短期酒精戒斷患者額葉膽堿代謝水平與酒精使用模式相關(guān)性研究☆

郭紅 杜易珊 常翔宇 宮程成 夏炎

酒精使用障礙 （alcohol use disorder，AUD）是一種慢性、反復(fù)性疾病，受遺傳、環(huán)境、心理等多種因素的相互影響[1-2]，是常見的社會(huì)問題和醫(yī)學(xué)問題。氫質(zhì)子磁共振波譜（hydrogen proton magnetic resonance spectroscopy，1H-MRS）檢測膽堿化合物（choline compounds，Cho）信號(hào)，主要反映神經(jīng)細(xì)胞膜的改變。神經(jīng)影像學(xué)研究的系統(tǒng)評(píng)價(jià)提示慢性酒精使用導(dǎo)致大腦神經(jīng)代謝物發(fā)生變化，酒精戒斷后這些改變部分可逆[3]。這些變化首先發(fā)生在額葉和頂葉，小腦、丘腦等部位也有報(bào)道，其中額葉代謝產(chǎn)物受酒精使用影響的敏感性更受關(guān)注[4-6]。有研究發(fā)現(xiàn)酒精戒斷患者左前額葉白質(zhì)中Cho濃度水平與每天飲酒量呈負(fù)相關(guān)[2]。本研究假設(shè)短期酒精戒斷患者左側(cè)額葉 （白質(zhì)與灰質(zhì)）代謝產(chǎn)物Cho水平有明顯改變，且該改變與AUD患者既往的飲酒模式可能有關(guān)，以探索短期酒精戒斷患者神經(jīng)改變的基礎(chǔ)和可能機(jī)制。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 2017年9月至2019年9月，從哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院精神科招募AUD患者。入組標(biāo)準(zhǔn)：①18～65歲，男性；②符合《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第5版》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，5th Edition，DSM-5）酒精使用障礙和酒精戒斷的診斷標(biāo)準(zhǔn)；③住院戒斷治療后臨床情況穩(wěn)定，能夠配合各項(xiàng)檢查；④開始戒酒后7～14 d；⑤能讀、寫、說漢語。排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在酒精以外的物質(zhì)中毒或戒斷情況；②患其他精神障礙或不穩(wěn)定的軀體疾?。虎劢渚破陂g有癲癇發(fā)作或震顫、譫妄的癥狀；④有安定類藥物和氟哌啶醇過敏或不良反應(yīng)史；⑤存在MRI檢查禁忌證；⑥頭部MRI檢查發(fā)現(xiàn)血管性疾病、感染性疾病、腫瘤等。共招募到10例AUD患者。

同期公開招募健康對(duì)照者。入組標(biāo)準(zhǔn)：①18～65歲，男性；②無軀體疾病或精神疾病；③不飲酒；④能讀、寫、說漢語。排除標(biāo)準(zhǔn)同AUD戒斷組。共招募7名對(duì)照者。

本研究方案由哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)。受試者及其家屬簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 臨床評(píng)估 對(duì)AUD患者的酒精使用模式情況進(jìn)行訪談，包括平均每日飲酒量、飲酒史（年）、研究前戒酒時(shí)長 （d）。飲酒量計(jì)算使用標(biāo)準(zhǔn)杯（drink），1標(biāo)準(zhǔn)杯=10 g純酒精，純酒精含量折算公式：酒精量（g）=飲酒量（mL）×酒精含量%（v/v）×0.8（g/mL，酒精比重）。

1.2.2 MRI圖像采集 由1名有經(jīng)驗(yàn)的磁共振科醫(yī)師對(duì)所有入組者行MRI及1H-MRS檢查。掃描在Philips Intera Achieva 3.0 T超導(dǎo)磁共振儀上完成，圖像后處理應(yīng)用View Forum R5.1.1.1工作站?？紤]患者的配合度，在戒酒后7～15 d內(nèi)進(jìn)行MRI檢查。

首先行全腦MRI T1結(jié)構(gòu)像掃描。掃描參數(shù)：橫斷面 T1W-IR-TSE 序列（TR/TE=2000 ms/20 ms）、T2W-TSE 序 列 （TR/TE=3000 ms/80 ms）、T2WFLAIR 序列 （TR/TE=11000 ms/120 ms）、E-sDWSSh-HR 序列（TR/TE=2634 ms/58 ms），視野（FOV）為 220 mm×220 mm×140 mm，采集矩陣 512×512，采集次數(shù)為1，層厚7.0 mm，層間距0.6 mm，以排除受試者多發(fā)腔隙性腦梗死、腦積水、顱內(nèi)腫瘤等腦部病變；矢狀面T1W-SE序列（TR/TE=2000 ms/20 ms），冠狀面 T2W-TSE 序列（TR/TE=3000 ms/80 ms），層厚為6.0 mm，層間距 0.6 mm，用于感興趣區(qū)（region of interest， RoI）的三維定位。

在MRI掃描基礎(chǔ)上，勾畫兩個(gè)RoI，分別為左前額葉白質(zhì)和灰質(zhì)區(qū)域，每個(gè)ROI體積2 cm×2 cm×2 cm。對(duì) RoI進(jìn)行1H-MRS掃描，定位 RoI時(shí)盡可能避開側(cè)腦室內(nèi)的腦脊液和顱骨骨質(zhì) （以防止顱骨骨質(zhì)造成磁場不均勻）。信號(hào)平均128次，每個(gè)RoI的平均采樣時(shí)間為5 min，MRI平掃和兩個(gè)RoI掃描采集時(shí)間共需15 min，期間要求入組者的頭部位置不能移動(dòng)。用MRI掃描儀自帶軟件（MR Systerm Achieva Rlease 2.5.3.0）自動(dòng)完成分析與計(jì)算，得到以肌酸（creatine，Cr）為參照的代謝產(chǎn)物比值（Cho/Cr），即Cho相對(duì)濃度。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS statistics sversion 25.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。年齡、受教育年限、左前額葉白質(zhì)和灰質(zhì)Cho/Cr符合正態(tài)分布，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較，就業(yè)、婚姻狀況使用Fisher確切概率法組間比較。AUD戒斷組左前額葉白質(zhì)和灰質(zhì)Cho/Cr與酒精使用模式（包括飲酒量、飲酒史和研究前戒酒時(shí)間）的相關(guān)性分別使用Pearson相關(guān)分析。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，雙側(cè)檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 基本資料 AUD戒斷組和對(duì)照組均為男性，年齡、受教育年限、就業(yè)狀況、婚姻狀況（離異）與對(duì)照組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05，表1）。AUD戒斷組患者平均飲酒量（16.40±4.58）標(biāo)準(zhǔn)杯/d，平均飲酒史（18.60±8.61）年，研究前戒酒時(shí)間為（9.90±2.33）d。AUD戒斷組和對(duì)照組MRI平掃均未發(fā)現(xiàn)明顯異常。

表1 AUD戒斷組和對(duì)照組的社會(huì)人口學(xué)特征

2.2 額葉膽堿水平 與對(duì)照組相比，AUD戒斷組左前額葉白質(zhì) Cho/Cr降低（t=2.644，P=0.018），左前額葉灰質(zhì) Cho/Cr升高（t=-5.615，P＜0.001），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表2）。

表2 AUD戒斷組和對(duì)照組額葉白質(zhì)和灰質(zhì)Cho相對(duì)濃度

2.3 酒精使用模式與相關(guān)性分析 AUD戒斷組左前額葉白質(zhì)的Cho/Cr與每日飲酒量呈負(fù)相關(guān)（r=-0.669，P=0.034），與戒酒時(shí)間呈正相關(guān) （r=0.756，P=0.011），未發(fā)現(xiàn)額葉白質(zhì)Cho/Cr與飲酒史有統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)關(guān)系（r=-0.380，P=0.278）。每日左前額葉灰質(zhì)的Cho/Cr與飲酒量、飲酒史、戒酒時(shí)間均無統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)性（P＞0.05）。

3 討論

AUD患者的大腦神經(jīng)髓磷脂和神經(jīng)細(xì)胞有損害，Cho參與細(xì)胞膜的合成和降解，可反映大腦神經(jīng)髓磷脂和神經(jīng)細(xì)胞的狀態(tài)，酒精或酒精戒斷可改變神經(jīng)細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)和髓磷脂脂質(zhì)代謝[7]。本研究中，與對(duì)照組相比，短期戒斷的AUD患者左前額葉白質(zhì)Cho水平顯著降低，左前額葉灰質(zhì)中Cho水平較高。既往有研究發(fā)現(xiàn)，短期戒斷后AUD患者額葉白質(zhì)中Cho濃度水平下降[2，7]，隨著戒斷時(shí)間延長，降低的Cho水平趨于正常[8]。ZAHR等[9]研究發(fā)現(xiàn)，酒精依賴模型大鼠側(cè)腦室容積增加和腦代謝物Cho降低，戒酒后腦室容積和代謝物水平恢復(fù)到基線，反映損傷的神經(jīng)細(xì)胞可自我修復(fù)。有研究提示在戒酒1個(gè)月時(shí)患者左側(cè)額葉灰質(zhì)中Cho水平仍然較高[10]，本研究結(jié)論與該結(jié)果一致。本研究的結(jié)果可能是由于大腦不同區(qū)域 （白質(zhì)和灰質(zhì)）對(duì)酒精敏感性差異和恢復(fù)速度不同所致，也有可能與酒精戒斷時(shí)間較短有關(guān)[7]。由于缺少戒酒前的數(shù)據(jù)，戒斷因素對(duì)Cho水平的直接影響不明確，AUD患者的左前額葉白質(zhì)低Cho水平更多可能是由于長期慢性酒精使用所致。

本研究發(fā)現(xiàn)短期戒斷后AUD患者平均每日飲酒量與左側(cè)前額葉白質(zhì)中Cho水平呈負(fù)相關(guān)，與既往研究結(jié)果基本一致。腦代謝產(chǎn)物Cho受到酒精等物質(zhì)使用的嚴(yán)重影響[11-12]，DE SOUZA等[2]研究發(fā)現(xiàn)AUD患者短期戒斷后左前額葉白質(zhì)中Cho水平顯著降低，并且降低的Cho濃度水平與每天飲酒量呈負(fù)相關(guān)。因此，大腦左側(cè)前額葉白質(zhì)區(qū)域的Cho水平變化，可能提示患者的飲酒量情況[6]，也可能提示更嚴(yán)重的AUD。

本研究還發(fā)現(xiàn)戒酒時(shí)長與患者左側(cè)前額葉白質(zhì)的Cho水平呈正性相關(guān)，即短期戒斷的戒酒天數(shù)越多，Cho濃度越高。有研究發(fā)現(xiàn)近期戒酒AUD患者的額葉和小腦區(qū)域Cho明顯低于正常水平，并且在戒斷3個(gè)月后額葉和小腦區(qū)域Cho水平顯著增加，說明神經(jīng)代謝物異常一定程度與AUD患者戒斷時(shí)間有關(guān)[7]。在AUD患者中腦代謝產(chǎn)物Cho水平的這種變化說明酒精中毒或酒精戒斷引起的腦內(nèi)膜或髓磷脂脂質(zhì)代謝改變是可逆的[13]。由于缺少戒斷前的AUD組，短期戒斷對(duì)額葉Cho水平的影響還需進(jìn)一步研究。

本研究結(jié)果提示酒精使用對(duì)大腦額葉神經(jīng)代謝產(chǎn)生影響，短期戒斷AUD患者額葉白質(zhì)神經(jīng)代謝有改變，這種變化與飲酒量和戒斷時(shí)間有關(guān)。本研究存在一些局限性：由于樣本量少及調(diào)查飲酒情況的主觀性，可能會(huì)出現(xiàn)假陰性或假陽性結(jié)果；吸煙會(huì)導(dǎo)致AUD患者的神經(jīng)代謝產(chǎn)生變異，本研究未對(duì)入組患者吸煙情況進(jìn)行調(diào)查和分析，可能對(duì)結(jié)果準(zhǔn)確性有影響；此外，因?yàn)槿狈ξ唇鋽嗟腁UD患者組進(jìn)行對(duì)照，本研究無法說明Cho變化是酒精戒斷直接導(dǎo)致還是長期大量飲酒引起，或者是二者共同作用的結(jié)果。未來研究需擴(kuò)大樣本量、增加未戒斷的AUD患者和更嚴(yán)格限制檢查時(shí)間等，進(jìn)一步提高結(jié)果的準(zhǔn)確性，更深入地探討酒精使用以及戒斷等因素對(duì)患者中樞神經(jīng)代謝產(chǎn)生的影響。