心前瞻性隊(duì)列研究，以利于深入解析精神分裂癥病理機(jī)制，以及尋找新型抗精神病藥物和其他治療方法。

致謝：感謝南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院模式動(dòng)物研究所趙慶順教授在寫作過程中提供的寶貴建議。