細(xì)胞焦亡的分子機(jī)制及其與惡性腫瘤的關(guān)系*

細(xì)胞死亡是生命活動(dòng)的重要現(xiàn)象，對(duì)維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定至關(guān)重要。目前，已知的細(xì)胞死亡類型有細(xì)胞壞死、細(xì)胞凋亡、細(xì)胞自噬、壞死性凋亡、失巢凋亡和細(xì)胞焦亡等［1］。其中，細(xì)胞凋亡已被廣泛研究，其可由caspase-2、caspase-3、caspase-6、caspase-7、caspase-8、caspase-9介導(dǎo)，在此過(guò)程中DNA 斷裂，細(xì)胞核凝聚，細(xì)胞膜保持完整，細(xì)胞皺縮形成凋亡小體，一般被周圍的巨噬細(xì)胞吞噬，胞質(zhì)內(nèi)容物不釋放到胞外，不引起炎癥反應(yīng)。另一種程序性細(xì)胞死亡方式—細(xì)胞焦亡雖然也依賴半胱天冬酶，卻與凋亡有著明顯的不同。本文將從焦亡的分子機(jī)制、焦亡和腫瘤的關(guān)系及其在抗癌治療中的應(yīng)用與前景等方面對(duì)近幾年的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 細(xì)胞焦亡的分子機(jī)制

1.1 細(xì)胞焦亡的經(jīng)典通路

焦亡是一種普遍存在于脊椎動(dòng)物中的固有免疫效應(yīng)機(jī)制。固有免疫依賴模式識(shí)別受體，后者能探測(cè)到保守的微生物產(chǎn)物和內(nèi)源性危險(xiǎn)因素，即一系列病原體相關(guān)分子模式（pathogen-associated molecu?lar pattern，PAMP）和危險(xiǎn)相關(guān)分子模式（danger-asso?ciated molecular pattern，DAMP）［1］。一方面，PAMP 或DAMP 與細(xì)胞膜上的Toll 樣受體結(jié)合，作用于核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB），觸發(fā)炎性小體組分和下游靶物質(zhì)的轉(zhuǎn)錄［2］。另一方面，PAMP 或DAMP 被炎性小體感應(yīng)器識(shí)別，后者與轉(zhuǎn)接器［如凋亡相關(guān)斑點(diǎn)樣蛋白（apoptosis-associated speck like protein，ASC）］和caspase-1前體共同裝配成多種炎性小體復(fù)合物，激活caspase-1前體的蛋白酶活性，使其自我剪切生成活化的caspase-1，進(jìn)而介導(dǎo)細(xì)胞焦亡［1-2］，此為焦亡的經(jīng)典通路。

炎性小體感應(yīng)器根據(jù)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)分為3類：核苷酸結(jié)合寡聚化域樣受體（nucleotide-binding oligomeriza?tion domain-like receptor，NLR）、黑色素瘤缺乏因子2樣受體［absent in melanoma 2（AIM2）-like receptor，ALR］和pyrin。NLR 主要有3 個(gè)結(jié)構(gòu)域：氨基端為半胱天冬酶激活與募集域（caspase activation and re?cruitment domain，CARD）［3］或pyrin 域，分別與cas?pase-1 或ASC 結(jié)合；中間為核苷酸結(jié)合域，介導(dǎo)NLR寡聚化；羧基端為富亮氨酸重復(fù)域，發(fā)揮感應(yīng)器作用識(shí)別PAMP 和DAMP［4］。根據(jù)氨基端結(jié)構(gòu)域的差異，NLR 又分為NLR 家族含pyrin 域蛋白（NLR family pyrin domain-containing protein，NLRP）和NLR家族含CARD蛋白（NLR family CARD-containing protein，NL?RC），其中NLRP1、NLRP2、NLRP3、NLRP6、NLRP7、NLRP12 和NLRC4 被稱為炎性小體成核蛋白。ALR中的AIM2主要有2個(gè)結(jié)構(gòu)域：氨基端pyrin域和羧基端HIN-200 域（hematopoietic interferon-inducible nu?clear protein containing a 200-amino-acid repeat do?main），前者能結(jié)合ASC 的pyrin 域，后者能直接與進(jìn)入胞質(zhì)或胞核的病原體雙鏈DNA相互作用。pyrin的主要結(jié)構(gòu)域?yàn)榘被说膒yrin 域，能結(jié)合ASC 發(fā)揮感應(yīng)器作用。

caspase-1前體也擁有CARD，氨基端為CARD的炎性小體感應(yīng)器（如NLRC4）能通過(guò)CARD-CARD 域間作用力直接與其結(jié)合，而氨基端為pyrin 域的炎性小體感應(yīng)器（如NLRP3、AIM2 和pyrin），則需同時(shí)擁有pyrin域和CARD的ASC作為兩者間的橋梁［5］。

1.2 細(xì)胞焦亡的非經(jīng)典通路

除經(jīng)典通路外，焦亡還存在非經(jīng)典通路。Kaya?gaki 等［6］研究發(fā)現(xiàn)，caspase-11 缺失的小鼠能耐受致死劑量的脂多糖（lipopolysaccharide，LPS），而正常小鼠被某些革蘭陰性菌感染后，caspase-11則會(huì)介導(dǎo)巨噬細(xì)胞焦亡。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，革蘭陰性菌感染小鼠后，被囊泡包裹進(jìn)入被感染細(xì)胞，γ 干擾素與被感染細(xì)胞胞膜上的干擾素受體結(jié)合，作用于鳥(niǎo)苷酸結(jié)合蛋白，使囊泡破裂釋放出LPS［2］。小鼠體內(nèi)的cas?pase-11擁有CARD，能直接識(shí)別胞質(zhì)內(nèi)LPS的脂質(zhì)A部分，兩者具有高度親和力，特異性結(jié)合后，caspase-11發(fā)生低聚反應(yīng)而活化，進(jìn)而介導(dǎo)細(xì)胞焦亡［7］。人體內(nèi)的caspase-4、caspase-5 和小鼠體內(nèi)的caspase-11功能相同［1］，三者介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡為非經(jīng)典通路。

1.3 細(xì)胞焦亡的底物

消皮素D（gasdermin D，GSDMD）是焦亡的關(guān)鍵底物［8-9］，在哺乳動(dòng)物中高度保守，廣泛表達(dá)于不同類型的組織和細(xì)胞，尤其在皮膚和胃腸道上皮中高水平表達(dá)。GSDMD 由約480 個(gè)氨基酸組成，分子量為53 kDa，擁有兩個(gè)結(jié)構(gòu)域-氨基端效應(yīng)域和羧基端抑制域，兩者之間由一環(huán)狀鉸鏈區(qū)連接［1］。由于自抑制作用，靜息狀態(tài)下完整的GSDMD無(wú)活性，活化的cas?pase-1、caspase-4、caspase-5、caspase-11作用于鉸鏈區(qū)上高度保守的天冬氨酸剪切位點(diǎn)，將GSDMD 剪切為兩個(gè)片段［10］。其中，GSDMD 氨基端片段（N-termi?nal fragment of GSDMD，GSDMD-NT）與磷脂酸、磷脂酰絲氨酸、心磷脂、單磷酸肌醇和雙磷酸肌醇等脂質(zhì)成分具有高度親和力，磷脂酰絲氨酸和磷酸肌醇存在于細(xì)胞膜的內(nèi)葉，GSDMD-NT與之特異性結(jié)合，發(fā)生低聚反應(yīng)，在細(xì)胞膜上形成大量?jī)?nèi)徑12～14 nm的小孔，而GSDMD-NT 與不含磷酸肌醇等成分的膜外葉無(wú)親和力，因此不會(huì)損傷周圍細(xì)胞［10-11］。膜孔破壞了細(xì)胞膜的完整性和細(xì)胞的滲透勢(shì)，水分子進(jìn)入細(xì)胞，導(dǎo)致細(xì)胞腫脹、胞膜破裂、核周形成氣球樣囊泡，伴隨著染色質(zhì)凝聚和DNA 斷裂，最終細(xì)胞發(fā)生滲透性溶解，細(xì)胞內(nèi)容物釋放引起炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，對(duì)相鄰的健康細(xì)胞乃至整個(gè)機(jī)體造成毒性作用［12］。因此，caspase-1、caspase-4、caspase-5、caspase-11 被稱為炎性半胱天冬酶。

GSDMD屬于gasdermin家族，此家族是一個(gè)成孔蛋白家族，成員之間擁有約45%的同源序列［1］。Gas?dermin家族在人體中有6個(gè)成員：GSDMA-E和Pejva?kin，除Pejvakin 外，其他成員都擁有與GSDMD 相似的兩個(gè)結(jié)構(gòu)域以及成孔活性［10］。

除剪切GSDMD外，經(jīng)典通路中的caspase-1還能誘導(dǎo)促炎細(xì)胞因子白介素1β（interleukin-1β，IL-1β）和白介素18（interleukin-18，IL-18）的前體發(fā)生蛋白水解反應(yīng)，使其獲得生物活性并向細(xì)胞膜移動(dòng)，繼而通過(guò)GSDMD-NT形成的膜孔釋放到胞外［13］。而在非經(jīng)典通路中，GSDMD-NT 能通過(guò)激活NLRP3 炎性小體復(fù)合物使caspase-1 發(fā)揮上述作用［8］。此外，活化的caspase-1還具有核酸酶活性，能剪切染色質(zhì)DNA，造成DNA斷裂［2］。

1.4 其他能介導(dǎo)細(xì)胞焦亡的酶

近來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，除caspase-1、caspase-4、cas?pase-5、caspase-11 外，在凋亡中起重要作用的cas?pase-3、caspase-8也能介導(dǎo)焦亡。Sarhan等［14］用耶爾森氏鼠疫桿菌效應(yīng)蛋白YopJ抑制轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β活化激酶1（transforming growth factor-β-activated ki?nase 1，TAK1），導(dǎo)致caspase-8 活化，發(fā)現(xiàn)caspase-8能剪切GSDMD介導(dǎo)焦亡。Wang等［15］研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)細(xì)胞凋亡通路活化的caspase-3 能剪切GSDME 介導(dǎo)細(xì)胞焦亡，并且由caspase-3 剪切GSDME 得到的GS?DME-NT 和GSDMD-NT 很相似。然而，并非僅半胱天冬酶能介導(dǎo)細(xì)胞焦亡。Kambara等［16］研究發(fā)現(xiàn)，在老化的中性粒細(xì)胞中，絲氨酸蛋白酶（包括中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶和組織蛋白酶G）也能剪切GSDMD，介導(dǎo)中性粒細(xì)胞焦亡。

2 細(xì)胞焦亡和惡性腫瘤的關(guān)系及其在抗腫瘤治療中的應(yīng)用

焦亡和多種疾病密切相關(guān)，對(duì)腫瘤而言，其是一柄雙刃劍。一方面，作為一種固有免疫機(jī)制，焦亡能抑制腫瘤發(fā)生發(fā)展；另一方面，作為一種促炎細(xì)胞死亡方式，焦亡又為腫瘤生長(zhǎng)提供了適宜的微環(huán)境。焦亡通路的關(guān)鍵成分：炎性小體、gasdermin蛋白和促炎細(xì)胞因子等均與腫瘤的發(fā)生、侵襲和轉(zhuǎn)移相關(guān)［17］。關(guān)于焦亡的研究拓展了人們對(duì)腫瘤的認(rèn)識(shí)，為腫瘤治療提供了新思路。本文對(duì)焦亡相關(guān)分子對(duì)數(shù)種腫瘤的促進(jìn)或抑制作用，及其參與化療藥物發(fā)揮抗癌效果的機(jī)制進(jìn)行了總結(jié)。

2.1 細(xì)胞焦亡與肺癌

焦亡過(guò)程中的多種分子與肺癌的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切。多項(xiàng)研究證實(shí)焦亡相關(guān)分子對(duì)肺癌起到了促進(jìn)作用。研究發(fā)現(xiàn)，用LPS 和ATP 刺激A549 肺癌細(xì)胞中NLRP3炎性小體形成，能激活蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）、細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白激酶（extracellular signal regulated protein kinase，ERK）1/2和環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白（cyclic adenosine monophosphate response el?ement binding protein，CREB），上調(diào)轉(zhuǎn)錄因子Snail，下調(diào)E鈣黏蛋白，證實(shí)NLRP3炎性小體能促進(jìn)肺癌細(xì)胞增殖和遷移。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，用LPS和煤瀝青提取物作用于人支氣管上皮細(xì)胞BEAS-2B，激活NLRP3炎性小體，BEAS-2B發(fā)生了形態(tài)學(xué)改變、浸潤(rùn)能力增強(qiáng)且成瘤率增加，表明NLRP3炎性小體作為炎癥微環(huán)境因素參與了肺支氣管上皮細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化［16-17］。Zhang等［18］研究發(fā)現(xiàn)，AIM2炎性小體能通過(guò)增加細(xì)胞周期蛋白B1和細(xì)胞分裂周期蛋白2（cell division cycle protein 2，CDC2）的表達(dá)，促進(jìn)非小細(xì)胞型肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）細(xì)胞增殖，發(fā)揮促癌作用。相反，當(dāng)缺乏AIM2時(shí)，波形蛋白和基質(zhì)金屬蛋白酶9（matrix metallopro?teinase 9，MMP9）表達(dá)減少，NSCLC 上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（ep?ithelial-mesenchymal transition，EMT）過(guò)程和腫瘤的侵襲能力受到抑制。Gao等［19］研究證實(shí)，NSCLC中GSDMD表達(dá)水平明顯高于周圍肺組織，與腫瘤體積大、分期（TNM分期）高等侵襲特性有關(guān)，認(rèn)為GSDMD是一個(gè)獨(dú)立的肺腺癌的預(yù)后標(biāo)志物。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，GSDMD能抑制caspase-3和聚二磷酸腺苷核糖聚合酶［poly（adenosine diphosphate-ribose）polymerase，PARP］活化，從而抑制NSCLC細(xì)胞凋亡，促進(jìn)癌細(xì)胞增殖。相反，敲除GSDMD能抑制表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor re?ceptor，EGFR）/Akt通路，并通過(guò)內(nèi)源性線粒體細(xì)胞凋亡通路抑制肺癌細(xì)胞增殖。然而，部分學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)焦亡相關(guān)分子可能在肺癌發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮抑制作用。研究發(fā)現(xiàn)，敲除ASC能提高A549肺癌細(xì)胞中B細(xì)胞淋巴瘤-2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）蛋白和原癌基因酪氨酸蛋白激酶Src的表達(dá)水平，促進(jìn)癌細(xì)胞增殖、遷移和侵襲，應(yīng)用Bcl-2抑制劑ABT-199和Src抑制劑達(dá)沙替尼能拮抗上述效果，表明ASC可能通過(guò)抑制Bcl-2和Src的表達(dá)發(fā)揮抑癌作用［14］。Lu等［20］研究證實(shí)，GSDME的高表達(dá)能提高肺癌細(xì)胞對(duì)藥物的敏感性，GSDME基因缺失則會(huì)增強(qiáng)肺癌細(xì)胞的耐藥性［20］。Senju等［21］研究發(fā)現(xiàn)，IL-18能促進(jìn)自然殺傷細(xì)胞（natural killer cell，NK細(xì)胞）增殖，提高NK細(xì)胞中CD80、CD86、人類白細(xì)胞DR抗原和人類白細(xì)胞DQ抗原的表達(dá)水平，使NK細(xì)胞獲得抗原呈遞細(xì)胞樣表型，進(jìn)而發(fā)揮抑癌作用。

基于焦亡相關(guān)分子對(duì)肺癌的促進(jìn)作用，一些化合物和藥物的研究試圖通過(guò)影響肺癌細(xì)胞焦亡通路達(dá)到抗癌效果。例如，順鉑和紫杉醇能通過(guò)激活cas?pase-3/GSDME 通路介導(dǎo)肺癌細(xì)胞焦亡，且順鉑誘導(dǎo)焦亡的能力強(qiáng)于紫杉醇。中藥虎杖苷能抑制NSCLC細(xì)胞中NLRP3、ASC和caspase-1前體的表達(dá)，并通過(guò)NF-κB 途徑抑制NLRP3 炎性小體活化，抑制肺癌細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移，是治療NSCLC 的候選藥物。Yu 等［22］研究證實(shí)，木犀草素能明顯下調(diào)NSCLC 細(xì)胞中AIM2的mRNA 和蛋白的表達(dá)水平，抑制AIM2 炎性小體活化，減少cyclin B1等細(xì)胞周期相關(guān)蛋白的表達(dá)，導(dǎo)致癌細(xì)胞G2/M 期停滯，并抑制EMT 過(guò)程，發(fā)揮抑癌作用，可能是治療NSCLC 的有效方法。噻喃衍生物L(fēng)61H10 和小分子化合物EF24 的衍生物13d 能通過(guò)NF-κB 途徑介導(dǎo)肺癌細(xì)胞的凋亡轉(zhuǎn)變?yōu)榻雇觯l(fā)揮抑癌作用，可成為新型化療藥物［23］。

2.2 細(xì)胞焦亡與乳腺癌

多種焦亡相關(guān)分子與乳腺癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。一些學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)焦亡相關(guān)分子能促進(jìn)乳腺癌生長(zhǎng)、侵襲和轉(zhuǎn)移。乳腺癌細(xì)胞中GSDMB 表達(dá)水平高于正常乳腺組織，與患者高轉(zhuǎn)移率和低生存率有關(guān)［24］。進(jìn)一步研究證實(shí)，GSDMB 能誘導(dǎo)MCF-7乳腺癌細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移，降低人表皮生長(zhǎng)因子受體2（hu?man epidermal growth factor receptor 2，HER2）陽(yáng)性的乳腺癌對(duì)靶向治療的敏感性，是一個(gè)潛在的乳腺癌預(yù)后標(biāo)志物。同時(shí)有研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌細(xì)胞中NL?RP3表達(dá)水平也高于正常乳腺上皮細(xì)胞，抑制MCF-7乳腺癌細(xì)胞中NLRP3的表達(dá)能提高乳腺癌細(xì)胞凋亡率，抑制癌細(xì)胞增殖，提示NLRP3具有促癌作用。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，miRNA-233-3p能通過(guò)減少乳腺癌細(xì)胞中NLRP3及其下游分子的表達(dá)抑制NLRP3炎性小體活化，從而抑制乳腺癌生長(zhǎng)，改善抗癌免疫，有望成為治療乳腺癌的新方法。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)IL-1β 是與乳腺癌相關(guān)的關(guān)鍵細(xì)胞因子。IL-1β 能激活I(lǐng)L-1β/Ⅰ型白介素1 受體（interleukin-1 receptor type Ⅰ，IL-1RⅠ）/β連環(huán)蛋白通路，誘導(dǎo)乳腺癌的EMT過(guò)程，提高腫瘤的惡性程度，并通過(guò)上述通路上調(diào)耐藥相關(guān)基因?NP63α，導(dǎo)致乳腺癌對(duì)順鉑的耐藥性增強(qiáng)；誘導(dǎo)雌激素受體α基因的啟動(dòng)子發(fā)生甲基化，使其表達(dá)減少，導(dǎo)致乳腺癌對(duì)泰莫西芬的耐藥性增強(qiáng)；促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞遷移，增強(qiáng)癌細(xì)胞黏附血管、淋巴管內(nèi)皮的能力；激活黏著斑激酶和Src，上調(diào)MMP9，提高乳腺癌的侵襲力；促進(jìn)癌基因BIRC3（baculoviral inhibitor of apoptosis repeat-containing 3）的表達(dá)，提高乳腺癌對(duì)多柔比星的耐藥性［24］。針對(duì)IL-1β 的促癌作用，Tulotta等［25］用阿那白滯素、卡那單抗阻斷IL-1β信號(hào)通路，發(fā)現(xiàn)機(jī)體的抗癌免疫增強(qiáng)，進(jìn)入循環(huán)的癌細(xì)胞數(shù)量減少，乳腺癌的轉(zhuǎn)移得到抑制。此外，IL-18 也具有促癌作用，能誘導(dǎo)三陰性乳腺癌中免疫抑制性NK 細(xì)胞表達(dá)程序性死亡受體1（programmed cell death-1，PD-1），加快腫瘤進(jìn)展，與患者預(yù)后不良有關(guān)。

同時(shí)，部分學(xué)者研究證實(shí)多種焦亡相關(guān)分子對(duì)乳腺癌的發(fā)生發(fā)展起到抑制作用。研究發(fā)現(xiàn)，敲除GSDME 能明顯抑制乳腺癌細(xì)胞焦亡，并降低癌細(xì)胞對(duì)紫杉醇的敏感性，GSDME 甲基化則會(huì)提高乳腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，提示GSDME 具有抑癌作用。另有研究發(fā)現(xiàn)，IL-18 能激活免疫細(xì)胞和免疫細(xì)胞因子，減少腫瘤增殖標(biāo)志物Ki-67 的表達(dá)，并抑制腫瘤血管生成，從而抑制癌細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移。研究證實(shí)二十二碳六烯酸（docosahexaenoic acid，DHA）能促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞caspase-1活化，誘導(dǎo)癌細(xì)胞焦亡，抑制腫瘤生長(zhǎng)。

2.3 細(xì)胞焦亡與消化系統(tǒng)腫瘤

參與焦亡的多種成分與消化系統(tǒng)腫瘤關(guān)系密切。目前研究發(fā)現(xiàn)，在消化系統(tǒng)腫瘤的發(fā)生發(fā)展中，IL-1β主要發(fā)揮促癌作用。IL-1β能促進(jìn)食管鱗狀細(xì)胞癌（esophageal squamous cell carcinoma，ESCC）的EMT過(guò)程，激活NF-κB信號(hào)通路，促進(jìn)癌細(xì)胞遷移和侵襲。IL-1β 能通過(guò)IL-1β/磷脂酰肌醇3 激酶（phos?phoinositide 3-kinase，PI3K）/S100A4（一種小分子鈣結(jié)合蛋白，其過(guò)表達(dá)與胃癌的侵襲和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)）通路促進(jìn)胃癌細(xì)胞中S100A4核轉(zhuǎn)移，增強(qiáng)胃癌細(xì)胞的干細(xì)胞樣特性。針對(duì)IL-1β 對(duì)胃癌的促癌作用，有研究發(fā)現(xiàn)褪黑素能促進(jìn)胃癌細(xì)胞中β連環(huán)蛋白和E 鈣黏蛋白的表達(dá)，減少纖維連接蛋白、波形蛋白、Snail、MMP2和MMP9的表達(dá)，阻斷IL-1β/NF-κB/MMP2/MMP9通路，抑制胃癌的EMT過(guò)程及癌細(xì)胞侵襲和遷移。IL-1β能減少結(jié)直腸癌（colorectal carcino?ma，CRC）細(xì)胞中E鈣黏蛋白的表達(dá)，增加波形蛋白的表達(dá)，促進(jìn)EMT 過(guò)程及癌細(xì)胞增殖和侵襲，而1，25（OH）2D3 能通過(guò)抑制長(zhǎng)鏈非編碼RNA 轉(zhuǎn)錄因子7（transcription factor 7，TCF7）的表達(dá)拮抗IL-1β 的促癌作用［22-24］。IL-1β 能提高肝細(xì)胞肝癌（hepatocellu?lar carcinoma，HCC）中缺氧誘導(dǎo)因子1α的表達(dá)水平，促進(jìn)EMT過(guò)程及腫瘤轉(zhuǎn)移［25］。Zhang等［26］研究發(fā)現(xiàn)，IL-1β 能通過(guò)激活白介素1 受體相關(guān)激酶4（interleu?kin-1 receptor-associated kinase 4，IRAK4）誘導(dǎo)NFκB 活化，促進(jìn)胰腺導(dǎo)管腺癌（pancreatic ductal adeno?carcinoma，PDAC）細(xì)胞增殖，提高癌細(xì)胞存活能力，并降低PDAC對(duì)化療的敏感性，阻斷IL-1β/IRAK4通路則能提高PDAC對(duì)吉西他濱的敏感性。

IL-18 對(duì)消化系統(tǒng)腫瘤主要起抑制作用。部分學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)HCC 患者循環(huán)中IL-18 高水平和預(yù)后不良有關(guān)，但Markowitz 等［27］研究證實(shí)，IL-18 能促進(jìn)腫瘤浸潤(rùn)T 細(xì)胞分化，提高T 細(xì)胞的活性和存活能力，抑制HCC 進(jìn)展。IL-18 在ESCC 發(fā)生中起免疫調(diào)節(jié)作用，能誘導(dǎo)CD8+T細(xì)胞和NK細(xì)胞生成γ干擾素，提高抗癌免疫，抑制癌細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移，應(yīng)用外源性IL-18有望成為治療ESCC的新手段。

NLRP3 對(duì)消化系統(tǒng)腫瘤既有促進(jìn)作用，又有抑制作用。研究發(fā)現(xiàn)，NLRP3可能通過(guò)調(diào)節(jié)Snail1的表達(dá)加快CRC 的EMT 過(guò)程，促進(jìn)癌細(xì)胞遷移和侵襲。Daley 等［28］研究發(fā)現(xiàn)，NLRP3 能促進(jìn)PDAC 中免疫抑制性巨噬細(xì)胞增殖，而巨噬細(xì)胞中的NLRP3 通路能誘導(dǎo)CD4+T 細(xì)胞分化為促癌的輔助T 細(xì)胞2、輔助T細(xì)胞17和調(diào)節(jié)T細(xì)胞，同時(shí)抑制輔助T細(xì)胞1極化以及細(xì)胞毒性CD8+T細(xì)胞活化，使腫瘤獲得由巨噬細(xì)胞誘導(dǎo)的免疫抑制。相反，另有研究發(fā)現(xiàn)，HCC 中NL?RP3 炎性小體組分表達(dá)水平明顯降低，與HCC 高分期、低分化明顯相關(guān)，提示NLRP3在HCC進(jìn)展中可能發(fā)揮抑癌作用。

與NLRP3相似，AIM2對(duì)消化系統(tǒng)腫瘤的作用也存在兩面性。研究發(fā)現(xiàn)，用二乙基亞硝胺誘導(dǎo)肝癌發(fā)生時(shí)，敲除AIM2能減輕肝臟損傷，抑制HCC發(fā)展，提示AIM2具有促癌作用［28］。同時(shí)，部分學(xué)者研究證實(shí)AIM2也有抑癌作用。肝癌組織中AIM2表達(dá)水平明顯下降，與腫瘤低分化、高分期、血管侵犯、患者血清甲胎蛋白水平高、術(shù)后生存率低等密切相關(guān)。進(jìn)一步研究證實(shí)，HCC細(xì)胞中AIM2過(guò)表達(dá)能阻斷哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）/p70 核糖體蛋白S6 激酶1（p70 ribosomal S6 kinase1，p70 S6K1）通路，抑制癌細(xì)胞增殖、集落形成及侵襲；相反，敲除AIM2 能誘導(dǎo)mTOR/p70 S6K1 通路活化，改變E 鈣黏蛋白、N 鈣黏蛋白和波形蛋白的表達(dá)水平，激活EMT 過(guò)程，促進(jìn)HCC 進(jìn)展。因此，AIM2 有望成為肝癌基因治療的潛在靶點(diǎn)。AIM2 也能導(dǎo)致CRC 細(xì)胞周期停滯，通過(guò)抑制PI3K/Akt 通路促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡，發(fā)揮抑癌作用，而AIM2 基因缺陷的CRC患者死亡率更高［28］。

除上述焦亡相關(guān)分子外，部分學(xué)者認(rèn)為炎性小體組分NLRP1、NLRC4 和pyrin 在CRC 發(fā)生發(fā)展中主要發(fā)揮抑癌作用，ASC則對(duì)胃癌發(fā)揮促癌作用。研究證實(shí)，結(jié)直腸癌細(xì)胞中NLRP1 表達(dá)水平低于癌旁組織，與腫瘤轉(zhuǎn)移率高及患者生存期縮短有關(guān)，而地西他濱在體內(nèi)體外均能提高NLRP1 的表達(dá)水平，抑制腫瘤生長(zhǎng)。另有研究發(fā)現(xiàn)，NLRC4 炎性小體能通過(guò)調(diào)節(jié)腸上皮細(xì)胞增殖和死亡而抑制CRC 發(fā)生［27-28］。Sharma等［29］用右旋糖酐硫酸酯鈉（dextran sodium sul?fate，DSS）處理pyrin-/-小鼠（實(shí)驗(yàn)組）和C57/BL6 小鼠（對(duì)照組），發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比，實(shí)驗(yàn)組小鼠結(jié)腸炎更嚴(yán)重，結(jié)腸細(xì)胞中炎性細(xì)胞因子及趨化因子水平明顯增高，緊密連接蛋白丟失，上皮顯著增生且通透性增高，腫瘤負(fù)荷增大，最終證實(shí)pyrin炎性小體能增強(qiáng)腸道屏障功能，抑制結(jié)腸炎癥反應(yīng)和腫瘤發(fā)生，有望成為治療炎癥性腸病以及預(yù)防結(jié)腸炎相關(guān)性腫瘤的新手段。另有研究發(fā)現(xiàn)，ASC能通過(guò)IL-18介導(dǎo)的不依賴炎癥的機(jī)制抑制胃癌細(xì)胞凋亡，發(fā)揮促癌作用，敲除IL-18 后，ASC 的促癌作用受到抑制，提示ASC/IL-18通路是一個(gè)治療胃癌的潛在靶點(diǎn)。

gasdermin家族能影響多種消化系統(tǒng)腫瘤的發(fā)生發(fā)展。研究證實(shí)，胃癌細(xì)胞中GSDMD 表達(dá)水平低于周圍正常組織，GSDMD低表達(dá)激活了ERK、信號(hào)傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）和PI3K/Akt 信號(hào)通路，上調(diào)細(xì)胞周期蛋白cyclin A2 和周期蛋白依賴性激酶2（cy?clin-dependent kinase 2，CDK2），加快S/G細(xì)胞周期轉(zhuǎn)化，促進(jìn)癌細(xì)胞增殖，提示GSDMD 在胃癌中發(fā)揮抑癌作用。另有研究發(fā)現(xiàn)，GSDMB 在多數(shù)正常胃組織樣本中不表達(dá)，而在胃癌樣本中高水平表達(dá)，提示GSDMB 可能在胃癌的發(fā)生發(fā)展中起促進(jìn)作用。此外，GSDMC 能促進(jìn)CRC 細(xì)胞增殖，有望成為CRC 治療的靶點(diǎn)。GSDME 在HCC 細(xì)胞中的表達(dá)水平明顯低于正常細(xì)胞，上調(diào)GSDME能促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡，并導(dǎo)致細(xì)胞周期停滯，抑制癌細(xì)胞增殖［29］。

基于焦亡相關(guān)分子對(duì)消化道腫瘤的影響，一些藥物研究試圖通過(guò)干預(yù)細(xì)胞焦亡通路發(fā)揮抗癌效果。樂(lè)鉑能誘導(dǎo)結(jié)腸癌細(xì)胞中活性氧（reactive oxygen species，ROS）活化及c-Jun 氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）磷酸化，導(dǎo)致線粒體Bcl-2相關(guān)X蛋白（Bcl-2-associated X protein，Bax）募集，促進(jìn)線粒體中細(xì)胞色素c釋放入細(xì)胞質(zhì)，激活caspase-3剪切GSDME使癌細(xì)胞焦亡［30］。ESCC中脯氨酸-谷氨酸-亮氨酸富集蛋白1（proline-，glutamic acid-，leucine-rich protein 1，PELP1）高表達(dá)與腫瘤進(jìn)展及患者結(jié)局密切相關(guān)，二甲雙胍能作用于miR-497/PELP1通路，誘導(dǎo)GSDMD介導(dǎo)的ESCC細(xì)胞焦亡，發(fā)揮抑癌作用［31］。聯(lián)合應(yīng)用Polo樣激酶1（Polo-like kinase 1，PLK1）抑制劑BI2536和順鉑能通過(guò)caspase-3/GSDME通路誘導(dǎo)ESCC細(xì)胞焦亡，有效提高ESCC對(duì)順鉑的敏感性，抑制腫瘤生長(zhǎng)［32］。17β-雌二醇能誘導(dǎo)NLRP3炎性小體活化，觸發(fā)HCC細(xì)胞焦亡，同時(shí)通過(guò)雌二醇（estradiol，E2）/雌激素β 受體（estrogen re?ceptor β，ERβ）/單磷酸腺苷活化蛋白激酶（adenosine 5'-monophosphate（AMP）-activated protein kinase，AMPK）/mTOR通路抑制癌細(xì)胞保護(hù)性自噬，抑制腫瘤發(fā)生發(fā)展［33］。

2.4 細(xì)胞焦亡與黑色素瘤

焦亡也影響黑色素瘤的發(fā)生發(fā)展。Zhai 等［34］研究發(fā)現(xiàn)，敲除黑色素瘤細(xì)胞系1205Lu和HS294T中的NLRP1后，caspase-1和NF-κB活性降低，IL-1β生成及分泌減少，同時(shí)caspase-2、caspase-3、caspase-7、caspase-9 活性升高，癌細(xì)胞凋亡增加。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，激活NLRP1 能降低caspase-2、caspase-3、cas?pase-7、caspase-9 的活性，保護(hù)癌細(xì)胞免于凋亡，最終證實(shí)NLRP1 能通過(guò)促進(jìn)炎性小體活化、抑制細(xì)胞凋亡通路來(lái)促進(jìn)黑色素瘤生長(zhǎng)。另有研究發(fā)現(xiàn)，敲除小鼠黑色素瘤細(xì)胞系B16中的ASC，能提高癌細(xì)胞Src磷酸化水平，促進(jìn)侵襲性偽足的形成，從而促進(jìn)癌細(xì)胞遷移和侵襲。進(jìn)一步研究證實(shí)，ASC通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞骨架重塑及Src/caspase-8 通路抑制腫瘤轉(zhuǎn)移。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，抑制黑色素瘤細(xì)胞中的真核延長(zhǎng)因子2 激酶（eukaryotic elongation factor-2 kinase，eEF-2K）能將多柔比星誘導(dǎo)的細(xì)胞自噬轉(zhuǎn)變?yōu)榻雇?，從而提高黑色素瘤?duì)多柔比星的敏感性［35］。

3 結(jié)語(yǔ)

細(xì)胞焦亡是一種新的細(xì)胞程序性死亡方式，在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著雙向性作用，能通過(guò)多種細(xì)胞信號(hào)通路調(diào)節(jié)細(xì)胞形態(tài)、增殖、浸潤(rùn)、遷移和化療耐受性等惡性表型從而影響腫瘤的進(jìn)展，并且可能與患者的預(yù)后有關(guān)。開(kāi)發(fā)以焦亡為靶點(diǎn)的藥物是腫瘤治療的新策略，但目前相關(guān)的研究仍不充分，關(guān)于焦亡與某些特定腫瘤的關(guān)系及機(jī)制還有待更多的研究。caspase-3/GSDME 通路介導(dǎo)的焦亡是化療藥物發(fā)揮抗癌作用的重要機(jī)制，但癌細(xì)胞中GSDME 的mRNA易發(fā)生甲基化，導(dǎo)致GSDME低水平表達(dá)，焦亡難以被激活［35］。另外，GSDME 介導(dǎo)的焦亡很可能正是化療藥物產(chǎn)生不良反應(yīng)的機(jī)制［15］。因此，如何平衡焦亡介導(dǎo)的化療藥物的抗癌作用與不良反應(yīng)亟需更為深入的研究。綜上所述，焦亡在腫瘤治療中擁有良好的前景，但仍需更多的實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)來(lái)探索其實(shí)際應(yīng)用。