膽囊癌系統(tǒng)性治療研究進(jìn)展*

劉凌玥 白雪莉 梁廷波

膽囊癌（gallbladder cancer，GBC）是膽道系統(tǒng)常見惡性腫瘤，發(fā)病率居消化道腫瘤第6位，中國年新發(fā)病例約5.3萬，年死亡病例約4.1萬［1-2］。手術(shù)治療是唯一可能的GBC根治性治療手段，但因GBC起病隱匿，惡性程度高，病程進(jìn)展迅速，患者就診時往往已處于晚期，喪失了手術(shù)治療的機(jī)會，總體預(yù)后極差［3］。故而系統(tǒng)性治療在GBC治療中尤顯重要。本文即主要針對局部晚期GBC、轉(zhuǎn)移性GBC，圍繞化療、免疫治療、靶向治療三類系統(tǒng)性治療手段進(jìn)行闡述。

1 化療

對于晚期GBC，吉西他濱+順鉑（gemcitabine and cisplatin）的GC方案是一線化療的標(biāo)準(zhǔn)方案。2010年報道的Ⅲ期ABC-02研究顯示，晚期膽道癌（biliary tract cancer，BTC）患者采用GC方案化療可取得比單用吉西他濱化療更長的中位總生存期（median overall survival，mOS；11.7個月vs.8.1個月，P＜0.001）和中位無進(jìn)展生存期（median progression-free survival，mPFS；8.0 個月vs.5.0個月，P＜0.001）［4］。該研究GBC亞組中GC方案較吉西他濱單用有更高的部分緩解（partial response，PR；37.7%vs.21.4%），GC方案/吉西他濱單藥治療GBC患者的死亡風(fēng)險比為0.61［4］。該方案在BT22研究中也顯示了相似的療效［5］，由此GBC化療步入以GC方案為基礎(chǔ)的兩藥聯(lián)合階段。常用鉑類化療藥物還有奧沙利鉑，有研究將GC方案與吉西他濱+奧沙利鉑（gemcitabine and oxaliplatin）的GEMOX方案進(jìn)行對比，發(fā)現(xiàn)應(yīng)用GC方案的晚期GBC患者有更長的中位無事件生存期（4.67個月vs.3.88個月，P＜0.05）、更少的肝損傷和外周神經(jīng)病變，而GEMOX方案血液系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率較低、更適于心腎功能不全者，兩者的緩解率、OS無顯著差異［6］。有研究發(fā)現(xiàn)在經(jīng)過3或4個周期的GC或GEMOX方案化療后，侵及肝、結(jié)腸、淋巴結(jié)等的局部晚期GBC有46%可進(jìn)行R0手術(shù)切除，術(shù)后患者的mOS顯著提高（中位數(shù)未及vs.9.5個月，P＜0.000 1）［7］。吉西他濱+替吉奧（gemcitabine and S-1）的GS方案在Ⅲ期研究中顯示出不遜于GC方案的療效（mOS：GC 13.4個月vs.GS 15.1個月），且用藥過程中不需水化，與GC方案分別適用于有不同禁忌證的群體［8］。

除了吉西他濱+鉑類兩藥聯(lián)合方案，基于吉西他濱+鉑類的三藥聯(lián)合化療方案也在臨床中應(yīng)用。有Ⅱ期單臂研究顯示，對BTC患者，吉西他濱+順鉑+白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合化療可實現(xiàn)高于GC 方案所報道的mPFS（11.8個月）、mOS（19.2個月），其GBC亞組的mPFS、mOS 分別為4.1 個月、15.7 個月［9］。也有Ⅲ期研究發(fā)現(xiàn)，吉西他濱+順鉑+替吉奧的GCS 方案對BTC 患者較GC 方案有更長的mOS（13.5 個月vs.12.6 個月，P＜0.05）和mPFS（7.4 個月vs. 5.5 個月，P＜0.01）［10］，尚未報道GBC亞組數(shù)據(jù)。此外，為克服耐藥而設(shè)計的吉西他濱衍生物acelarin聯(lián)合順鉑也顯示出較好的治療前景［11］，正在進(jìn)行Ⅲ期臨床研究。

在經(jīng)過一線化療仍有疾病進(jìn)展的患者中，僅少數(shù)可進(jìn)行二線系統(tǒng)性治療，原因包括腫瘤進(jìn)展導(dǎo)致并發(fā)癥、全身狀況惡化等［12］。Ⅲ期ABC-06 研究顯示，對BTC患者（GBC占21%），5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）+奧沙利鉑的mFOLFOX 方案結(jié)合積極癥狀控制可取得比僅用積極癥狀控制更高的生存率（6個月25.9%vs.11.4%，12個月50.6%vs.35.5%），肯定了以5-FU 為基礎(chǔ)的二線化療的意義［13］。但該研究并未設(shè)計5-FU 單藥治療組，有研究認(rèn)為以5-FU為基礎(chǔ)的雙藥化療的mOS、mPFS 并不優(yōu)于5-FU 單藥［14］。此外，5-FU+伊立替康+奧沙利鉑、卡培他濱+奧沙利鉑等方案已由Ⅱ期研究證實了安全性與有效性［15-16］，正在進(jìn)行進(jìn)一步的大規(guī)模隨機(jī)研究。

當(dāng)前晚期GBC的化療療效并不理想，對于晚期BTC患者的研究中，GBC亞組的數(shù)據(jù)提示其與肝內(nèi)、外膽管細(xì)胞癌對于同一組藥物的化療敏感性不同，仍需進(jìn)行僅針對GBC患者的大規(guī)模隨機(jī)對照研究以明確各化療方案的意義。此外，基于分子檢測的精準(zhǔn)化療及化療與靶向治療、免疫治療的聯(lián)合或有前景。

2 免疫治療

GBC 免疫治療包括腫瘤疫苗、過繼免疫治療、免疫檢查點抑制等。WT1 和MUC1 是疫苗研究中的常用靶標(biāo)，有研究認(rèn)為疫苗聯(lián)合化療可提高包含GBC在內(nèi)的BTC患者的療效［17-18］，但仍缺乏大規(guī)模研究的驗證。將疫苗靶點擴(kuò)展到多個、研制“個性化”疫苗或有前景［12］。嵌合抗原受體T 細(xì)胞（chimeric antigen receptor-modified T-cell，CART）治療也顯示出成效，兩項分別靶向EGFR 和HER2 的I 期CART 治療研究顯示了其安全性和治療前景［19-20］。當(dāng)前研究進(jìn)展最迅速的是免疫檢查點抑制劑，其作用基于程序性死亡受體1（programmed death-1，PD-1）、細(xì)胞毒性T 細(xì)胞相關(guān)抗原4（cytotoxic T-lymphocyte antigen 4，CTLA-4）等與其配體相互作用所介導(dǎo)的免疫抑制、腫瘤免疫逃逸［21-22］。有研究發(fā)現(xiàn)腫瘤突變負(fù)荷（tumor mutation burden，TMB）升高、錯配修復(fù)缺陷（mismatch repair deficiency，dMMR）、高微衛(wèi)星不穩(wěn)定（high-level microsatellite instability，MSI-H）可預(yù)測免疫治療的有效性，且與不良預(yù)后相關(guān)［12，22］。阻斷PD-1 或其配體PD-L1、PD-L2是近年的研究熱點，一項收集了66份GBC 標(biāo)本的研究顯示腫瘤組織中PD-L1 陽性率達(dá)54%，陽性結(jié)果可能是GBC預(yù)后的預(yù)測因子［23］。

圍繞PD-1 單抗派姆單抗的兩項研究，KEYNOTE-028 中24 例應(yīng)用派姆單抗的PD-L1 陽性晚期BTC（含GBC）患者中，有17%達(dá)到PR、17%達(dá)到疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）［24］。KEYNOTE-158 納入了104例PD-L1陰性或陽性的晚期BTC患者，應(yīng)用派姆單抗后有5.8%達(dá)到PR（其中1 例患者PD-L1 陰性）、16%達(dá)到SD。兩項研究的12 個月生存率分別為28%、33%，治療效果未顯示出與PD-L1 表達(dá)的關(guān)聯(lián)性［24-25］。在包含45 例晚期BTC（含26%GBC）患者的Ⅱ期研究中，另一種PD-1單抗納武利尤單抗實現(xiàn)了22%的PR 和38%的SD，12 個月生存率達(dá)到52%［26］。也有研究顯示在接受納武單抗治療的患者中，PD-L1陽性者的mOS、mPFS較PD-L1陰性者更長（mOS 11.6個月vs.5.2 個月，mPFS 2.8 個月vs.1.4 個月）［27］。有報道介紹國內(nèi)1例PD-L1表達(dá)強(qiáng)陽性（≥50%）的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移GBC 患者，在接受納武利尤單抗治療聯(lián)合放療后，多發(fā)轉(zhuǎn)移灶消失或明顯縮小，獲得超過6 個月的PFS［28］。此外，基于抗PD-1、抗PD-L1響應(yīng)不佳的腫瘤中有增強(qiáng)的TGF-β 信號的實驗結(jié)果，同時拮抗PD-L1和TGF-β的M7824在BTC患者中也顯示出一定療效，客觀緩解率（objective response rate，ORR）達(dá)23%［29-30］。

一項Ⅰ期研究比較了PD-L1單抗度伐單抗單用或與CTLA-4 單抗tremelimumab 聯(lián)用的安全性和有效性，單藥、雙藥組分別有5%、11%BTC 患者達(dá)到PR，mOS分別為8.1個月、10.1個月，預(yù)示了聯(lián)合免疫治療的前景［31］。納武單利尤抗聯(lián)合CTLA-4 單抗伊匹木單抗等方案也正在研究中。此外，免疫治療聯(lián)合化療方面，一項研究顯示納武利尤單抗+GC方案在BTC（含33%GBC）患者中實現(xiàn)了37%的PR，高于納武利尤單抗單用，也高于ABC-02 研究所報道的GC 單用［27］。另有研究發(fā)現(xiàn)抗PD-1 治療聯(lián)合化療療效優(yōu)于單純抗PD-1 治療、單純化療，在BTC 患者中三種方式的mOS 分別為14.9、4.1、6.0 個月［32］。納武利尤單抗+伊立替康+5-FU、派姆單抗+卡培他濱+奧沙利鉑、度伐單抗+tremelimumab+GC 等聯(lián)合方案正在研究中，除療效值得期待外，也需嚴(yán)密關(guān)注不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

當(dāng)前對于GBC 免疫治療的研究主要是Ⅰ期、Ⅱ期研究，尚待Ⅲ期大規(guī)模隨機(jī)對照研究進(jìn)一步驗證其臨床治療潛能。且現(xiàn)缺乏具備良好靈敏性、特異性的生物標(biāo)志物預(yù)測特定患者的免疫治療獲益，PDL1等現(xiàn)有預(yù)測因子的檢驗方法尚待統(tǒng)一，新的標(biāo)志物也有待開發(fā)。

3 靶向治療

GBC 的靶向治療基于對腫瘤發(fā)生發(fā)展過程的分子生物學(xué)研究，腫瘤基因異質(zhì)性決定了靶向治療的多樣性。

HER2 基因擴(kuò)增見于10%～19%的GBC，與細(xì)胞表面HER2的過表達(dá)相關(guān)，是腫瘤發(fā)生的關(guān)鍵驅(qū)動力且提示不良預(yù)后［33-34］。研究發(fā)現(xiàn)，在9例應(yīng)用曲妥珠單抗、帕妥珠單抗或拉帕替尼治療的GBC 患者（8 例有HER2 基因擴(kuò)增或過表達(dá)）中，1 例達(dá)到完全緩解（complete response，CR）、4 例PR、3 例SD［35］。有報道介紹1例國內(nèi)的GBC復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者，接受曲妥珠單抗和拉帕替尼聯(lián)合治療后多發(fā)轉(zhuǎn)移灶部分緩解［36］。也有文獻(xiàn)報道1 例HER2 基因擴(kuò)增的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移GBC 患者接受曲妥珠單抗、帕妥珠單抗聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇治療后，實現(xiàn)了超過1年的持續(xù)緩解［37］。有研究顯示在19 例有HER2 突變的晚期BTC（含42%GBC）患者中，來那替尼治療實現(xiàn)了2 例PR、4 例SD，其中1 例獲得PR 的GBC 患者在后繼活檢中顯示HER2 突變丟失［38］，預(yù)示靶向HER2 基因突變治療的潛能。對于靶向EGFR 的單抗、酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI），一項聯(lián)合帕尼單抗、吉西他濱、伊立替康的Ⅱ期研究顯示，28例晚期BTC（含17%GBC）患者的mPFS、mOS 分別為9.7、12.9 個月，GBC 和膽管癌亞組間結(jié)果無差異［39］。有兩項研究分別在GEMOX 化療上聯(lián)用厄羅替尼或西妥昔單抗，納入研究的GBC患者較少，且均未顯示出相較于單獨化療組更多的治療獲益［40-41］。有研究認(rèn)為KRAS突變型患者應(yīng)用EGFR靶向藥物效果更佳，之前研究報告的療效不理想或因未篩選KRAS 突變型患者［42］。此外一項匯總分析顯示，同時靶向HER2 和EGFR 的varlitinib 聯(lián)合以鉑類為基礎(chǔ)的化療藥物在BTC（含19%GBC）患者中實現(xiàn)了27%的PR 和42%的SD，顯示出良好前景［43］。

血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）與腫瘤生長、侵襲、轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。靶向VEGFR 的貝伐珠單抗與靶向EGFR 的TKI 厄洛替尼聯(lián)用，在晚期BTC（含19%GBC）患者中顯示12%PR、51%SD，mOS達(dá)9.9個月［44］。在BTC（含20%GBC）患者中，貝伐珠單抗聯(lián)合GEMOX 化療相較于單用GEMOX 化療顯示了更長的mPFS（6.48 個月vs. 3.72個月，P＜0.05），但mOS 未顯示提高［45］。侖伐替尼可抑制VEGFR、FGFR、PDGFRA 等，單藥治療在面向晚期BTC（含39%GBC）患者的單臂研究中顯示了12%的ORR、85%的疾病控制率（disease control rate，DCR），mOS達(dá)7.4個月［46］。

PIK3CA 突變見于6%～12.5%的GBC［33］，其導(dǎo)致的PI3K/AKT/mTOR 通路活化可促進(jìn)GBC 的發(fā)生發(fā)展。一項研究將mTOR 抑制劑伊維莫司作為晚期GBC 患者的一線治療藥物，在12 周時顯示25%的DCR，mPFS和mOS分別為2.1和5.6個月［47］。PI3K抑制劑copanlisib 聯(lián)合吉西他濱或GC 化療在Ⅰ期研究中證明了安全性，療效還有待進(jìn)一步研究［48］。

關(guān)于RAS/RAF/MEK/ERK 通路，一項單臂研究將MEK抑制劑曲美替尼用于8例晚期GBC患者，有5例SD、3 例疾病進(jìn)展［49］。另一項Ⅱ期研究顯示，化療后進(jìn)展的BTC（含32%GBC）患者單用曲美替尼療效不優(yōu)于單藥化療［50］。一項研究聯(lián)合應(yīng)用了RAS/RAF/MEK/ERK通路中BRAF的抑制劑達(dá)拉非尼和MEK的抑制劑曲美替尼，在32 例晚期BTC 患者中實現(xiàn)了41%的ORR，mPFS 7.2 個月，mOS 11.3 個月［51］。MEK抑制劑司美替尼也在單用或聯(lián)合GC 化療中顯示出治療前景［52-53］。

NTRK 基因融合及下游MAPK 通路激活相關(guān)藥物恩曲替尼、拉羅替尼等在實體瘤研究中顯示出療效［33］，在BTC 中的應(yīng)用尚在研究中。有研究顯示BRCA1/2 突變膽管癌患者使用PARP 抑制劑治療結(jié)局優(yōu)于鉑類化療［54］，但并未納入GBC。僅1例病例報告顯示BRCA1 突變的GBC 患者獲益于奧拉帕尼［55］。對于有RNF43突變患者的Wnt抑制劑的研究正在進(jìn)行中。

當(dāng)前研究已經(jīng)顯示，對未經(jīng)生物學(xué)標(biāo)志篩選的GBC 患者給予靶向治療效果有限，靶向藥物的精準(zhǔn)治療還需基于獲取腫瘤組織及進(jìn)行分子分析，這對血液中循環(huán)腫瘤DNA、細(xì)針活檢標(biāo)本的檢測提出了更高要求。此外，患者治療過程中靶點的突變也對靶向治療提出了新的挑戰(zhàn)［56］。

4 結(jié)語

GBC 的化療、免疫治療、靶向治療在過去十年中迅速發(fā)展，新藥的開發(fā)與臨床試驗的開展為許多晚期患者帶來希望，但當(dāng)前GBC進(jìn)展快、預(yù)后差的形勢并未被改變，針對GBC 系統(tǒng)性治療的大規(guī)模隨機(jī)對照研究亟待開展。基于分子檢測手段的豐富、具有精確作用位點的藥物的推廣，個體化、精準(zhǔn)化治療是GBC系統(tǒng)性治療的未來發(fā)展趨勢。