骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞在脊髓損傷中的作用研究

吉明明 常峰 高剛 張挺 黃新虎 劉平 于晨 胡兆林

脊髓損傷(SCI)是一種常見的臨床疾病，具有多種致病因素，造成脊髓結(jié)構(gòu)和功能損傷，最終導(dǎo)致?lián)p傷平面以下的任意運(yùn)動(dòng)和感覺(jué)喪失[1]。 全世界每年100萬(wàn)人中約有40～80人患有SCI[2]。有數(shù)據(jù)顯示，2007年全球報(bào)告了近13.3～22.6萬(wàn)例的SCI患者[3]。根據(jù)美國(guó)調(diào)查顯示，SCI的年齡在男女、種族和除暴力行為外的所有病因方面都有顯著增長(zhǎng)[4]。目前對(duì)SCI的治療不足，且存在嚴(yán)重的不良反應(yīng)，急需對(duì)SCI研究出新的治療策略。這對(duì)臨床治療造成了巨大挑戰(zhàn)，而目前治療SCI的方法主要為保守治療(藥物治療)，手術(shù)治療和后期予以康復(fù)評(píng)定及治療[5]。且治療療效不佳，SCI后的患者往往會(huì)出現(xiàn)不同程度的活動(dòng)功能障礙，使其長(zhǎng)期臥床，嚴(yán)重影響SCI患者的生活質(zhì)量，如何改善SCI后活動(dòng)功能障礙，提高患者的生活質(zhì)量成為了現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究的難題之一。近年來(lái)，隨著再生醫(yī)學(xué)研究的不斷進(jìn)步，以及對(duì)于干細(xì)胞的研究不斷深入，尤其是BMSCs，使BMSCs成為了再生醫(yī)學(xué)研究的熱點(diǎn)[6]。正是由于對(duì)BMSCs研究的不斷深入，加速了再生醫(yī)學(xué)研究的進(jìn)展，而將其應(yīng)用在SCI領(lǐng)域，將為SCI的治療帶來(lái)新的曙光。本文將就SCI的病因、分類及病理改變、BMSCs的特性、BMSCs的治療機(jī)制、BMSCs治療SCI的實(shí)驗(yàn)研究以及臨床應(yīng)用做一綜述。

1 SCI的病因、分類及病理改變

SCI的病因主要是暴力如車禍、跌傷或者地震等自然災(zāi)害引發(fā)脊髓中上下行神經(jīng)纖維(運(yùn)動(dòng)和感覺(jué)神經(jīng)通路)脫髓鞘、斷裂甚至脊髓神經(jīng)元的死亡[7]。SCI根據(jù)其損傷的機(jī)制不同分為原發(fā)性機(jī)械損傷和隨后由于微循環(huán)障礙、過(guò)度炎性反應(yīng)等導(dǎo)致的繼發(fā)性損傷，原發(fā)性損傷在損傷后短時(shí)間內(nèi)迅速發(fā)生(一般在4 h內(nèi))，其作用是不可逆的，直接由外力引起組織變形和撕裂，然后神經(jīng)元軸被破壞，從受損的部分開始到兩邊，影響上、下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元，因此對(duì)心臟輸出量、血管張力、呼吸和感覺(jué)功能有一系列不良影響。因此，SCI的病理是由主要的機(jī)械損傷和損傷后數(shù)小時(shí)或數(shù)天內(nèi)的繼發(fā)過(guò)程決定的，包括缺血、缺氧、炎癥、空腔和膠質(zhì)瘢痕形成[8]。在SCI的繼發(fā)性組織損傷過(guò)程中，神經(jīng)組織的自發(fā)再生和用于軸突再生的治療方法的有效性也受到損害，在繼發(fā)性損傷中出現(xiàn)的各種分子和細(xì)胞活動(dòng)激化了原發(fā)損傷[9]。激化的損傷創(chuàng)造了一種抑制環(huán)境，對(duì)內(nèi)源性修復(fù)、再生和再髓化造成不利影響。伴隨著炎癥、缺血、脂質(zhì)和蛋白氧化、自由基產(chǎn)生、軸突變性、星形膠質(zhì)細(xì)胞增生、壞死、細(xì)胞凋亡等繼發(fā)性機(jī)體細(xì)胞內(nèi)代謝發(fā)生。SCI發(fā)生后，血腦屏障(blood-brain barrier,BBB)被破壞，炎性細(xì)胞大量涌入，基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases,MMPs)表達(dá)增加。然后炎性細(xì)胞與其他常駐小膠質(zhì)細(xì)胞一起產(chǎn)生一些有毒分子[10]。它依次誘導(dǎo)原損傷部位的細(xì)胞和神經(jīng)元逐漸發(fā)生死亡情況[11]。繼發(fā)性損傷發(fā)也成為二次損傷，根據(jù)損傷程度不同又分為完全性SCI和部分SCI[7]。對(duì)于完全性的SCI由于臨床上較為難見，所有研究相對(duì)較少。

當(dāng)外部暴力導(dǎo)致SCI時(shí)，脊髓局部的微環(huán)境將發(fā)生以下病理變化。(1)損傷的脊髓誘發(fā)炎性反應(yīng)，SCI后立即釋放大量炎性因子，比如IL-3、IL-4、TNF-α、IL-6、IL-1Β等誘發(fā)局部的炎性反應(yīng)[12]。(2)神經(jīng)元及神經(jīng)損傷，神經(jīng)元損傷后導(dǎo)致其釋放髓鞘碎片相關(guān)蛋白如Nogo、MAG等，這些物質(zhì)對(duì)于神經(jīng)再生主要是阻礙作用[7]。(3)損傷脊髓釋放大量的毒素物質(zhì)如一氧化氮和促炎細(xì)胞因子造成二次損傷[12]。(4)SCI后神經(jīng)脫髓鞘而發(fā)生退變，在損傷后24 h即開始脫髓鞘，脫髓鞘的本質(zhì)主要是少突膠質(zhì)細(xì)胞和雪旺細(xì)胞功能和數(shù)目的丟失[12]。

2 BMSCs的生物學(xué)特征

BMSCs是源于骨髓中的干細(xì)胞，來(lái)源豐富，獲取、培養(yǎng)簡(jiǎn)單，在培養(yǎng)過(guò)程中骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的生物學(xué)特性基本不發(fā)生改變，能保持其高度的分化能力，以及不存在倫理問(wèn)題而備受青睞[5]。骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞具有良好的可重復(fù)性和可移植性，為臨床移植提供了良好的來(lái)源。間充質(zhì)干細(xì)胞是多能型原型細(xì)胞或間質(zhì)細(xì)胞，具有多向分化潛能，可分化為脂肪細(xì)胞、肌細(xì)胞、骨細(xì)胞和軟骨細(xì)胞等細(xì)胞。它是通過(guò)細(xì)胞組織工程形成新骨的一種有前途的資源，這些細(xì)胞可以從各種成人組織中分離出來(lái)，并且能夠通過(guò)對(duì)其他細(xì)胞類型的營(yíng)養(yǎng)作用和免疫調(diào)節(jié)活動(dòng)來(lái)促進(jìn)組織修復(fù)[13]。Tamir等[14]研究發(fā)現(xiàn)大多數(shù)BMSCs具有強(qiáng)大的增殖能力。BMSCs作為基質(zhì)的載體，刺激脊髓內(nèi)軸突生長(zhǎng)，從而促進(jìn)SCI的功能恢復(fù)[15]。人骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞與普通骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞相比，對(duì)損傷周圍軸突神經(jīng)元的再生更有效，這可能是由于細(xì)胞的同質(zhì)性和高增殖性所致。Xiong等[16]發(fā)現(xiàn)，BMSCs可分化為神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞，可分泌神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1 等。BMSCs是骨髓中的造血和功能支持細(xì)胞，特有的表面標(biāo)志物使BMSCs容易躲避免疫監(jiān)測(cè)[17]。BMSCs在造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞的調(diào)控中發(fā)揮重要作用[18]。實(shí)驗(yàn)表明，BMSCs可通過(guò)上調(diào)SCI后血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的表達(dá)，促進(jìn)脊髓血管再生，從而促進(jìn)運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)[19]。在再生醫(yī)學(xué)研究中，應(yīng)用BMSCs加速組織再生就是應(yīng)用其干細(xì)胞干性特征在損傷局部微環(huán)境的作用下分化為特定的組織細(xì)胞類型并分泌相關(guān)因子加速再生[20]。

3 SCI的BMSCs治療機(jī)制

由于目前在臨床上治療SCI的方法主要為保守治療(藥物治療)，手術(shù)治療和后期予以康復(fù)評(píng)定及治療，且這些治療效果并不理想。為了提高SCI的治療效果，近年來(lái)研究者們不斷的探索新的治療方法，應(yīng)用BMSCs治療SCI備受青睞，我們根據(jù)SCI的病理變化及BMSCs的生物學(xué)特征總結(jié)其治療機(jī)制如下。

3.1 BMSCs為SCI局部提供營(yíng)養(yǎng)和保護(hù) BMSCs對(duì)于SCI區(qū)提供營(yíng)養(yǎng)和保護(hù)主要是因?yàn)榉置谏窠?jīng)營(yíng)養(yǎng)相關(guān)因子和促進(jìn)血管形成相關(guān)因子。神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)相關(guān)因子如神經(jīng)生長(zhǎng)因子、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子等，能直接營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)元、保護(hù)神經(jīng)元以及促進(jìn)神經(jīng)再生[21]。BMSCs促進(jìn)血管生成的主要機(jī)制是其分泌促血管生成因子和細(xì)胞因子，這些因子的共同作用促進(jìn)血管的形成為神經(jīng)的再生提供營(yíng)養(yǎng)起到損傷修復(fù)作用[21-23]。血管形成后，改變SCI局部的缺血缺氧狀況，從而降低了神經(jīng)細(xì)胞以及神經(jīng)元的凋亡，而起到保護(hù)神經(jīng)元的作用。MSCS的移植被證明能夠促進(jìn)血管生成和微血管系統(tǒng)網(wǎng)絡(luò)的重建，抗神經(jīng)以及神經(jīng)元的凋亡，從而增強(qiáng)SCI后的功能恢復(fù)[23]。

3.2 BMSCs為SCI局部抗炎 SCI后的第一反應(yīng)就是小膠質(zhì)細(xì)胞被激活。小膠質(zhì)細(xì)胞經(jīng)典活化(M1)細(xì)胞可產(chǎn)生活性氧中間體和促炎細(xì)胞因子如TNF-α、IL-1β和IL-6，引起損傷局部發(fā)生炎性反應(yīng)；而小膠質(zhì)細(xì)胞的選擇激活途徑(M2)釋放抗炎因子如IL-10、IL-12等，對(duì)抗炎性反應(yīng)[12]。SCI后誘發(fā)損傷局部的炎性反應(yīng)激活小膠質(zhì)細(xì)胞，活性的小膠質(zhì)細(xì)胞不僅可以合成營(yíng)養(yǎng)生物分子，如神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)素、谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體和抗氧化劑，還可以合成可能具有神經(jīng)毒性的效應(yīng)物，如一氧化氮和促炎細(xì)胞因子。而應(yīng)用骨髓干細(xì)胞治療SCI時(shí)，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞可以調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞/巨噬細(xì)胞的表型，使其朝向SCI中的抗炎癥M2表型方向極化而抑制其向M1方向極化，從而提高M(jìn)2/M1的比率，起到良好的抗炎效果[12]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)BMSCs可以通過(guò)激活多肽(PACAP)基因降低損傷部位的炎性反應(yīng)，PACAP最早從綿羊下丘腦中分離出來(lái)，屬于分泌素/胰高血糖素/血管活性腸肽科。PACAP通過(guò)3個(gè)特異性受體-PACAP受體1(PAC1R)和2個(gè)VIP/PACAP受體發(fā)揮多種功能[24]。外源性和內(nèi)源性PACAP可減少缺血、SCI等神經(jīng)元病變后神經(jīng)元細(xì)胞的死亡[25,26]，PACAP還有助于抑制炎性反應(yīng)[27]。

3.3 BMSCs作為SCI局部的清道夫 當(dāng)暴力作用于脊髓導(dǎo)致?lián)p傷時(shí)，脊髓中的神經(jīng)元損傷，釋放組織蛋白碎片如Nogo、MAG等[7]，以及SCI時(shí)所釋放的氧自由基、有毒氨基酸等物質(zhì)，它們對(duì)于神經(jīng)再生起到阻礙作用。而BMSCs治療SCI時(shí),能夠清除Nogo、MAG、氧自由基等大部分抑制神經(jīng)再生的蛋白和相關(guān)因子，在SCI局部起到清道夫的作用[28]。

3.4 骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞有助于脫髓鞘神經(jīng)的修復(fù) 脫髓鞘是SCI繼發(fā)性退行性變的一部分。SCI大鼠模型顯示脫髓鞘軸突數(shù)量在損傷后24 h達(dá)到峰值，在接下來(lái)的1～2周內(nèi)下降[29]。SCI后脫髓鞘神經(jīng)的修復(fù)有賴于少突膠質(zhì)細(xì)胞和雪旺細(xì)胞的參與，Olig和Id蛋白是膠質(zhì)命運(yùn)的決定因素，其表達(dá)水平的平衡起著至關(guān)重要的作用，應(yīng)用BMSCs治療SCI時(shí)可衍生可溶性因子減少抗少突膠質(zhì)細(xì)胞源性決定因子id2和增加神經(jīng)祖細(xì)胞中的促少突膠質(zhì)細(xì)胞源性因子olig2表達(dá)來(lái)誘導(dǎo)少突膠質(zhì)細(xì)胞的發(fā)生[30]。此外研究了BMSCs對(duì)大鼠坐骨神經(jīng)再生增殖和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子表達(dá)的影響，結(jié)果證明間充質(zhì)干細(xì)胞有助于作為細(xì)胞治療劑在神經(jīng)修復(fù)中發(fā)揮重要作用，在神經(jīng)移植物支架中的應(yīng)用成為構(gòu)建組織工程神經(jīng)移植物的新途徑；BMSCs也能提高了雪旺細(xì)胞的存活和增殖，而且促進(jìn)了BDNF、神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)及其高、低親和力受體的表達(dá)，使脫髓鞘神經(jīng)再髓鞘化[31]。

此外，由于BMSCs具有多向分化潛能，在一定條件下可誘導(dǎo)神經(jīng)元樣細(xì)胞分化，對(duì)神經(jīng)元樣細(xì)胞的組織工程突觸進(jìn)行連接，局部形成神經(jīng)回路，并與宿主神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)整合，通過(guò)結(jié)構(gòu)和功能促進(jìn)嚴(yán)重SCI后神經(jīng)的恢復(fù)，這可能是利用干細(xì)胞治療SCI的初衷，但仍需進(jìn)一步研究[32,33]。

4 骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞治療SCI的實(shí)驗(yàn)研究

目前而言，大量的實(shí)驗(yàn)研究利用BMSCs 治療SCI取得了一定療效，在一定程度上改善了患者的預(yù)后[23，34]，并且也有相關(guān)的研究證實(shí)其治療機(jī)制如上所述。但是其療效遠(yuǎn)不如我們所預(yù)想[35-38]。其可能的原因如下：(1)細(xì)胞活性不佳；(2)損傷局部微環(huán)境對(duì)移植骨髓干細(xì)胞的抑制作用；(3)移植入的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞無(wú)法固定的停留在損傷局部發(fā)揮作用。因此為了提高骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的治療效果，最新研究從上述可能導(dǎo)致療效不佳的原因出發(fā)，例舉如下。

4.1 提高骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的活性 研究發(fā)現(xiàn)利用低強(qiáng)度脈沖超聲處理BMSC后，在體外能獲得較高的細(xì)胞活力、遷移率和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子表達(dá)，凋亡率保持不變[35,36]。SCI后利用骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞和低強(qiáng)度脈沖超聲處理后的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植到SCI處治療發(fā)現(xiàn)，其中心區(qū)水平較高的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植組的運(yùn)動(dòng)功能明顯改善，神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)受體表達(dá)增強(qiáng)[38]。

4.2 降低損傷局部微環(huán)境對(duì)移植骨髓干細(xì)胞的抑制作用 SCI后，局部會(huì)誘發(fā)嚴(yán)重的氧化應(yīng)激和炎性反應(yīng)，這對(duì)移植入的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的存活以及活性構(gòu)成了嚴(yán)重的威脅，因此提高干細(xì)胞的活性或者降低局部的氧化應(yīng)激和炎性反應(yīng)能提高SCI的修復(fù)效果。有研究將白花丹素和骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞聯(lián)合移植到SCI大鼠體內(nèi)發(fā)現(xiàn)大鼠運(yùn)動(dòng)功能明顯改善，其機(jī)制就是利用白花丹素強(qiáng)大的抗炎和抑制氧化應(yīng)激的作用從而改善移植入大鼠內(nèi)干細(xì)胞的活性和功能[37]。

4.3 植入的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞固定的停留在損傷局部發(fā)揮作用 研究認(rèn)為當(dāng)植入的干細(xì)胞能固定在損傷部位且存活狀態(tài)良好時(shí)其治療效應(yīng)更明顯[38]。目前而言，將植入的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞復(fù)合到多通道生物支架上，移植后發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)功能明顯改善，組織學(xué)評(píng)估發(fā)現(xiàn)植入的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞分化為神經(jīng)元樣細(xì)胞、局部大量的再生神經(jīng)纖維，電鏡發(fā)現(xiàn)局部髓鞘蛋白表達(dá)陽(yáng)性，而未復(fù)合到支架的骨髓干細(xì)胞移植組其療效明顯差于復(fù)合組[38]。這可能是復(fù)合骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞后能直接在SCI處發(fā)揮強(qiáng)大的分泌功能促進(jìn)損傷脊髓修復(fù)，此外，也能充分發(fā)揮干細(xì)胞強(qiáng)大的分化潛能填補(bǔ)損傷的神經(jīng)元。

在骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞治療SCI研究中，提高骨髓干細(xì)胞活性和降低SCI微環(huán)境對(duì)干細(xì)胞的抑制作用是相互的，而要發(fā)揮干細(xì)胞的分化潛能需要使干細(xì)胞處于特定的微環(huán)境中才能誘導(dǎo)分化為相應(yīng)的組織細(xì)胞[35]。顯然，在植入的干細(xì)胞固定在損傷局部較其游離于椎管內(nèi)或者說(shuō)腦脊液中更能受局部微環(huán)境的影響而分化為相應(yīng)的組織細(xì)胞。因此，提高骨髓干細(xì)胞活性、降低局部微環(huán)境的抑制作用、用生物材料復(fù)合干細(xì)胞并固定到損傷部分能明顯提高SCI的治療效果，這不僅提高了骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的分泌功能如神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)相關(guān)因子以及其他抑制炎性相關(guān)因子從而提高了損傷神經(jīng)及神經(jīng)元的營(yíng)養(yǎng)和保護(hù)損傷作用、降低局部炎性及應(yīng)激反應(yīng)[37]；而且使得干細(xì)胞更易受局部微環(huán)境的影響而分化為神經(jīng)相關(guān)細(xì)胞[38]。

5 BMSCs移植治療SCI的臨床應(yīng)用及展望

細(xì)胞移植已成為SCI的一種新型的治療方法[39]。為此，各種類型的細(xì)胞已用于有限的臨床試驗(yàn)，這些細(xì)胞包括雪旺細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、鞘細(xì)胞和成體干細(xì)胞，如神經(jīng)干細(xì)胞、臍帶血干細(xì)胞、間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞(MSCs)和誘導(dǎo)多能干細(xì)胞。之前的研究證實(shí)在臨床實(shí)驗(yàn)應(yīng)用BMSCs移植治療SCI的患者連續(xù)觀察自SCI之日起平均持續(xù)時(shí)間為33個(gè)月，所有患者均未發(fā)生脊髓炎癥、腦脊液感染或腦膜炎等嚴(yán)重不良事件，并且取得了較為滿意的結(jié)果[40]。10例已確診的不完全性SCI患者在第1、4、7和10個(gè)月從蛛網(wǎng)膜下腔靜脈重復(fù)給藥骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞，接受了4次30×106自體BMSCs的蛛網(wǎng)膜下腔給藥治療后，并隨訪發(fā)現(xiàn)在該系列患者中發(fā)現(xiàn)變量改善，它們?cè)陟`敏度和運(yùn)動(dòng)功能上都有一定程度的改善。因此BMSCs在臨床應(yīng)用時(shí)可以使不完全性SCI患者的生活質(zhì)量得到逐步顯著的改善[41]。SCI大鼠病變部位局部注射骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞已經(jīng)證明，在SCI部位直接注射干細(xì)胞比靜脈注射更能成功地恢復(fù)大鼠脊髓損傷后的功能[42-44]。Amemori等[45]研究發(fā)現(xiàn)，將間充質(zhì)干細(xì)胞直接注射到脊髓壓迫病灶內(nèi)可促進(jìn)運(yùn)動(dòng)恢復(fù)。之前的一些研究表明，間充質(zhì)干細(xì)胞移植入SCI模型可促進(jìn)SCI后的功能恢復(fù)，BMSCs的最佳給藥劑量、給藥時(shí)機(jī)和給藥途徑是獲得治療效果的重要因素[46-49]。Saini等[50]報(bào)道了SCI大鼠骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植可增加NF200的表達(dá)，促進(jìn)功能恢復(fù)。Xie等[51]報(bào)道了BMSCs表現(xiàn)出陽(yáng)性巢蛋白表達(dá)。其恢復(fù)機(jī)制包括骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞向表達(dá)神經(jīng)細(xì)胞標(biāo)志物的神經(jīng)元細(xì)胞的分化。骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞同樣可以調(diào)節(jié)受損的中樞神經(jīng)系統(tǒng)微環(huán)境，并通過(guò)旁分泌抗凋亡、抗炎因子和營(yíng)養(yǎng)分子來(lái)促進(jìn)愈合。這些營(yíng)養(yǎng)分子可以支持軸突生長(zhǎng)、免疫調(diào)節(jié)、促進(jìn)血管生成、再髓鞘化和防止凋亡細(xì)胞死亡[52-54]。一些研究表明，BMSCs的誘導(dǎo)應(yīng)用是一種安全、可行、可靠的細(xì)胞移植治療SCI的方法，可作為移植的主要來(lái)源，并可應(yīng)用于人體。當(dāng)MSCs的移植是在某個(gè)時(shí)期的SCI后而不是在SCI后立即進(jìn)行時(shí)，前者提供了更有益的結(jié)果，因?yàn)殚g隙期提高了細(xì)胞的存活率，并可能對(duì)功能恢復(fù)產(chǎn)生影響[55]。因此，BMSCs對(duì)慢性SCI更有效。同樣，在BMSCs中，與同種異體BMSCs相比，對(duì)SCI等脫髓鞘疾病的治療，急性分離的自體BMSCs被證明是一種有效的、可再生的細(xì)胞來(lái)源[56,57]。在一篇文獻(xiàn)報(bào)道中，嚴(yán)重截癱和慢性SCI的病例主要是通過(guò)BMSCs移植促進(jìn)的[58]。所有這些報(bào)道都證實(shí)了BMSCs確實(shí)是SCI移植的有效來(lái)源。

盡管目前BMSCs開始應(yīng)用于臨床治療，并取得了一定的療效，但是仍未達(dá)到我們治愈SCI的預(yù)期目標(biāo)。在未來(lái)的臨床應(yīng)用治療研究中，仍然是基于BMSCs治療SCI的機(jī)制基礎(chǔ)上，充分提高干細(xì)胞活性、降低損傷的炎性反應(yīng)和應(yīng)激反應(yīng)并如何將干細(xì)胞固定的在損傷處發(fā)揮作用?；蛟S基于微載體的三維細(xì)胞培養(yǎng)構(gòu)建微組織復(fù)合到多通道的支架上更能提高干細(xì)胞活性、增強(qiáng)細(xì)胞-細(xì)胞間的作用力降低微環(huán)境對(duì)干細(xì)胞的抑制作用從而提高治療效果[38]。

BMSCs具有良好的干細(xì)胞生物學(xué)特性和高度的分化能力，在實(shí)驗(yàn)階段證實(shí)了其在SCI治療方面強(qiáng)大的效果。而近年來(lái)，逐漸走出實(shí)驗(yàn)階段，應(yīng)用到臨床上，為SCI患者的治療帶來(lái)了新的希望。而未來(lái)的研究重點(diǎn)將放在如何提高干細(xì)胞活性比如微組織的研究、如何將干細(xì)胞固定在損傷部位比如利用生物相容性良好并易降解的多通道支架復(fù)合微組織。如果這些問(wèn)題得以成功將為廣大SCI 患者帶來(lái)福音。