當歸芍藥散異病同治的現(xiàn)代研究進展

付新，?；荩胶?，曲苗，楊德強，張洪財

(黑龍江中醫(yī)藥大學，黑龍江 哈爾濱 150040)

中藥復方當歸芍藥散，白芍具有養(yǎng)血柔肝，通利血脈，緩急止痛，利小便的功效，因此為本方的君藥。川芎擅長活血祛瘀；澤瀉具有利水滲濕的功效，這兩藥合用，可助芍藥疏通血瘀，滲利水濕，以消除瘀血或津液阻滯，為本方的臣藥。方中當歸養(yǎng)血活血，以助芍藥補肝血不足，助川芎祛瘀之效；白術燥濕，使?jié)駨膬?nèi)化，茯苓滲濕，使?jié)駨南伦?，二藥合用，益氣健脾，與當歸同為本方的佐藥。和酒服用，可以助血行，通經(jīng)絡，酒在本方中充當使藥的角色。諸藥相配伍，能流通津血，柔和筋脈，疏肝健脾，活血化瘀，健脾利濕，諸癥消失。

異病同證是指不同疾病的出現(xiàn)相同的證候,如果發(fā)病的病機亦相同，就可以采用同一種方法治療。當歸芍藥散具有健脾利濕化痰、補血活血化瘀功效，既可以補中寓瀉，又可以瀉中求補，既益氣養(yǎng)血，并且又化痰逐瘀。充分體現(xiàn)了祖國醫(yī)學“謹守病機，異病同治”的治療思想。

1 多囊卵巢綜合征

多囊卵巢綜合征(PCOS)影響全世界4%～18%的育齡期女性，是嚴重影響“女性一生”的生殖健康疾病，表現(xiàn)為生育力降低和不孕。目前PCOS患者促排卵治療后的高排卵率，低妊娠率和高流產(chǎn)率是PCOS治療的難點之一。在所有妊娠婦女中，PCOS所導致的流產(chǎn)達30%～50%，與其它原因所致低生育力人群的總流產(chǎn)率相似[1]。研究發(fā)現(xiàn)下丘腦-垂體-卵巢軸調(diào)節(jié)功能紊亂是PCOS主要的治病機制之一。PCOS的臨床表現(xiàn)主要為“月經(jīng)后期”“閉經(jīng)”“不孕”“肥胖”等。臟腑功能失調(diào)是其主要的病因病機，與內(nèi)生痰、濕、瘀等有關，發(fā)病機制較為復雜，尚不明確，目前多認為與胰島素抵抗和高胰島素血癥、腎上腺分泌功能異常、下丘腦-垂體-卵巢軸調(diào)節(jié)功能紊亂有關[2]。

通過實驗研究發(fā)現(xiàn)當歸芍藥散可以直接調(diào)控細胞因子誘導的中性粒細胞趨化劑(CINC/gro)在卵巢中的表達[3]。當歸芍藥散能直接對卵泡中雌激素和孕酮分泌的產(chǎn)生影響[4],并刺激大鼠體內(nèi)顆粒細胞和泡膜細胞分泌黃體酮和雌二醇[5]。當歸芍藥散對中樞-下丘腦-卵巢內(nèi)分泌系統(tǒng)具有一定的作用[6]。通過當歸芍藥散加味聯(lián)合達英-35對PCOS所致月經(jīng)紊亂的脾虛肝郁型患者的臨床療效觀察，發(fā)現(xiàn)兩組治療后LH、E2、T水平較治療前均降低，F(xiàn)SH水平較治療前升高，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；并且兩組治療后LH/FSH顯著降低(P<0.01)，具有統(tǒng)計學意義。治療組LH/FSH、E2、T的水平低于對照組(P<0.05)，具有統(tǒng)計學意義。結(jié)論：當歸芍藥散加味聯(lián)合達英-35治療脾虛肝郁型PCOS患者可以提高臨床效果，改善性激素水平，調(diào)整月經(jīng)周期[7]。賈海榮等[8]在臨床療效觀察中，研究當歸芍藥散治療PCOS，發(fā)現(xiàn)治療組總有效率為85.1%，充分顯示了當歸芍藥散在治療PCOS中的顯著療效。盧光等[9]通過自擬加味當歸芍藥散治療多囊卵巢綜合征臨床效果發(fā)現(xiàn)，30例多囊卵巢綜合征患者分為兩組,兩組患者在接受治療后,兩組患者的LH/FSH、T較治療前均有所改善,且治療組改善程度優(yōu)于對照組(P<0.05),具有統(tǒng)計學意義。

2 阿爾茲海默病

當歸芍藥散能夠增強單胺能系統(tǒng)功能的雌激素樣作用，并通過降低乙酰膽堿酯酶活性，改善不同原因所致記憶損傷[10]。當歸芍藥散可以提高正常和東莨菪堿模型小鼠的學習記憶能力,增加大鼠海馬內(nèi)去甲腎上腺素(NA)、5-羥色胺(5-HT)、5-羥吲哚乙酸(5-HIAA)和多巴胺(DA)以及紋狀體中DA含量，并且抑制腦內(nèi)MAO-B的活性[11]。當歸芍藥散及其含藥血清均可明顯降低多因素所致離體豚鼠海馬腦片損傷模型LDH的增加,具有明顯的神經(jīng)保護作用,其機制可能與抗氧化、拮抗興奮性氨基酸和改善能量代謝等有關[12]。當歸芍藥散含藥腦脊液對PC12細胞損傷有顯著保護作用,其機制與對抗自由基的氧化損傷、谷氨酸的興奮性毒性和抑制細胞內(nèi)鈣超載等有關，并對腦缺血再灌注損傷有一定的改善作用[13]。當歸芍藥散可以促進局部血管和神經(jīng)形成，并且減少腦動脈閉塞引起的腦出血[14],在老年癡呆癥的治療方面顯示了獨特的治療作用。當歸芍藥散具有恢復大鼠受損的學習與記憶能力,改善SAMP8大鼠的認知障礙,尤其是對雌性大鼠[15],同時，當歸芍藥散通過調(diào)節(jié)雌激素合成改善去卵巢小鼠記憶障礙[16]。

臨床上已經(jīng)應用當歸芍藥散預防治老年癡呆癥治療AD，并取得了良好的療效。日本學者水島宣昭最早記載當歸芍藥散有治療老年癡呆的作用[17],國內(nèi)學者也對當歸芍藥散治療老年癡呆進行了大量的研究。研究發(fā)現(xiàn)當歸芍藥散對患有阿爾茨海默病或腦血管性癡呆癥的42例患者,有效率達到71%[18]。選用當歸芍藥散隨證加減治療老年性癡呆42例,總有效率為85.7%[19]。劉孟淵等[20]以本方加黨參等制成加味當歸芍藥散口服液對輕、中度患者具有提高記憶功能、顯著改善其精神癥狀的作用。研究發(fā)現(xiàn)當歸芍藥散治療老年性癡呆36例,口服當歸芍藥散半年后患者的智力和日常生活能力明顯改善[21]。最新研究發(fā)現(xiàn)當歸芍藥散活性成分是通過多途徑、多環(huán)節(jié)、多靶點，在神經(jīng)退行性這種多因素、多病理靶點的復雜性疾病治療中顯示了獨特療效[22]。

3 黃褐斑

通過探究當歸芍藥散治療血虛濕盛型女性黃褐斑療效及對性激素水平的影響。選取隨機分為觀察組和對照組各78例，共156例黃褐斑患者，研究結(jié)果表明，當歸芍藥散輔助治療血虛濕盛型女性黃褐斑的療效確切，可有效改善斑痕皮損面積及色澤，并可調(diào)節(jié)機體性激素水平，且用藥安全性較高[23]。通過研究當歸芍藥散加味合督灸治黃褐斑的臨床療效，選取的40例患者，隨機分為(20例患者予以維生素C口服)對照組與(20例患者予以當歸芍藥散加味合督灸治療)觀察組。相較于對照組，觀察組患者臨床有效率更高，并且斑色及色斑面積觀察組下降更明顯。對黃褐斑患者采取當歸芍藥散聯(lián)合督灸治療，療效顯著[24]。

研究發(fā)現(xiàn)，當歸芍藥散提取液可能通過降低皮膚組織及血液中SOD活性、升高MDA含量，修復因紫外線照射引起的小鼠黃褐斑模型受損組織[25-26]。

4 腎炎及腎病綜合征

通過研究中醫(yī)辨證為濕瘀互結(jié)證慢性腎小球腎炎患者應用當歸芍藥散治療的臨床效果發(fā)現(xiàn)，西醫(yī)常規(guī)治療同時配合當歸芍藥散對于濕瘀互結(jié)證的慢性腎小球腎炎患者具有一定的治療效果，具有更重要價值和推廣的意義[27]。通過對當歸芍藥散對腎病綜合征大鼠電解質(zhì)紊亂的糾正作用的研究發(fā)現(xiàn)，對比模型組，當歸芍藥散能夠使大鼠血清電解質(zhì)Na+、K+、Cl-濃度上升，尿液中Na+、K+、Cl-濃度下降。所以當歸芍藥散是通過糾正大鼠電解質(zhì)紊亂來治療腎病綜合征[28]。

5 痛經(jīng)

通過研究當歸芍藥散對子宮內(nèi)膜異位癥型痛經(jīng)患者前列腺素及孕激素的影響發(fā)現(xiàn)，并且以婦科收治的120例子宮內(nèi)膜異位癥型痛經(jīng)患者為研究對象，總有效率為81.67%，同時以PGE2、PGF2α、痛經(jīng)程度及療效判定，結(jié)果表明當歸芍藥散可以降低子宮內(nèi)膜異位癥型痛經(jīng)患者前列腺素、孕激素水平，改善痛經(jīng)，提高療效[29]。通過觀察當歸芍藥散治療原發(fā)性痛經(jīng)的臨床療效發(fā)現(xiàn)，中藥湯劑當歸芍藥散治療總有效率為89.47%，高于口服布洛芬緩釋膠囊方法治療的總有效率為76.32%，當歸芍藥散治療原發(fā)性痛經(jīng)的臨床療效顯著，成為臨床上治療原發(fā)性痛經(jīng)不可缺少的藥物[30]。通過研究當歸芍藥散治療痛經(jīng)的作用及對精氨酸加壓素系統(tǒng)的干預作用發(fā)現(xiàn)當歸芍藥散能顯著降低大鼠子宮PGF2α的水平,降低大鼠血漿AVP含量,升高大鼠下丘腦中AVP含量，從而干預痛經(jīng)大鼠AVP系統(tǒng)，達到治療痛經(jīng)的目的[31]。通過研究當歸芍藥散對大鼠在體子宮收縮、子宮內(nèi)血管舒縮因子的影響,發(fā)現(xiàn)當歸芍藥散治療原發(fā)性痛經(jīng)的作用機制，結(jié)果表明當歸芍藥散能夠顯著升高縮宮素處理后大鼠子宮NO水平，降低ET水平，使NO與ET比值顯著上升。當歸芍藥散可能通過抑制子宮收縮,調(diào)節(jié)血管舒縮物質(zhì),改善子宮供血,進而對原發(fā)性痛經(jīng)產(chǎn)生治療作用[32]。通過研究發(fā)現(xiàn)DSS-A-N-30是當歸芍藥散對痛經(jīng)治療作用的主要活性部位，而當歸芍藥散中的單萜苷類化合物被認為是DSS-A-N-30中鎮(zhèn)痛的主要成分[33-34]。

6 慢性盆腔炎

通過研究當歸芍藥散治療慢性盆腔炎的臨床療效發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，當歸芍藥散明顯降低TNF-α、IL-1β、CD8+T淋巴細胞的指標水平,并升高IL-4、CD4+淋巴細胞及CD4/CD8指標水平。當歸芍藥散治療可以有效治療由慢性盆腔炎引起的下腹部或腰骶部脹痛、月經(jīng)失調(diào)等癥狀[35]。通過從T細胞亞群及細胞因子的角度研究當歸芍藥散對慢性盆腔炎大鼠模型的作用機制發(fā)現(xiàn)，當歸芍藥散高、中劑量組可以顯著升高IL-4、IL-10含量,降低NO含量，研究表明當歸芍藥散可能通過改善免疫狀態(tài),降低炎癥反應以發(fā)揮治療慢性盆腔炎的作用[36]。

通過當歸芍藥散抗炎抗粘連的藥理作用研究當歸芍藥散治療慢性盆腔炎的免疫學機制發(fā)現(xiàn)，當歸芍藥散可能通過調(diào)控ICAM-1、SIg-A、TNF-α和IL-1的陽性表達水平起到抗炎抗粘連及改善免疫功能的作用[37]。

當歸芍藥散為傳統(tǒng)經(jīng)典方劑，以往多應用于治療婦科疾病。當歸芍藥散最初記載于《金匱要略》的“婦人妊娠病脈證并治第二十”,用于治療婦科疾病。當歸芍藥散以芍藥、川芎、當歸三味血藥，補肝體助肝用；白術、澤瀉、茯苓三味水藥，健脾土防傳變，組方嚴謹，選藥精當，仲景的肝脾同調(diào)思想在此方中展現(xiàn)得淋漓盡致，為其調(diào)和肝脾的代表方。然審查病機不離“肝虛血滯，脾虛濕停，肝脾不和”，充分體現(xiàn)了祖國醫(yī)學“謹守病機，異病同治”的治療思想。然由于其化學成分復雜，目前有關其有效藥效物質(zhì)/組分及其與藥效關聯(lián)研究很少，現(xiàn)在處于知其然而不知其所以然狀態(tài)，因此很難揭示當歸芍藥散異病同治作用內(nèi)涵實質(zhì)，這對當歸芍藥散臨床用藥的準確性和安全性提出了巨大的挑戰(zhàn)。所以非常有必要結(jié)合現(xiàn)代先進的技術方法和研究手段，闡明當歸芍藥散活性成分的多途徑、多環(huán)節(jié)、多靶點的作用機制,為當歸芍藥散的臨床應用提供理論依據(jù)。