歸肝經(jīng)蟲類中藥在肝癌中的應用

張稚淳， 王志剛， 王婧， 李加葵， 田劭丹

1.北京中醫(yī)藥大學，北京 100029；2.北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院，北京 100700

目前肝癌的診療已經(jīng)進入精準化、個體化時代，多學科交叉的綜合治療是肝癌的首選診療模式。中醫(yī)藥作為肝癌治療的重要手段之一，在綜合治療和改善機體內(nèi)環(huán)境方面具有優(yōu)勢，蟲類中藥因其軟堅散結(jié)抗腫瘤的獨特療效，在臨床抗腫瘤治療中得到廣泛應用。蟲類中藥為血肉有情之品，多歸肝經(jīng)，歸肝經(jīng)蟲類中藥具有抗肝癌趨向性，其性猛而力專，可入里入絡(luò)，直攻病穴。

1 蟲類中藥治療肝癌的理論基礎(chǔ)

周仲瑛認為“癌毒”是腫瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵，它既是致病因素，又是病理產(chǎn)物，具有頑固、隱匿、流竄、猛烈等特點[1]。華海清認為癌毒內(nèi)蘊是肝癌發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵因素，瘀血、痰濁、濕熱、氣滯是肝癌發(fā)生發(fā)展的推動因素，認為肝癌數(shù)重疾沉珂，非一般藥物所能達病所[2]。鐘森認為肝癌的基本病機是由于機體陽氣衰憊，氣血運行失暢，致體內(nèi)氣血津液代謝失常，痰飲、瘀血等病理產(chǎn)物積久而成，互相膠著難解，漸聚而形成有形之腫塊，而機體正氣日衰，邪氣乘虛入絡(luò)[3]。蟲類中藥為血肉有情之品，尤其是全蝎、蜈蚣、土鱉蟲、水蛭、地龍等品，均歸肝經(jīng)，性善走行，善搜剔攻毒，可入里入絡(luò)，其性猛而力專，直攻病穴，有軟堅散結(jié)抗肝癌的獨特療效，恰如葉天士所云：“久則邪正渾處其間，草木不能見效，當以蟲蟻藥疏通諸邪?！?/p>

2 臨床常用歸肝經(jīng)蟲類中藥

葉天士云：“飛者升，走者降，有血者入血，無血者走氣。”吳鞠通云：“以食血之蟲，飛者走絡(luò)中氣分，走者走絡(luò)中血分，可謂無微不入，無堅不破?！泵课断x類藥物都有其不同的主治功效，臨證治療肝癌時要辨證論治，合理應用每味藥物的特性，臨床常用治療肝癌的歸肝經(jīng)蟲類中藥主要有全蝎、蜈蚣、土鱉蟲、水蛭、地龍。①全蝎：性味辛平，有毒，歸肝經(jīng)。功效為息風鎮(zhèn)痙，攻毒散結(jié)，通絡(luò)止痛?！侗静菥V目》載其具有“穿筋透骨”的功能?！夺t(yī)學衷中參西錄》中記載：“蝎子長于解毒。”②蜈蚣：性味辛溫，有毒，歸肝經(jīng)。具有攻毒散結(jié)、息風鎮(zhèn)痙、通絡(luò)止痛之功效?！侗静萸笳妗分^此品“專入肝……其性善走竄……其味辛，辛則能以散風，又其性溫，溫則能以療結(jié)，亦可以毒攻毒”。《醫(yī)學衷中參西錄》中描述：“蜈蚣，走竄之力最速，內(nèi)而臟腑，外而經(jīng)絡(luò)，凡氣血凝聚之處皆能開之，性有微毒，則專善解毒，凡一切瘡瘍諸毒，皆能消之。其性尤善搜風?！雹弁流M蟲：性味咸寒，有小毒，歸肝經(jīng)。功效為破血逐瘀，續(xù)筋接骨。《藥性論》載土鱉蟲長于“破留血積聚”，《本草經(jīng)疏》載其：“主癥瘕血閉諸證，心腹血積?！薄渡褶r(nóng)本草經(jīng)》記載“主心腹寒熱洗洗，血積癥瘕，破堅，下血閉”。④水蛭：性味咸、苦、平，有小毒，歸肝經(jīng)。功效為破血通經(jīng)，逐瘀消癥?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》云：“水蛭味咸平。主逐惡血瘀血、破血瘕積聚。《本草經(jīng)百種錄》言：“水蛭最喜食人之血，而性又遲緩善入，遲緩則生血不傷，善入則堅積易破，借其力以攻積久之滯，自有利而無害也。”⑤地龍：性味咸寒，歸肝、脾、膀胱經(jīng)。功效為清熱定驚，通經(jīng)活絡(luò)，平喘，利水?！侗静菥V目》曰：“其性寒而下行，性寒故能解諸熱疾，下行故能利小便，治足疾而通經(jīng)絡(luò)矣?！?/p>

3 現(xiàn)代醫(yī)家運用蟲類中藥治療肝癌臨證經(jīng)驗

3.1 注意配伍，中病即止

鐘森[3]治療肝癌時注重藥物的配伍，如地龍配水蛭，兩者皆歸肝經(jīng)，配伍使用，可以增強散結(jié)通絡(luò)、破血化瘀之功效，蜈蚣配伍全蝎，二者皆歸肝經(jīng)，取其穿透，善通經(jīng)絡(luò)，既可散瘀消結(jié)，又可止諸般疼痛，尤其后期的癌性疼痛。王笑明[4]運用蟲類藥物治療腫瘤的臨證經(jīng)驗表明，土鱉蟲與炮山甲、全蝎與蜈蚣配伍抗腫瘤的臨床療效較單藥使用更加顯著。段亞亭[5]取“飛者升，走者降，有血者入血，無血者行氣，靈動迅速，以搜剔絡(luò)中混處之邪”的特性，飛者升，如僵蠶，走者降，如蜈蚣、全蝎、地龍，可配合治療各種癥瘕疾病。潘敏求[6]認為蟲類中藥大多味腥，部分患者服用后出現(xiàn)惡心、胃脘不適等癥狀，可佐以雞內(nèi)金、竹茹、蘇梗等和胃止嘔；出現(xiàn)皮膚瘙癢等過敏表現(xiàn)時，可佐以祛風止癢的防風、白鮮皮等。臨床應用蟲類藥物治療肝癌時即要注意蟲類藥物之間的配伍，也要注意配伍治療蟲類藥物的不良反應，此外，蟲類藥物多動血耗血，用藥時間過長會耗傷人體正氣，因此要中病即止。

3.2 掌握劑量，安全用藥

潘敏求[6]認為臨證應用蟲類中藥必須掌握蟲類藥物的用法用量，并且要嚴格遵守藥典的安全使用劑量。潘敏求臨證時蜈蚣常用量為2 g，研末成粉，沖泡服，或2條（去頭足），全蝎的經(jīng)驗用量為3 g，研末成粉，沖泡服。土鱉蟲的經(jīng)驗用量為3 g。水蛭常用量為5 g。臨診時均囑咐患者定期調(diào)方，不可一方長期服用。王笑民[4]認為全蝎、蜈蚣的藥性猛烈，臨床上全蝎常用5 g，蜈蚣多用3條，認為土鱉蟲其特點是破而不峻，能行能和，用量10 g。蟲類藥物多有小毒，性猛力專，用量應先從小劑量開始逐漸加量，以確保臨床用藥安全性。選用蟲類藥物應以小劑量、多品種為原則，病情較重患者可酌情加大劑量，隨病情緩解而逐漸減量。

4 蟲類中藥藥理作用機制

4.1 全蝎

從全蝎提取液到全蝎酶解產(chǎn)物，從大分子量蛋白質(zhì)到小分子多肽，全蝎抗腫瘤作用不斷得到證實。全蝎抗腫瘤的機制主要有以下幾個方面：①抑制腫瘤細胞增長，并誘導其凋亡；②抑制其新生血管生成；③抑制或上調(diào)基因表達；④增強細胞免疫力；⑤直接殺傷[7]。

蝎毒素是全蝎的主要活性成分，可引起全身中毒反應如：心血管系統(tǒng)反應為室上性心動過速；引起呼吸抑制；引起腸痙攣、腹痛；引起肝腎損傷；興奮神經(jīng)系統(tǒng)的Na+通道、K+通道或Cl-通道，引起死亡和麻痹[8]。梁剛等的實驗研究表明全蝎最細粉長期毒性主要的毒性靶器官可能為肝、肺和腎[9]。

4.2 蜈蚣

蜈蚣的抗腫瘤活性一直倍受關(guān)注，臨床研究、體內(nèi)實驗及細胞實驗均發(fā)現(xiàn)蜈蚣對多種腫瘤細胞增殖有抑制作用[10]。Haixia Zhao等[11]研究表明蜈蚣多糖-蛋白質(zhì)復合物能通過下調(diào)TAMs中的AA代謝途徑來改善抗腫瘤免疫應答來抑制體內(nèi)腫瘤生長，并具有免疫調(diào)節(jié)活性。

蜈蚣的毒性主要由溶血性蛋白質(zhì)、組織胺樣物質(zhì)及多肽毒素等引起，可引起肝腎毒性、神經(jīng)毒、心機麻痹、過敏反應、溶血反應、過敏性休克，并可抑制呼吸中樞[12]。

4.3 土鱉蟲

葛鋼鋒等[13]將土鱉蟲醇提物（ESE）對體外培養(yǎng)的Hep G2和SGC-7901細胞增殖及其對Hep G2細胞的誘導凋亡作用進行研究，結(jié)果顯示ESE具有誘導Hep G2腫瘤細胞凋亡并抑制Hep G2和SGC-7901腫瘤細胞增殖作用，表明ESE體外抗腫瘤作用較強。

土鱉蟲的毒性可能與其所含的生物堿相關(guān)，土鱉蟲含有蛋白質(zhì)、核苷類、氨基酸、微量元素、生物堿、脂溶性維生素、脂肪酸等多種成分，蛋白質(zhì)含量高達60%[14]。

4.4 水蛭

水蛭中的蛋白酶抑制劑、抗凝劑等成分作為輔助成分被配伍到抗癌轉(zhuǎn)移的藥物中，比其直接用于治療癌癥更有效，其機制可能與水蛭改善血粘度有關(guān)[15]。水蛭通過抑制凝血酶的作用，抑制血小板聚集，影響腫瘤細胞的黏附穿膜能力等方面來實現(xiàn)抗腫瘤的作用[16]。

水蛭的主要成分有抗凝血酶和蛋白質(zhì)，新鮮水蛭唾液中含有一種名叫水蛭素的抗凝血物質(zhì)。對妊娠第7～11日小鼠每日灌服500或1 000 mg/kg水蛭煎劑，皆可使胎鼠體重下降，并且有明顯的致畸作用，吸收胎和死胎比例增高，墮胎效果顯著[17]。

4.5 地龍

地龍的抗腫瘤作用主要有以下方面：①地龍生活環(huán)境比較特殊，其體內(nèi)含有較大量的超氧化物歧化酶，超氧化物歧化酶可通過阻斷過氧化反應，使癌細胞的分裂和增殖活動降低，從而有效抑制癌細胞生長增殖；②地龍中具有的活性成分能夠有效促進瘤細胞凋亡、溶解和壞死；③提升吞噬細胞的吞噬活性，增強機體自身免疫功能；④地龍中含有纖溶酶，具有改善腫瘤患者高凝狀態(tài)的作用，可降低腫瘤轉(zhuǎn)移帶來的危害[18]。

地龍毒性較小，中毒量約為60～120 g。一般而言，常用劑量及傳統(tǒng)口服給藥一般認為地龍沒有毒性[19]。藥理結(jié)果顯示地龍口服給藥安全性較高，連續(xù)或者多次給藥，一般不會引起藥物毒性反應，改變用藥途徑及藥物劑型，尤其注射給藥，達到一定的用藥劑量下可致中毒或死亡[20]。

5 蟲類中藥治療肝癌的臨床研究

蟲類中藥治療肝癌的療效在現(xiàn)代研究中得到證實。石兆峰[21]關(guān)于蟲類中藥制劑聯(lián)合化療治療中晚期原發(fā)性肝癌的系統(tǒng)評價與Meta分析結(jié)果顯示：蟲類中藥及相關(guān)中藥制劑應當被推薦作為中晚期肝癌化療的輔助性治療。李丹青等[22]發(fā)現(xiàn)蟲類藥物（全蝎、壁虎、蜈蚣）可顯著改善中晚期肝癌患者乏力、納呆、腹痛、腹脹等癥狀，并可提高患者的生活質(zhì)量評分，尤其可明顯改善患者腹痛、腹脹癥狀。同時，蟲類藥物能顯著降低原發(fā)性肝癌患者血清血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）表達水平，這可能與全蝎、壁虎、蜈蚣的抗腫瘤作用相關(guān)。孫婧[23]觀察到水蛭、全蝎、蜈蚣的提取物均能有效抑制人肝癌HepG2細胞增殖，尤其是蜈蚣，而土鱉蟲提取物抑制作用不明顯。

中醫(yī)認為癌毒是肝癌形成的關(guān)鍵因素，基于癌毒理論，蟲類中藥在肝癌的治療中應用廣泛，可以起到以毒攻毒、治療肝癌的作用，歸肝經(jīng)的蟲類中醫(yī)都有抗肝癌的趨向性，治療肝癌針對性更強。臨床醫(yī)生可以在辨證精當?shù)幕A(chǔ)上，多嘗試應用歸肝經(jīng)的蟲類中藥，可能會給患者帶來更大的益處。