骨密度及骨代謝指標與同型半胱氨酸關系的研究進展

董麗娟 高飛

1.山西醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院，山西 太原 030000

2.山西醫(yī)科大學第一醫(yī)院，山西 太原 030000

骨骼是由有機物(主要是骨膠原)和無機礦物質(主要是鈣和磷酸鹽)構成，骨膠原提供韌性，無機礦物質提供強度，兩者有機結合，骨骼才能既堅固又有韌性。但是隨著機體衰老、體內激素的變化，兩種物質的流失就會引起“骨量減少”，發(fā)展到一定程度就會發(fā)生“骨質疏松”。骨質疏松癥可發(fā)生于任何年齡任何性別的人，多見于絕經后女性及老年男性。高危因素包括：種族(白種人>黃種人>黑種人)、家族史、絕經、老年、女性、吸煙、飲酒、低體重、運動少、長期服用影響骨代謝的藥物、骨骼畸形及骨折等。目前有研究發(fā)現(xiàn)對于骨質疏松癥患者來說，高同型半胱氨酸血癥是其一大高危因素。

1 同型半胱氨酸及其代謝

同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)是一種含硫氨基酸，由必需氨基酸蛋氨酸(Met) 向半胱氨酸(Cys)代謝過程中形成的。Hcy主要通過兩條途徑代謝：甲硫氨酸循環(huán)和轉硫化過程。其中亞甲基-4氫葉酸還原酶(methylenetetrap-hydrofolate ruductase，MTHFR) 和胱硫醚-β-合成酶(cystathionineβ synthase，CBS)是上述兩個途徑中的酶，這兩個代謝關鍵酶活性的改變都可以影響Hcy水平。MTHFR是葉酸代謝中的關鍵酶，隨著年齡的增高，血管彈性下降，該酶的活性下降。研究顯示，MTHFR基因發(fā)生突變，血中Hcy的代謝受阻，Hcy在血漿中堆積，從而產生高同型半胱氨酸血癥[1]。以往的研究都是高同型半胱氨酸血癥(HHcy)，或Hcy循環(huán)水平升高，是冠狀動脈、大腦和周圍動脈粥樣硬化的獨立危險因素。近年來幾項研究的重點是同型半胱氨酸(Hcy)血漿濃度升高、骨密度降低和骨折風險增加之間的關系。影響其代謝的因素主要有遺傳和非遺傳因素，后者主要包括環(huán)境、藥物、生活方式、其他基礎疾病等，均有可能引起Hcy代謝通路的異常，導致Hcy的堆積。

2 同型半胱氨酸與骨質疏松的關系

2.1 同型半胱氨酸與骨細胞的關系

Hcy可能通過降低成骨細胞活性，使骨形成減少，增加破骨細胞活性，骨吸收增加，影響骨的血液灌注，進而干擾破骨細胞和成骨細胞功能，并與細胞外基質蛋白相互作用導致結構改變而影響骨的結構。以前的研究表明氧化應激機制可導致骨質疏松癥的發(fā)生。其機制是通過影響成骨和破骨細胞活性來降低骨密度和引起骨質疏松癥的。骨質疏松癥的主要風險就是骨折，其脆性增加的主要原因是骨的吸收大于骨的形成，導致骨的破壞增加。同型半胱氨酸可以導致骨髓基質細胞雌激素受體α基因啟動子A區(qū)甲基化，骨髓基質細胞雌激素受體α基因表達減少，從而引起成骨細胞的增殖和分化減少使其脆性增加，易發(fā)生骨折[2]。近期研究表明破骨細胞和成骨細胞的活性均與HCY有關。Herrmann等[3]通過將30歲左右的健康男子的外周單核細胞放在不同濃度的Hcy培養(yǎng)皿中將其分化出破骨細胞，Hcy濃度與破骨細胞的活性成正比。Koh等[4]更進一步提出了Hcy是如何影響破骨細胞的活性，是通過生成細胞內活性氧(reactive oxygen species，ROS)，通過氧化應激來影響破骨細胞的形成與破壞。Kim等[5]進一步研究發(fā)現(xiàn)，Hcy通過細胞內活性氧機制，可以促進成骨細胞的凋亡，從而使骨的吸收大于骨的形成，導致骨質疏松的發(fā)生。有幾項研究報道Hcy水平升高是骨質疏松性骨折的危險因素[6]。van Meurs等[7]未發(fā)現(xiàn)Hcy與脊柱骨密度之間有任何關系，但發(fā)現(xiàn)Hcy與骨折發(fā)生率有很強的關系。他們推測Hcy水平與骨折風險之間的關聯(lián)機制可能與Hcy干擾膠原交聯(lián)有關，而與骨中礦物質含量無關，這可能是Hcy與骨密度之間缺乏關聯(lián)的原因。

2.2 同型半胱氨酸與骨膠原的關系

膠原交聯(lián)作為一種穩(wěn)定骨基質強度的物質，同型半胱氨酸(Hcy)可以干擾膠原交聯(lián)，并且降低骨血流量，增加組織蛋白酶，導致骨質疏松的發(fā)生。組織蛋白酶-k(Cathepsin-K，CathK)主要在破骨細胞中表達，對骨吸收起重要作用。研究表明，高胱氨酸尿病患者膠原纖維交聯(lián)紊亂和纖原蛋白-1、纖原蛋白-2沉積減少導致骨基質結構紊亂[4，8]。生理的Hcy濃度直接激活破骨細胞形成和活動通過刺激p38 MAPK和整合素α3。Hcy還能上調TRACP+多核細胞和TRACP活性，刺激肌動蛋白環(huán)的形成，增加每個細胞的細胞核數(shù)量。體外研究表明，Hcy干擾膠原交聯(lián)的形成，阻止膠原纖維的不溶性，抑制lysyl氧化酶，維生素B6是該氧化酶的輔酶，從而產生晚期糖基化終產物，并可能延遲膠原中更復雜的交聯(lián)的合成[9-10]，從而導致骨質疏松的發(fā)生。膠原交聯(lián)作為一種骨的穩(wěn)定物，是骨質量的決定因素。另外，膠原交聯(lián)還受組織成熟程度和礦化程度的影響。

既往研究報道血漿Hcy可通過增加活性氧的產生，使破骨細胞活性增加，抑制成骨細胞活性，激活基質金屬蛋白酶活性，從而干擾膠原交聯(lián)，導致細胞外骨基質降解，骨的灌注減少，骨微結構強度降低，導致骨生物力學性能的破壞，降低骨質量，從而增加骨折風險。研究發(fā)現(xiàn)血漿Hcy與S-CTX呈弱相關。血清S-CTX是一種相對敏感的骨吸收標志物，本研究中報道的Hcy與S-CTX的相關性也支持了之前的發(fā)現(xiàn)，即Hcy可以增加成骨細胞活性。一些研究認為，Hcy可以通過線粒體介導的途徑改變骨的性質。已證實高同型半胱氨酸血癥存在線粒體異常，線粒體在活性氧的處理過程中起著非常重要的作用。Saito1等[11]和Kimura等[12]發(fā)現(xiàn)減少同型半胱氨酸水平和骨氧化應激的藥物，如雷洛昔芬和bazedoxifene[13-14]，可降低高同型半胱氨酸血癥患者的骨折風險。另有研究表明，骨的周轉率高(骨吸收和骨形成轉化率高)也是骨折的危險因素。在高Hcy水平的個體中，較高的骨周轉率導致骨密度下降，從而易發(fā)生骨折。

2.3 同型半胱氨酸與骨骼肌的關系

Hcy可能會限制肝臟肌酐的供應，降低肌肉耐力，增加肌肉損傷[15-16]。過量的Hcy可能影響一氧化氮信號傳導，使肌肉和血管的血液流動減慢，導致機體缺氧、疲勞、缺血和身體耐力下降。研究發(fā)現(xiàn)，高血漿Hcy水平的老年人運動耐受性較差。Petras等[17]研究指出，高同型半胱氨酸的神經毒性、血管內皮氧化應激損傷、自身過氧化、脂質過氧化、蛋白質過氧化以及鈣離子調節(jié)紊亂、微小RNA可使神經細胞凋亡和血腦屏障破壞，從而誘發(fā)微小動脈硬化和栓塞，均可影響神經軸索和髓鞘蛋白的代謝。近年來，有報道稱Hcy可降低骨骼肌血管連接蛋白的表達，使血管舒張和組織灌注功能受到影響[18]。Hcy還能引起內質網(wǎng)應激異常，導致肌肉疾病。對Hcy在肌肉疾病中的作用進行深入的研究，將為老年患者骨或骨骼肌無力引起的骨折跌倒提供新的治療方法。

2.4 同型半胱氨酸及維生素與骨折的關系

骨質疏松癥是一種復雜的多因素疾病，具有骨量低、易骨折的特點。強大的遺傳成分和生活方式因素也參與維持骨量。營養(yǎng)是維持骨骼健康的因素之一。在生命的25～30歲以前，充足的營養(yǎng)攝入(Ca2+和維生素D)是建立骨質峰值的必要條件。兒童時期營養(yǎng)缺乏會導致兒童骨骼發(fā)育受損。在成年人中，骨骼受損主要與骨質流失有關。以前，人們發(fā)現(xiàn)關鍵的維生素，如維生素B12、B6和葉酸，可以使同型半胱氨酸向蛋氨酸轉換。缺乏這些關鍵維生素負調控蛋氨酸循環(huán)將導致血漿Hcy的積累。許多流行病學研究報告說，血漿Hcy水平與關鍵維生素攝入量的減少有關，與骨質量下降有關。大約幾十年前，血漿中同型半胱氨酸(Hcy)水平被發(fā)現(xiàn)與骨質疏松性骨折的發(fā)生呈正相關[7，19]。維生素B12和(或)葉酸作為Hcy向蛋氨酸轉換的重要輔助材料，維生素B12和(或)葉酸缺乏往往導致血漿中同型半胱氨酸的升高[20]。隨后補充這些維生素已被證明是有效降低Hcy[21]的水平。因此，補充維生素D也被假設與較低的骨折發(fā)生率有關。然而，補充B族維生素的干預骨折的研究發(fā)現(xiàn)其預防骨折的效果并不一致[22]。Hcy與骨折之間的潛在聯(lián)系機制仍有待進一步確定。Bahtiri等[23]通過研究139名絕經后婦女血清Hcy與維生素B12與骨密度的關系，血清Hcy水平骨質疏松婦女明顯高于其他骨密度組，且與腰椎骨密度和股骨頸骨密度呈負相關。體重指數(shù)和血清Hcy水平是預測腰椎、股骨頸和全髖關節(jié)骨密度的重要指標。薈萃分析顯示，骨質疏松患者血清Hcy水平明顯高于正常骨密度患者。這項研究表明，Hcy水平而不是維生素B12水平，與絕經后婦女的骨密度有關。說明可以通過提前干預Hcy的水平，來預防骨質疏松癥的發(fā)生。

綜上所述，骨質疏松癥最根本的病理生理基礎是骨質吸收過多和骨質成骨減少兩方面，前者為主要原因，導致骨的吸收與形成失衡，盡管目前已有大量的實驗表明體內Hcy的水平與骨質疏松癥存在密切的關系，主要是通過影響骨膠原的交聯(lián)，降低骨質量，刺激破骨細胞的形成和活性增加，及通過氧化應激產生ROS促進成骨細胞的凋亡從而導致骨質疏松甚至骨折的發(fā)生，以及降低肌肉耐力，導致肌肉疾病，但也可能有部分機制尚未發(fā)現(xiàn)。因此，對于其確切作用機制仍有待于未來工作者的進一步研究與探索，對于高同型半胱氨酸血癥的患者，通過降低其水平進行干預，可能早期預防骨質疏松的發(fā)生，降低骨質疏松性骨折的發(fā)生率，為骨質疏松癥患者提供新的治療方案。