未服藥強(qiáng)迫癥患者磁共振彌散張量成像大腦白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)研究☆

呂丹 李平 尚婷惠子 賈翠翠 孫磊 陳云輝 王玉花 劉萬(wàn)強(qiáng) 郭宇

強(qiáng)迫癥以反復(fù)出現(xiàn)的強(qiáng)迫觀念或/和強(qiáng)迫行為為主要臨床表現(xiàn)，終生患病率約為2%～3%[1]。既往研究發(fā)現(xiàn)強(qiáng)迫癥患者大腦髓鞘相關(guān)基因的表達(dá)失調(diào)，少突膠質(zhì)細(xì)胞的功能異常，導(dǎo)致大腦白質(zhì)纖維束的完整性受損，皮層間信息傳遞異常[2]。彌散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）作為描繪腦白質(zhì)纖維結(jié)構(gòu)完整性和連接屬性的無(wú)創(chuàng)性磁共振技術(shù)，為探索強(qiáng)迫癥的發(fā)病機(jī)制提供了新的途徑。既往研究發(fā)現(xiàn)強(qiáng)迫癥患者全腦白質(zhì)的完整性存在異常[3-4]。然而，強(qiáng)迫癥大腦白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)連接屬性是否存在異常，尚不明確。本研究以結(jié)構(gòu)磁共振和基于圖論的分析方法，探討未服藥強(qiáng)迫癥患者大腦白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)連接屬性的變化，及其與強(qiáng)迫癥狀之間的關(guān)系。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 患者組為2013年9月至2016年3月在齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院附屬第四醫(yī)院和齊齊哈爾市精神衛(wèi)生中心就診的患者。入組標(biāo)準(zhǔn)：①符合《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第5版》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders， 5th Edition，DSM-5）強(qiáng)迫癥診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)2名主治及以上職稱精神專(zhuān)科醫(yī)師確診；②年齡18～45歲，初中以上文化程度，右利手；③耶魯布朗強(qiáng)迫量表 （Yale-Brown obsessive-compulsive scale，Y-BOCS）總分≥16分，17項(xiàng)漢密爾頓抑郁量表（17-item Hamilton rating scale for depression，HAMD-17）評(píng)分＜18 分；④未服用過(guò)任何抗強(qiáng)迫藥和其他精神科藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患其他符合診斷標(biāo)準(zhǔn)的精神疾??；②患嚴(yán)重軀體疾病者；③有藥物依賴及精神活性物質(zhì)使用情況；④存在MRI禁忌證。

對(duì)照組來(lái)自同期從社會(huì)招募的健康志愿者。入組標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～45歲，初中以上文化程度，右利手；②無(wú)符合診斷標(biāo)準(zhǔn)的精神障礙及精神疾病家族史。排除標(biāo)準(zhǔn)同患者組。

本研究已獲得齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，批準(zhǔn)號(hào)：（齊）倫審[2013]003號(hào)。所有被試簽署知情同意書(shū)。

1.2 研究方法

1.2.1 臨床癥狀評(píng)估 由2名經(jīng)過(guò)量表一致性培訓(xùn)的精神科醫(yī)生，采用Y-BOCS、漢密爾頓焦慮量表（Hamilton anxiety rating scale，HAMA） 和 HAMD-17對(duì)患者的強(qiáng)迫癥狀、焦慮癥狀和抑郁癥狀進(jìn)行評(píng)估。

1.2.2 影像數(shù)據(jù)采集 所有受試者進(jìn)行彌散張量成像掃描。采用平面回波序列，在65個(gè)軸平面，用33個(gè)方向進(jìn)行數(shù)據(jù)采集，重復(fù)時(shí)間為8400 ms，回波時(shí)間為91 ms，視野為250 mm×250 mm，矩陣為128×128，斷層厚度為3 mm，掃描時(shí)間為6 min 9 s。再應(yīng)用自旋回波序列進(jìn)行頭部矢狀位T1WI掃描，重復(fù)時(shí)間為2530 ms，回波時(shí)間為3.39 ms，矩陣為256×256，視野為 256 mm×256 mm，反轉(zhuǎn)角度為 7°，斷層厚度為1.33 mm，共128層，掃描時(shí)間為5 min 34 s。

1.2.3 圖像數(shù)據(jù)的預(yù)處理 基于Matlab2013b平臺(tái)，使用DCP軟件（http://github.com/forwho/DCP）進(jìn)行預(yù)處理。過(guò)程如下：①將DTI原始DICOM數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換成NIFTI格式；②進(jìn)行頭動(dòng)和渦流校正，依據(jù)頭動(dòng)校正曲線標(biāo)準(zhǔn)，剔除掃描過(guò)程中頭部平移大于2 mm、旋轉(zhuǎn)角度大于2°的受試者（由于過(guò)度頭動(dòng)，2名對(duì)照者被剔除）；③提取腦組織圖像。

1.2.4 腦白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建 本研究將探討纖維數(shù)目（fiber number，F(xiàn)N）加權(quán)的矩陣，F(xiàn)N矩陣的閾值設(shè)定為3。具體構(gòu)建流程見(jiàn)圖1。

1.2.5 基于圖論的分析 采用 Gretna（http://www.nitrc.org/projects/gretna/）軟件分析腦白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)屬性（節(jié)點(diǎn)全局效率、節(jié)點(diǎn)局部效率、節(jié)點(diǎn)聚類(lèi)系數(shù)、節(jié)點(diǎn)最短路徑長(zhǎng)度和節(jié)點(diǎn)中心度）。

圖1 腦白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建流程 ①將T1加權(quán)圖像（A）標(biāo)記到DTI原始空間b0圖像（B）；②利用非線性變換（T）將合成的T1圖像投射到標(biāo)準(zhǔn)空間的 ICBM152 T1模板（D）；③通過(guò)逆變換（T-1）投射到標(biāo)準(zhǔn)空間下AAL90模板（E），從而將整個(gè)大腦分割為90個(gè)區(qū)域；④上述所有過(guò)程及全腦白質(zhì)纖維（C）重建均使用DCP軟件完成；⑤通過(guò)計(jì)算不同腦區(qū)之間白質(zhì)纖維數(shù)目，構(gòu)建每名被試的二值化和基于FN值加權(quán)的腦白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)（F）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS20.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。兩組間比較年齡、受教育年限、各量表評(píng)分采用雙樣本t檢驗(yàn)；性別比較采用檢驗(yàn)。采用Gretna軟件統(tǒng)計(jì)分析模塊，兩組被試腦白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)屬性值比較使用雙樣本t檢驗(yàn)，F(xiàn)DR校正。提取患者組全腦各白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)屬性值，將性別、年齡作為協(xié)變量，與強(qiáng)迫癥狀、焦慮癥狀和抑郁癥狀相關(guān)性使用偏相關(guān)分析（Bonferroni校正）。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 患者組和對(duì)照組的年齡 （t=0.05，P=0.71）、性別（=0.32，P=1.00）、受教育程度（t=-0.50，P=0.83）差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，Y-BOCS總分 （t=25.27，P＜0.01）、 強(qiáng)迫思維分 （t=17.98，P＜0.01）、強(qiáng)迫行為分（t=14.92，P＜0.01）、HAMD（t=9.04，P＜0.01）和 HAMA（t=9.00，P＜0.01）總分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表1。

2.2 腦白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)屬性值 與對(duì)照組相比，患者組節(jié)點(diǎn)局部效率在左側(cè)眶額回 （t=-3.25，P＜0.01）、后扣帶回（t=-2.12， P=0.04）、顳中回（t=-2.16，P=0.03）和右側(cè)枕上回（t=-2.45， P=0.02）降低；節(jié)點(diǎn)聚類(lèi)系數(shù)在左側(cè)眶額回（t=-2.76，P＜0.01）、顳中回（t=-2.33， P=0.02）和右側(cè)殼核（t=-2.09，P=0.04）降低；節(jié)點(diǎn)最短路徑長(zhǎng)度在左側(cè)腦島增高（t=2.19，P=0.03）；節(jié)點(diǎn)中心度在左側(cè)海馬旁回（t=-2.39，P=0.02）降低，左側(cè)腦島增高（t=2.69，P＜0.01）；節(jié)點(diǎn)全局效率組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05， FDR 校正）。 見(jiàn)表 2、圖 2。

表1 患者組與對(duì)照組一般資料及臨床癥狀評(píng)分

表2 患者組與對(duì)照組腦白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)屬性值

圖2 患者組與對(duì)照組腦白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)屬性值比較 A圖為節(jié)點(diǎn)局部效率；B圖為節(jié)點(diǎn)最短路徑長(zhǎng)度；C圖為節(jié)點(diǎn)聚類(lèi)系數(shù)；D圖為節(jié)點(diǎn)中心度。OFC.L為左側(cè)眶額回；PCG.L為左側(cè)后扣帶回；MTG.L為左側(cè)顳中回；SOG.R為右側(cè)枕上回；INS.L為左側(cè)腦島；PUT.R為右側(cè)殼核；PHG.L為左側(cè)海馬旁回。L為左側(cè)；R為右側(cè)。紅色為患者組腦白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)屬性值增高的腦區(qū)，藍(lán)色為降低的腦區(qū)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，F(xiàn)DR校正。

2.3 患者組全腦白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)屬性值與臨床癥狀相關(guān)性 偏相關(guān)分析結(jié)果顯示：患者組腦白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)屬性值與Y-BOCS總分、強(qiáng)迫行為因子分、焦慮和抑郁癥狀分均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)性（P＞0.05，Bonferroni校正）；左側(cè)后扣帶回的節(jié)點(diǎn)最短路徑長(zhǎng)度值與強(qiáng)迫思維因子分呈負(fù)相關(guān)（r=-0.41，P＜0.01，Bonferroni校正）。

3 討論

大腦結(jié)構(gòu)連接模式依賴于各腦區(qū)之間連接纖維結(jié)構(gòu)的完整性[5]。大腦白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)對(duì)于腦區(qū)間信息交流起著重要作用[6]。本研究通過(guò)腦結(jié)構(gòu)磁共振和基于圖論的分析方法探討未服藥強(qiáng)迫癥患者大腦白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)連接屬性的變化。結(jié)果顯示，強(qiáng)迫癥患者節(jié)點(diǎn)局部效率在左側(cè)眶額回、后扣帶回、顳中回和右側(cè)枕上回降低；節(jié)點(diǎn)聚類(lèi)系數(shù)在左側(cè)眶額回、顳中回和右側(cè)殼核降低；節(jié)點(diǎn)最短路徑長(zhǎng)度在左側(cè)腦島增高；節(jié)點(diǎn)中心度在左側(cè)海馬旁回降低，在左側(cè)腦島增高；節(jié)點(diǎn)全局效率無(wú)明顯改變。強(qiáng)迫癥患者左側(cè)后扣帶回節(jié)點(diǎn)最短路徑長(zhǎng)度值與強(qiáng)迫思維呈負(fù)相關(guān)。本研究結(jié)果提示強(qiáng)迫癥患者存在大腦白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)連接屬性異常，且與強(qiáng)迫癥狀相關(guān)。

在本研究中，強(qiáng)迫癥患者眶額回、后扣帶回、顳中回、枕上回和殼核的節(jié)點(diǎn)局部效率、節(jié)點(diǎn)聚類(lèi)系數(shù)明顯降低。節(jié)點(diǎn)局部效率和聚類(lèi)系數(shù)主要與短程連接相關(guān)，其值降低提示相鄰腦區(qū)之間的短程連接數(shù)量減少，信息傳輸能力降低。眶額回參與強(qiáng)迫癥患者的反應(yīng)抑制和行為抑制，是大腦執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)中的重要腦區(qū)[7]?？纛~回?fù)p傷可能與強(qiáng)迫癥患者不能正常終止侵入性的想法和重復(fù)的行為有關(guān)[8]。后扣帶回是默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的重要腦區(qū)，負(fù)責(zé)對(duì)自我行為監(jiān)測(cè)[9]。既往研究發(fā)現(xiàn)強(qiáng)迫癥患者扣帶回存在結(jié)構(gòu)和功能異常，且與強(qiáng)迫癥狀嚴(yán)重程度相關(guān)[10-12]；后扣帶回與相鄰腦區(qū)之間短程連接數(shù)量減少，可能與強(qiáng)迫癥反復(fù)驗(yàn)證的行為有關(guān)[13]。顳中回參與語(yǔ)言記憶處理和感覺(jué)信息整合[14]，YAGI等[15]發(fā)現(xiàn)顳中回白質(zhì)纖維束的損傷與強(qiáng)迫癥反復(fù)檢查癥狀相關(guān)。枕上回是視覺(jué)與大腦抽象概念加工的主要腦區(qū)，參與強(qiáng)迫癥的思維-行為融合[16]。殼核是背側(cè)紋狀體的一部分，額葉-紋狀體通路異常連接可能影響強(qiáng)迫癥患者感覺(jué)信息的傳輸[17]。基于以上分析，本研究結(jié)果提示皮質(zhì)-紋狀體-丘腦-皮質(zhì)環(huán)路 （cortico-striato-thalamo-cortical，CSTC）中相鄰腦區(qū)信息傳輸能力降低可能參與強(qiáng)迫癥的病理生理機(jī)制。

除CSTC環(huán)路外，本研究還發(fā)現(xiàn)強(qiáng)迫癥患者左側(cè)腦島節(jié)點(diǎn)最短路徑長(zhǎng)度和節(jié)點(diǎn)中心度值增高，左側(cè)海馬旁回節(jié)點(diǎn)中心度值降低。作為邊緣系統(tǒng)的重要組成部分，腦島和海馬旁回在應(yīng)激和情緒調(diào)節(jié)中起重要作用，其功能和結(jié)構(gòu)異?？赡苁菑?qiáng)迫癥情緒控制障礙和負(fù)性情緒的基礎(chǔ)[18-19]。厭惡刺激任務(wù)中，右側(cè)腦島和海馬旁回激活顯著增強(qiáng)[20]。節(jié)點(diǎn)最短路徑代表相隔較遠(yuǎn)腦區(qū)間的信息傳輸能力[21]。節(jié)點(diǎn)中心度值代表每個(gè)腦區(qū)與其他腦區(qū)間白質(zhì)纖維連接的數(shù)量，反映某個(gè)腦區(qū)在腦白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)交通中的信息傳遞能力[22]。因此，腦島與其相隔較遠(yuǎn)腦區(qū)間信息傳輸能力增強(qiáng)，可能參與強(qiáng)迫癥的負(fù)性情緒反應(yīng)；海馬旁回與其他腦區(qū)間信息傳遞功能降低，可能影響強(qiáng)迫癥的信息加工和認(rèn)知整合[23]。

本研究存在一定的不足：首先，本研究為橫斷面研究，需要縱向隨訪研究以探討腦白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)在強(qiáng)迫癥發(fā)生發(fā)展中的特點(diǎn)；其次，本研究未區(qū)分強(qiáng)迫癥亞型，今后的研究需對(duì)不同亞型強(qiáng)迫癥患者的腦白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)連接屬性進(jìn)行研究；最后，本研究未采集神經(jīng)心理學(xué)的數(shù)據(jù)，未對(duì)腦白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)各屬性值與認(rèn)知、行為、情緒等功能的關(guān)系做進(jìn)一步分析。