Caveolin1在乳腺癌中的作用及其表觀遺傳調(diào)控機(jī)制

章建萍 金洪傳

Caveolea是燒瓶狀的質(zhì)膜內(nèi)陷，直徑在50～100 nm，具有吞吐小泡和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的功能。在電鏡下，Caveolea 顯示雙極取向，具有薄型結(jié)構(gòu)外殼蛋白Caveolin1（CAV1）和Caveolin2（CAV2）構(gòu)成的雜合寡聚體條紋［1］。Caveolea這種內(nèi)陷小窩在許多器官和實(shí)體瘤中普遍存在，尤其在脂肪細(xì)胞、心肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和上皮細(xì)胞中含量豐富，影響細(xì)胞生長、凋亡、血管形成和跨血管物質(zhì)交換等一系列生理活動(dòng)［2］。

Caveolin1（CAV1）作為Caveolea 的標(biāo)志蛋白，是一種分子量21～22 KDa 的跨膜蛋白，由178 個(gè)氨基酸組成。其編碼基因Caveolin1 位于7 號(hào)染色體的q31.1區(qū)域，包含3個(gè)外顯子區(qū)域［1］。Caveolin1的構(gòu)象特殊，分為位于細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的親水部分和嵌入質(zhì)膜形成發(fā)卡結(jié)構(gòu)的疏水部分。其N端結(jié)構(gòu)域（1～101位）和C端結(jié)構(gòu)域（135～178位）組成親水區(qū)域，N/C末端之間跨越脂質(zhì)雙分子層的疏水區(qū)域（102～134 位），又稱膜結(jié)構(gòu)域。N端（61～101位）氨基酸殘基可相互作用，招募14～16個(gè)單體形成寡聚體，可與運(yùn)輸?shù)郊?xì)胞膜上的膽固醇相互作用介導(dǎo)其入胞，故又稱寡聚化區(qū)?？拷そY(jié)構(gòu)域的N 端（82～101 位）為Caveolin1 腳手架區(qū)（Caveolin1-scaffolding domain，CSD），CSD 介導(dǎo)Caveolin1與各種信號(hào)分子結(jié)合并抑制其活性，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的負(fù)向調(diào)控。而C端結(jié)構(gòu)域（135～178位）是介導(dǎo)膜附著至高爾基體進(jìn)行膜融合再生的最小區(qū)域［3］。在乳腺組織細(xì)胞癌變的過程中，Caveolin1 既充當(dāng)抑制乳腺癌增殖的抑癌因子的作用又發(fā)揮促進(jìn)乳腺癌轉(zhuǎn)移的作用，具體機(jī)制未明，可能同腫瘤的亞型、分期以及治療反應(yīng)等相關(guān)。

1 Caveolin1在乳腺癌發(fā)生發(fā)展中的作用

1.1 Caveolin1在乳腺癌增殖中的作用

目前多數(shù)研究認(rèn)為，Caveolin1 能抑制乳腺癌的增殖，在乳腺癌的發(fā)生發(fā)展中充當(dāng)抑癌因子的作用［4］。研究顯示，與正常乳腺組織及癌旁組織相比，乳腺癌組織中Caveolin1 蛋白呈低表達(dá)狀態(tài)，且在正常乳腺上皮細(xì)胞中用基因敲減的方法抑制Caveolin1的表達(dá)可明顯上調(diào)相關(guān)腫瘤生長因子，如基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1（SDF-1）、表皮生長因子（EGF）、成纖維細(xì)胞特異性蛋白-1（FSP-1），從而促進(jìn)乳腺上皮細(xì)胞的生長和癌變［5］。此外，Caveolin1也可通過抑制乳腺癌的有氧糖酵解（Warburg 效應(yīng)）影響乳腺癌的增殖［6］。有氧糖酵解是腫瘤中最常見的能量重組形式，即使在氧氣充足的情況下，腫瘤細(xì)胞仍然通過糖酵解的方式快速供能，以滿足其異?；钴S的增殖代謝能量需要。機(jī)制上，Caveolin1 通過抑制NF-κB 的磷酸化而減少p65/p50 的入核，使其對(duì)c-myc 的轉(zhuǎn)錄激活作用受到抑制，而c-myc作為經(jīng)典的有氧糖酵解相關(guān)蛋白，介導(dǎo)有氧糖酵解的有序進(jìn)行。因此Caveolin1的高表達(dá)可導(dǎo)致葡萄糖入胞和乳酸生成減少，糖酵解關(guān)鍵酶乳酸脫氫酶A（LDH-A）和3-磷酸肌醇依賴性蛋白激酶-1（PDK1）的低表達(dá)，從而抑制有氧糖酵解過程，導(dǎo)致乳腺癌細(xì)胞增殖障礙。近年來，Caveolin1通過抑制細(xì)胞自噬而負(fù)調(diào)控乳腺癌的增殖的作用也得到普遍關(guān)注。Caveolin1通過阻礙溶酶體與自噬體相融合，從而抑制自噬溶酶體的產(chǎn)生，阻斷自噬流，進(jìn)而抑制乳腺癌細(xì)胞的增殖［7］。

1.2 Caveolin1在乳腺癌凋亡中的作用

目前，Caveolin1 在乳腺癌凋亡中的作用尚存在一定爭議，促進(jìn)凋亡和抑制凋亡的研究各有說法［7-10］。關(guān)于Caveolin1促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞凋亡，有研究發(fā)現(xiàn)，在乳腺癌細(xì)胞MCF-7 和MDA-MB-231 中，多西他賽（DTX）可上調(diào)Caveolin1，從而調(diào)節(jié)凋亡通路相關(guān)蛋白，如Bcl-2 的磷酸化，p53 和Bax 的表達(dá)，以及cleaved-PARP的剪切，促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的凋亡［9］。此外，Caveolin1 缺失導(dǎo)致的脂質(zhì)筏破壞可以上調(diào)VATPase 組裝，促進(jìn)自噬-溶酶體形成促進(jìn)自噬的發(fā)生，從而抑制細(xì)胞凋亡［7］。然而，對(duì)于Caveolin1 抑制乳腺癌凋亡。在BT474 細(xì)胞中，上調(diào)Caveolin1 的表達(dá)可增強(qiáng)自噬相關(guān)蛋白（Beclin-1，輕鏈3-II和Atg12/5）的表達(dá)水平，導(dǎo)致自噬體的形成和抑制細(xì)胞凋亡［10］。綜上，Caveolin1 對(duì)乳腺癌細(xì)胞凋亡的影響主要依賴于凋亡相關(guān)蛋白以及細(xì)胞自噬。然而關(guān)于Caveolin1 對(duì)自噬的影響是促進(jìn)還是抑制，目前尚未有統(tǒng)一的認(rèn)識(shí)，這可能與Caveolin1 影響自噬的階段有關(guān)。

1.3 Caveolin1在乳腺癌侵襲轉(zhuǎn)移中的作用

乳腺癌的侵襲轉(zhuǎn)移是乳腺癌惡性進(jìn)展的重要特征之一，也是乳腺癌臨床防治的最主要挑戰(zhàn)。目前關(guān)于乳腺癌轉(zhuǎn)移的研究熱點(diǎn)主要集中在上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）、細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）的改變，細(xì)胞骨架重建、血管形成等方面［11］。而Caveolin1 在這些過程中均發(fā)揮著重要作用。研究顯示，轉(zhuǎn)移性乳腺癌MDA-MB-231 細(xì)胞中Caveolin1 的蛋白表達(dá)明顯高于非轉(zhuǎn)移性乳腺癌MCF-7 細(xì)胞，且在乳腺癌組織中也存在轉(zhuǎn)移能力與Caveolin1蛋白表達(dá)呈正相關(guān)的現(xiàn)象［12］。在體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中，百花蛇舌草可有效抑制乳腺癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移，可能因?yàn)榘倩ㄉ呱嗖菘梢砸种艭aveolin1 的蛋白表達(dá)，從而降低細(xì)胞外基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMPs）的含量，從而抑制其侵襲轉(zhuǎn)移的能力［13］。除此之外，Caveolin1 表達(dá)的下降也影響了EMT 相關(guān)基因的表達(dá)，如E-cadherin 表達(dá)上升，而Vimentin 以及Snail 和Slug 等EMT 相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)下降，可抑制EMT 的發(fā)生。另外，在高糖引起的EMT過程中，研究者發(fā)現(xiàn)抑制雌激素受體信號(hào)通路可上調(diào)Caveolin1 的mRNA和蛋白表達(dá)，促進(jìn)Slug 表達(dá)上調(diào)，從而提升乳腺癌的侵襲轉(zhuǎn)移能力［14］。以上證據(jù)提示Caveolin1可通過促進(jìn)EMT 過程從而促進(jìn)乳腺癌的侵襲轉(zhuǎn)移。Rho 家族蛋白是一組分子量為20～25 KD 的三磷酸鳥苷（guanosine triphosphate，GTP）結(jié)合蛋白，具有GTP 酶活性，亦稱小G蛋白，在多種惡性腫瘤中高度活化，參與調(diào)控腫瘤細(xì)胞的形態(tài)、細(xì)胞外基質(zhì)的黏附和細(xì)胞骨架的重構(gòu)等過程，對(duì)腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移具有重要的調(diào)控作用［15］。在轉(zhuǎn)移性乳腺癌中，Caveolin1 高表達(dá)激活A(yù)kt1 信號(hào)通路，磷酸化激活RhoC GTP 酶，從而促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的黏附和遷徙［16］。此外，Caveolin1 的第14 位酪氨酸發(fā)生磷酸化激活，可通過上調(diào)Rab5（Ras-related protein 5A）的表達(dá)從而激活另一Rho 家族蛋白R(shí)ac1，Rac1 能以分子橋梁的形式與胞內(nèi)各種分子進(jìn)行結(jié)合，激活各種信號(hào)通路，如PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路，從而促進(jìn)細(xì)胞骨架重塑和細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移［17］。

另外，Caveolin1還可以依賴于另一種重要分子-整合素（integrin）促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移［18］。整合素是一種位于細(xì)胞表面依賴Ca2+、Mg2+的異親型細(xì)胞黏附分子，介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞之間、細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)之間的相互識(shí)別和黏附。由于細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移需要細(xì)胞偽足與ECM 形成穩(wěn)定黏附，從而提供細(xì)胞向前遷移的牽引支點(diǎn)。因此整合素作為連接細(xì)胞外基質(zhì)和胞內(nèi)肌動(dòng)蛋白骨架的跨膜接頭，其胞外結(jié)構(gòu)域與細(xì)胞外配體（如纖黏連蛋白和層黏連蛋白）結(jié)合，導(dǎo)致胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域末端構(gòu)型發(fā)生改變，使得胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域與相鄰蛋白的互作發(fā)生變化，從而激活一系列信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，并與細(xì)胞骨架相連，提供細(xì)胞遷移的錨著位點(diǎn)［19］。促轉(zhuǎn)移蛋白NEDD9 可通過Caveolin1 調(diào)控整合素的細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)以及細(xì)胞膜定位表達(dá)。表達(dá)Caveolin1 的囊泡可將與配體結(jié)合的整合素內(nèi)吞入胞，促進(jìn)配體與整合素解離而釋放整合素，從而在細(xì)胞的黏附和遷徙中發(fā)揮重要作用。當(dāng)NEDD9 缺失，盡管整合素表達(dá)無變化，但卻顯著影響細(xì)胞膜表面整合素的黏附能力；過表達(dá)14位酪氨酸磷酸化的Caveolin1則可恢復(fù)整合素活性促進(jìn)細(xì)胞運(yùn)動(dòng)侵襲［18］。

因此，Caveolin1 可通過調(diào)控上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化、細(xì)胞外基質(zhì)的改變、Rho家族蛋白和整合素內(nèi)吞等在乳腺癌侵襲轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用。

1.4 Caveolin1抑制乳腺癌干細(xì)胞的干性形成

腫瘤干細(xì)胞是腫瘤中具有自我更新能力并產(chǎn)生異質(zhì)性腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞。在乳腺癌中已發(fā)現(xiàn)乳腺癌干細(xì)胞（BCSC）在乳腺癌的增殖、轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)中起著關(guān)鍵作用［20-21］。目前，越來越多的研究開始關(guān)注到Caveolin1 在乳腺癌干細(xì)胞的干性形成中的生理作用。有研究指出，Caveolin1 在乳腺癌的干性形成中起著抑制作用。在起源于乳腺癌細(xì)胞的克隆球中，Caveolin1 的表達(dá)明顯下調(diào)，且抑制Caveolin1 可上調(diào)腫瘤干性相關(guān)指標(biāo)（CD44/CD24），促進(jìn)乳腺癌干細(xì)胞的自我更新能力，從而促進(jìn)乳腺癌的惡性腫瘤學(xué)行為，如EMT和侵襲轉(zhuǎn)移［20］。此外，Caveolin1可通過cmyc 介導(dǎo)的腫瘤代謝重編程抑制乳腺癌干細(xì)胞的自我更新能力和有氧糖酵解［21］。機(jī)制上主要表現(xiàn)為抑制Caveolin1可減少E3連接酶VHL 與c-myc 結(jié)合，緩解c-myc 蛋白的泛素化降解，促進(jìn)c-myc 的積累，從而導(dǎo)致c-myc介導(dǎo)的有氧糖酵解有序進(jìn)行，為乳腺癌干細(xì)胞的自我更新能力提供能量支持。

1.5 Caveolin1介導(dǎo)乳腺癌治療藥物的內(nèi)吞

Caveolin1 介導(dǎo)的細(xì)胞選擇性內(nèi)吞是將細(xì)胞外物質(zhì)通過細(xì)胞膜形成的內(nèi)陷囊泡選擇性地輸送到細(xì)胞內(nèi)的膜性區(qū)域。因此含有Caveolin1的囊泡可以攜帶不同的特異性蛋白觸發(fā)小窩的內(nèi)吞作用并運(yùn)輸?shù)教禺惖募?xì)胞器中。該選擇性內(nèi)吞作用在細(xì)胞運(yùn)動(dòng)、遷移等過程中發(fā)揮重要作用，同時(shí)對(duì)治療藥物的代謝也產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響［22-24］。

在乳腺癌治療過程中，有些藥物如白蛋白紫杉醇和T-DM1 的入胞依賴于Caveolin1 介導(dǎo)的選擇性內(nèi)吞［22-23］。作為新一代紫杉醇制劑，白蛋白結(jié)合型紫杉醇（白蛋白紫杉醇）是三陰性乳腺癌化療的一線用藥，在乳腺癌等惡性腫瘤的化療中占據(jù)極其重要的地位。白蛋白作為紫杉醇的載體可與Caveolin1 結(jié)合，通過內(nèi)吞小泡轉(zhuǎn)運(yùn)入胞，同時(shí)紫杉醇隨白蛋白入胞，發(fā)揮其抗腫瘤活性［22］。因此Caveolin 1 蛋白高表達(dá)的乳腺癌往往伴隨較好的白蛋白紫杉醇治療效果［25-27］。此外，Caveolin1 介導(dǎo)的內(nèi)吞也是T-DM1 入胞的重要機(jī)制。作為晚期HER-2陽性乳腺癌靶向治療的二線用藥，T-DM1 是曲妥珠單抗和抗微管藥物美坦辛組成的抗體偶聯(lián)藥物。研究顯示Caveolae 介導(dǎo)的內(nèi)吞是HER-2+乳腺癌T-DM1 耐藥的重要機(jī)制。在T-DM1 耐藥的HER-2+乳腺癌細(xì)胞中，Caveolin1 高表達(dá)，T-DM1 經(jīng)Caveolea 介導(dǎo)的內(nèi)吞入胞，在胞內(nèi)與溶酶體融合，而溶酶體內(nèi)腔的酸性環(huán)境將削弱T-DM1的藥物療效［23，28］。因此Caveolin1可能成為治療T-DM1耐藥的一個(gè)重要靶點(diǎn)。

1.6 Caveolin1對(duì)臨床預(yù)后的指示作用

在侵襲性乳腺癌中，間質(zhì)細(xì)胞中Caveolin1 的表達(dá)與腫瘤大小、組織學(xué)分級(jí)和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)，因此Caveolin1 可能成為腫瘤預(yù)后的臨床診斷指標(biāo)。Yeong 等［29-30］對(duì)71 例侵襲性乳腺癌患者進(jìn)行組織學(xué)分類和分期，評(píng)估患者組織標(biāo)本的血管轉(zhuǎn)移、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、乳腺癌組織炎癥性改變、淋巴結(jié)浸潤、雌激素受體ER 表達(dá)、p53 突變、HER-2 表達(dá)、Ki-67 增生指數(shù)、原位復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移能力，統(tǒng)計(jì)預(yù)后生存期，檢測(cè)其間質(zhì)細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞中Caveolin1 的蛋白表達(dá)發(fā)現(xiàn)，基質(zhì)細(xì)胞中Caveolin1 高表達(dá)與良好的預(yù)后有關(guān)，間質(zhì)細(xì)胞中Caveolin1表達(dá)或高表達(dá)的乳腺癌患者其總生存期和無病生存期均高于Caveolin1不表達(dá)或者低表達(dá)患者，提示間質(zhì)細(xì)胞中Caveolin1 的表達(dá)水平與乳腺癌患者預(yù)后呈正相關(guān)，但是腫瘤中Caveolin1 的表達(dá)對(duì)預(yù)后生存并無指示意義。此外，間質(zhì)細(xì)胞中Caveolin1的表達(dá)還與乳腺癌中雌激素受體（ER）的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)，與腫瘤轉(zhuǎn)移性狀呈正相關(guān)。在發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的乳腺癌中Caveolin1的表達(dá)明顯高于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的乳腺導(dǎo)管內(nèi)原位癌，表明Caveolin1 的高表達(dá)與乳腺癌的浸潤轉(zhuǎn)移有關(guān)［29-30］。雖然Caveolin1的存在預(yù)示著乳腺癌的高轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，但在總生存期上，Caveolin1仍然與良好的預(yù)后有關(guān)，這可能跟Caveolin1 的時(shí)空特異性表達(dá)，以及抑癌作用和促癌作用之間相互抗衡的結(jié)果有關(guān)。此外，Caveolin 1 在乳腺癌中的高表達(dá)預(yù)示著乳腺癌對(duì)白蛋白紫杉醇敏感。在轉(zhuǎn)移性乳腺癌中，免疫組織化學(xué)法檢測(cè)提示Caveolin1 高表達(dá)者對(duì)白蛋白紫杉醇的完全病理緩解率明顯高于Caveolin1 低表達(dá)的乳腺癌患者，為今后指導(dǎo)臨床用藥提供了參考依據(jù)。

2 Caveolin1表達(dá)的表觀遺傳調(diào)控機(jī)制

鑒于Caveolin1 在腫瘤中的重要作用，其表達(dá)調(diào)控也越來越受到關(guān)注。其中表觀遺傳調(diào)控紊亂在腫瘤相關(guān)性Caveolin 1表達(dá)異常中發(fā)揮了至關(guān)重要的作用。表觀遺傳調(diào)控指非DNA序列變異引起基因表達(dá)水平的改變，導(dǎo)致“可遺傳”的表型變異現(xiàn)象。目前，經(jīng)典的表觀遺傳調(diào)控主要可分為DNA 甲基化、組蛋白修飾、染色體重塑和非編碼RNA 的調(diào)控。其通過對(duì)基因轉(zhuǎn)錄或翻譯過程的調(diào)控，影響基因的功能和特性，極大豐富了基因表達(dá)的多樣性［31-32］。

2.1 DNA甲基化

DNA甲基化作為與腫瘤發(fā)生發(fā)展聯(lián)系最為密切的表觀遺傳調(diào)控方式，近年來為研究的熱點(diǎn)。傳統(tǒng)的CpG島（C：胞嘧啶，p：磷酸，G：鳥嘌呤）甲基化被認(rèn)為是抑癌基因轉(zhuǎn)錄抑制的最常見形式，也是人類腫瘤所具有的共同特征之一。CpG 島中胞嘧啶殘基上第5 個(gè)碳原子甲基化（5mC）是首次在DNA 發(fā)現(xiàn)的共價(jià)修飾，也是目前最廣泛的DNA 修飾［33］。隨著CpG島甲基化的發(fā)現(xiàn)，CpG島上下游的保守序列CpG海岸的高甲基化狀態(tài)也隨之浮出水面。然而研究發(fā)現(xiàn)，CpG海岸的高甲基化狀態(tài)與轉(zhuǎn)錄沉默相關(guān)，但并非完全等同轉(zhuǎn)錄沉默，這一特異現(xiàn)象可能跟腫瘤的異質(zhì)性有關(guān)，但具體機(jī)制尚不清楚。在胃賁門腺癌中，Caveolin1作為抑癌因子，其CpG島高甲基化抑制Caveolin1 低表達(dá)，促進(jìn)腫瘤進(jìn)展，與胃賁門腺癌的不良預(yù)后相關(guān)［34］。而在乳腺癌中，Caveolin1 作為介導(dǎo)侵襲轉(zhuǎn)移的重要因子，其表達(dá)亦受表觀遺傳調(diào)控［35］。研究發(fā)現(xiàn)在乳腺癌細(xì)胞系中，通過對(duì)Caveolin1 表達(dá)的全基因組DNA 甲基化圖譜整合分析，Caveolin1 的CpG 海岸甲基化（而非CpG 島）差異顯著調(diào)節(jié)Caveolin1 的表達(dá)。在Caveolin1 低表達(dá)、侵襲能力較弱（盡管啟動(dòng)子CpG 島低甲基化）的乳腺癌細(xì)胞系中，DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑可削弱CpG 海岸甲基化程度，誘導(dǎo)Caveolin1 表達(dá)。而在侵襲性乳腺癌中，CpG 海岸低甲基化提示Caveolin1的高表達(dá)［36］。因此Caveolin1的CpG 海岸低甲基化預(yù)示乳腺癌的高侵襲性，與乳腺癌患者預(yù)后生存呈負(fù)相關(guān)，提示Caveolin1 的CpG海岸甲基化可能成為臨床乳腺癌生存預(yù)后的評(píng)估指標(biāo)。

2.2 組蛋白修飾

組蛋白修飾是指組蛋白在相關(guān)酶作用下發(fā)生甲基化、乙?；⒘姿峄?、腺苷酸化、泛素化、ADP 核糖基化等修飾的過程，為表觀遺傳調(diào)控的手段之一，在基因轉(zhuǎn)錄過程中發(fā)揮重要作用。目前對(duì)組蛋白修飾的研究主要集中在組蛋白甲基化和組蛋白乙?；?，甚至兩者的協(xié)同作用。組蛋白甲基化通常發(fā)生在賴氨酸和精氨酸，且對(duì)基因表達(dá)的影響也與甲基化的位點(diǎn)和數(shù)量有關(guān)，如H3K4的甲基化常發(fā)生在轉(zhuǎn)錄活躍的啟動(dòng)子區(qū)，而H3K9甲基化又與轉(zhuǎn)錄抑制和異染色質(zhì)有關(guān)。組蛋白乙?；墙M蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶（HATs）和組蛋白去乙?；福℉DAC）協(xié)調(diào)作用的結(jié)果。高乙?；Ｌ崾净虮磉_(dá)激活，而低乙?；Ｅc基因表達(dá)抑制相關(guān)。在結(jié)腸癌中，Caveolin1 處于低表達(dá)狀態(tài)，而過表達(dá)Caveolin1 可顯著提高結(jié)腸癌的凋亡、抑制生長。研究發(fā)現(xiàn)Caveolin1 的表達(dá)受H3K4me3，H3K9AcS10P，H3K9me3 共同調(diào)控。結(jié)腸癌細(xì)胞的DNA 甲基化分析顯示，Caveolin1 啟動(dòng)子區(qū)CpG 島未甲基化，提示DNA 甲基化與Caveolin1 的表達(dá)和結(jié)腸癌患者預(yù)后并不相關(guān)。既往研究發(fā)現(xiàn)DNMT抑制劑AZA的使用可降低DNA甲基化水平，促進(jìn)組蛋白H3 乙酰化的增加和活性H3K4me3 標(biāo)記的積累，也提高了從組蛋白尾部去除H3K9me3 的能力。因此AZA 的使用促進(jìn)Caveolin1 啟動(dòng)子附近H3K4me3 和H3K9AcS10P 的富集，可促進(jìn)Caveolin1的轉(zhuǎn)錄激活，同時(shí)H3K9me3 水平的下降也解除了H3K9甲基化對(duì)Caveolin1轉(zhuǎn)錄的抑制作用，組蛋白甲基化和乙?；餐龠M(jìn)了Caveolin1 的表達(dá)。而HDAC 抑制劑TSA 的使用明顯上調(diào)H3K9AcS10P 水平，從而協(xié)同促進(jìn)Caveolin1 的表達(dá)，抑制腫瘤生長［37］。因此HDAC 抑制劑在腫瘤治療尤其乳腺癌治療中，可顯著改善患者生存獲益。而在乳腺癌中，雖然Caveolin1表達(dá)受HDAC 抑制劑調(diào)控的具體機(jī)制尚未被報(bào)道，但由于HDAC抑制劑在乳腺癌中良好的獲益，相信在不久的將來Caveolin1 受H3K9AcS10P 調(diào)控的機(jī)制可在乳腺癌中被重復(fù)。

2.3 非編碼RNA（ncRNA）的調(diào)控

ncRNA指無蛋白編碼功能的RNA。根據(jù)是否核苷酸數(shù)量＞200 nt，可大致分為“小非編碼RNA”和“大非編碼RNA”。小非編碼RNA 包括小型核仁RNA（snoRNA），PIWI 相互作用RNA（piRNA），小干擾RNA（siRNA）和microRNA（miRNA）。這些RNA 具有高度的跨物種序列保守性，可與目的基因進(jìn)行特異性堿基配對(duì)，參與基因轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后沉默。而長鏈ncRNA（lncRNA）跨物種序列保守性較差，因此在轉(zhuǎn)錄調(diào)控中的作用機(jī)制更加多樣，也可能充當(dāng)各種染色質(zhì)調(diào)節(jié)劑的分子伴侶或支架，對(duì)基因表達(dá)存在一定的調(diào)控。在乳腺癌中Caveolin1的表達(dá)受到miRNA的調(diào)控最受關(guān)注。研究者發(fā)現(xiàn)，miRNA-192 通過靶向結(jié)合Caveolin1的3′UTR，抑制Caveolin1的翻譯，從而抑制乳腺癌的增殖，提示miRNA-192 可能是乳腺癌治療的一個(gè)新靶點(diǎn)［38］。此外，miRNA 對(duì)組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶MML1 的翻譯抑制介導(dǎo)Caveolin1 的轉(zhuǎn)錄表達(dá)的具體機(jī)制也被揭示。miRNA-193a 與MML1 的3′UTR 結(jié)合，靶向抑制MML1 的翻譯，導(dǎo)致MML1 介導(dǎo)的H3K4me3 水平下降，下游Caveolin1 的轉(zhuǎn)錄水平隨之受到抑制［39］。因此，miRNA 已成為Caveolin1 表觀遺傳調(diào)控的重要機(jī)制，而針對(duì)Caveolin1 表觀遺傳調(diào)控的治療也許可為臨床實(shí)踐開啟新思路。

3 結(jié)論

隨著Caveolin1在乳腺癌發(fā)生發(fā)展中的作用和具體分子機(jī)制研究受到廣泛關(guān)注，Caveolin1 在乳腺癌的增殖、轉(zhuǎn)移、治療和臨床預(yù)后指導(dǎo)中均發(fā)揮著舉足輕重的作用。然而由于乳腺癌病因機(jī)制的復(fù)雜性和腫瘤的異質(zhì)性，Caveolin1 在不同分子亞型中的表達(dá)和作用機(jī)制迄今仍不明確。Caveolin1在乳腺癌的增殖中發(fā)揮抑癌因子的作用，但對(duì)乳腺癌的轉(zhuǎn)移卻起到促進(jìn)作用，促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展，其原因可能與腫瘤的分期和狀態(tài)有關(guān)，Caveolin1 表達(dá)的時(shí)空特異性也對(duì)此有一定的調(diào)控作用。因此明確Caveolin1在乳腺癌的發(fā)生發(fā)展中的雙面作用，有利于為臨床提供一個(gè)新的靶點(diǎn)和治療新思路。