加味柴芍六君子湯聯(lián)合八寶丹膠囊治療肝瘀脾虛型肝癌的臨床研究

曾瀚， 蔣益蘭

湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院腫瘤一科，湖南 長沙 410006

原發(fā)性肝癌（primary carcinoma of liver，PLC），是發(fā)生于肝細(xì)胞或膽管細(xì)胞的癌瘤，發(fā)病率高，預(yù)后差，死亡率高是其主要特點(diǎn)[1]。我國肝癌的發(fā)病率和死亡率居世界首位，并且一直呈現(xiàn)上升的趨勢[2-3]。部分晚期肝癌患者，或已接受手術(shù)，或術(shù)后復(fù)發(fā)，或已行放化療及介入消融等治療，已無相應(yīng)治療指征[4-5]且有相應(yīng)治療禁忌癥，因而選擇以中醫(yī)綜合治療為主配合西醫(yī)最佳對癥支持治療的綜合療法。晚期肝癌，主要表現(xiàn)為肝區(qū)脹痛，腹脹納減，面色晦暗，乏力及肢體腫脹，大便溏瀉，舌淡或紫或有瘀斑瘀點(diǎn)，脈弦或澀等，證屬肝瘀脾虛、虛實(shí)夾雜之證。加味柴芍六君子湯是筆者根據(jù)晚期肝癌病因病機(jī)及臨床證候擬定的中藥復(fù)方，具有理氣健脾、化瘀軟堅、清熱解毒之功；八寶丹膠囊具有清熱利濕、活血解毒、去毒止痛之功效，適用肝癌證見發(fā)熱，黃疸，惡心嘔吐，納呆，脅痛腹脹者，對于晚期肝癌有很好的對癥治療作用。本人運(yùn)用加味柴芍六君子湯聯(lián)合八寶丹膠囊的中醫(yī)綜合方案治療晚期肝癌，取得了較好療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

觀察對象均來自2018年7月1日至2018年12月31日期間湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院門診和腫瘤科住院患者，經(jīng)篩查排除后入組72例，門診患者33例，住院患者39例。用隨機(jī)數(shù)字表將研究對象分為治療組36例和對照組36例。入組后治療組5例患者因服用其它中藥方及中成藥影響研究結(jié)果而剔除，2例因檢測記錄不全而剔除；對照組3例因服用其它中成藥而剔除，2例因依叢性差而退出。最終完成整個研究過程的患者60例，治療組29例，對照組31例。兩組在性別，年齡，腫瘤轉(zhuǎn)移情況，既往治療情況，肝功能情況等方面經(jīng)統(tǒng)計學(xué)檢驗，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

表1 兩組一般資料比較

1.2 病例選擇

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

參照《中華人民共和國衛(wèi)生部原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2011年版）》[6]。根據(jù)癥狀及體征，肝病背景，影像學(xué)檢查，腫瘤標(biāo)志物甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP）值水平，細(xì)胞學(xué)或病理學(xué)檢查進(jìn)行臨床診斷并確診。分期：參照中國抗癌協(xié)會于2001年底廣州第八屆全國肝癌學(xué)術(shù)會議提出的分期標(biāo)準(zhǔn)[7]。

1.2.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)

參照中華人民共和國衛(wèi)生部發(fā)布的《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）2002版》[8]擬定的肝瘀脾虛證型標(biāo)準(zhǔn)：主癥：肝區(qū)脹痛或刺痛，腹脹納減，舌淡或紫或有瘀斑瘀點(diǎn)；次癥：面色晦暗，少氣懶言，噯氣，惡心，進(jìn)行性消瘦，乏力及肢楚足腫，大便溏瀉，脈弦或澀等；原發(fā)性肝癌確診前提下，具備主癥中2項，次癥中3項及以上（舌脈為必備），即可診斷。

1.2.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合原發(fā)性肝癌診斷標(biāo)準(zhǔn)；②分期屬中國分期IIb～I(xiàn)IIa期患者；③符合本研究中醫(yī)證型標(biāo)準(zhǔn)；④生存期≥3個月；⑤KPS評分≥60分；⑥年齡18～75歲；⑦患者拒絕行介入、靶向或沒有介入、靶向治療指征，或有相應(yīng)治療禁忌癥。⑧患者自愿參加本研究，已簽知情同意書。

1.2.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

①不符合以上納入標(biāo)準(zhǔn)和診斷標(biāo)準(zhǔn)者；②嚴(yán)重藥物過敏史者；③入組前3個月內(nèi)接受過介入或者靶向治療等可能影響本研究結(jié)果的患者；④同時患有其它嚴(yán)重疾病或嚴(yán)重并發(fā)癥者如肝性腦病及心腦血管疾病、或心、肝、腎功能不全等疾病；⑤孕婦、精神病患者。

1.2.5 脫落（剔除）病例標(biāo)準(zhǔn)

①病人自行退出本研究（主觀原因）；②研究者認(rèn)為其必須退出（發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)、病人依從性差）；③入組期間拒絕按要求行相關(guān)指標(biāo)檢測或檢測記錄不全者；④入組期間接受其它有關(guān)治療或使用其它藥物（如服用其它中成藥及中藥方）。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組

根據(jù)病情需要，給予必要的最佳對癥支持治療：如營養(yǎng)支持、利尿、護(hù)胃止嘔、止痛、退熱以及護(hù)肝、抗感染、改善貧血等；治療4周為1個周期，治療并觀察2個周期。

1.3.2 治療組

在對照組最佳對癥支持治療基礎(chǔ)上，加服加味柴芍六君子湯及八寶丹膠囊，服法如下：加味柴芍六君子湯：柴胡10 g，白芍10 g，明黨參15 g，黃芪20 g，茯苓15 g，白術(shù)10 g，法半夏10 g，陳皮10 g，甘草6 g，蛇舌草30 g，石見穿15 g，重樓6 g，土鱉蟲3 g，郁金10 g（每日1劑，水煎1次，取汁400 ml，分上、下午兩次溫服，每次200 ml，所有中藥均取自我院同一中藥房）。八寶丹膠囊：牛黃、蛇膽、羚羊角、珍珠、三七、麝香等（4粒/次，一日2次，中藥半小時后服用，溫開水送服，所有用藥均選自廈門中藥廠有限公司同一批次，國藥準(zhǔn)字號：Z10940006）。治療4周為1周期，治療并觀察2個周期，2個周期后患者可隨個人意愿繼續(xù)服藥或停藥。

1.3.3 定期隨訪計劃

從2018年7月1日入組的病例開始，所有患者均建立隨訪卡，治療觀察期間每2周隨訪一次（隨訪方式為每2周隨診或者每2周電話隨訪，詢問患者癥狀及功能狀態(tài)情況），治療觀察期結(jié)束后每4周隨訪1次（隨訪方式為行肝臟CT檢查，CT提示原發(fā)腫瘤最長徑之和增大≥20%，或出現(xiàn)新病灶則表示疾病進(jìn)展），截止觀察時間為2019年6月30日；隨訪期間如果患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展或者死亡則計為規(guī)定結(jié)局，如有患者失訪或到截止觀察時間規(guī)定結(jié)局尚未發(fā)生，則計為刪失。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 卡氏評分與中醫(yī)臨床證候

第1周期治療前（1周內(nèi)）、第1周期治療后、第2周期治療后（1周內(nèi)）各觀察記錄一次。

1.4.2 無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）

根據(jù)隨訪記錄詳細(xì)記錄從患者開始接受治療到患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展或者患者死亡。

1.4.3 疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）

CT提示腫瘤最長徑之和增大≥20%，或出現(xiàn)新病灶。（注：如僅一個靶病灶最大徑增加≥20%，而記錄到得所有靶病灶的最長徑之和未達(dá)到20%，則不應(yīng)評價為“PD”），第1周期治療前（1周內(nèi)）、第1周期治療后、第2周期治療后（1周內(nèi)）各觀察記錄一次。

1.4.4 安全性評價

用藥前后，對患者血常規(guī)，大小便，肝腎功能等實(shí)驗室指標(biāo)和心電圖等檢查指標(biāo)進(jìn)行檢測，并觀察治療期間有無不良反應(yīng)。

1.5 療效評價標(biāo)準(zhǔn)

1.5.1 生活質(zhì)量療效評定標(biāo)準(zhǔn)

參照中華人民共和國衛(wèi)生部發(fā)布的《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）2002版》[8]進(jìn)行評價：按卡氏評分（karnofsky performance status，KPS）行為狀況評分標(biāo)準(zhǔn)判定（以患者自訴為主）：提高：治療后比治療前≥10分，降低：治療前比治療后≥10分，穩(wěn)定：治療前后比較提高＜10分或降低＜10分，有效率=（提高+穩(wěn)定）/總例數(shù)。

1.5.2 中醫(yī)證候療效評定標(biāo)準(zhǔn)

參照《中藥新藥藥物治療原發(fā)性肝癌的臨床研究指導(dǎo)原則2002版》[8]中肝癌癥狀分級量化表評定指標(biāo)：中醫(yī)癥狀按照重、中、輕、無分為4級，重度計3分，中度計2分，輕度計1分，無癥狀計0分。治療前后癥狀積分值分別相加，計算積分值總和，并進(jìn)行積分值總和比較，明顯改善：治療后積分值下降≥2/3，部分改善：治療后積分值下降≥1/3，但＜2/3，無改善：治療后積分值下降＜1/3，明顯改善與部分改善為改善，有效率=（明顯改善+部分改善）/總例數(shù)。

1.5.3 無進(jìn)展生存期評定標(biāo)準(zhǔn)

無進(jìn)展期生存期（PFS）：PFS為從患者入組開始到腫瘤發(fā)生進(jìn)展（CT提示原發(fā)腫瘤最長徑之和增大≥20%，或出現(xiàn)新病灶）或任何原因引起死亡之間的時間。

1.6 統(tǒng)計分析

統(tǒng)計軟件采用SPSS 21.0進(jìn)行統(tǒng)計分析，計量資料以均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差()形式表示，采用t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗，等級資料組間比較采用非參數(shù)檢驗，兩組間比較符合正態(tài)性和方差齊性者用t檢驗，不符合正態(tài)性和方差齊者采用Wilcoxon符號秩和檢驗，無進(jìn)展生存期分析采用Kaplan-Meier法評估，檢驗水平為P＜0.05。

2 結(jié)果

2.1 生活質(zhì)量

治療組29例患者中，提高6例，穩(wěn)定11例，降低12例，有效率為58%；對照組31例患者中，提高0例，穩(wěn)定8例，降低23例，有效率為26%，治療后兩組卡氏評分改善情況經(jīng)秩和檢驗，Z=-2.065，P=0.039，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，見表2。

表2 兩組KPS評分療效比較

2.2 中醫(yī)證候積分

2.2.1 證候療效

治療組29例患者中，明顯改善4例，部分改善14例，無改善11例，有效率為62%；對照組31例患者中，明顯改善0例，部分改善5例，無改善26例，有效率為16%。治療后兩組中醫(yī)證候改善情況經(jīng)秩和檢驗，Z=-2.065，P=0.039，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，見表3。

表3 兩組證候療效比較

2.2.2 主要證候積分對比

治療前兩組以下主要證候積分，經(jīng)統(tǒng)計學(xué)檢驗，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），治療后兩組以下主要中醫(yī)證候積分均較前下降，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；治療前后兩組中醫(yī)證候積分差值比較，治療組治療后的中醫(yī)證候積分下降得更多，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

2.3 無進(jìn)展生存期

至截止時間，60例患者出現(xiàn)規(guī)定結(jié)局（腫瘤進(jìn)展或死亡）53例，其中治療組出現(xiàn)規(guī)定結(jié)局23例，對照組30例；治療組中位PFS為132.5天，對照組中位PFS為87天，兩組中位PFS采用Kaplan-Meier生存分析法，log rank檢驗χ2=4.686，P=0.030＜0.05，兩組間PFS差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，見圖1。

2.4 不良反應(yīng)

治療后，兩組血常規(guī)、肝腎功能的變化情況，經(jīng)統(tǒng)計學(xué)檢驗，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；兩組均未出現(xiàn)心電圖異常情況，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表5。

圖1 兩組患者的無進(jìn)展生存期的比較

表5 兩組不良反應(yīng)比較（例）

3 討論

中醫(yī)認(rèn)為，肝臟屬木，脾臟屬土，肝主疏泄，主藏血，脾為后天之本，主運(yùn)化。肝癌主要是由于各種內(nèi)外因致臟腑氣血虧虛，脾虛不運(yùn)，肝失疏泄，淤血熱毒互結(jié)于肝。其病因病機(jī)錯綜復(fù)雜，大體可以總結(jié)為“瘀、毒、虛”三個方面[9]，治療上以理氣健脾、化瘀軟堅、清熱解毒為法[10-12]。晚期肝癌治療常需要兼顧扶正祛邪，脾胃為后天之本，治療上應(yīng)注重理氣健脾，在調(diào)理脾胃同時佐以化瘀軟堅、清熱解毒之法。本方由人參、白術(shù)、茯苓、甘草、法半夏、陳皮、柴胡、白芍、郁金、蛇舌草、石見穿、重樓、土鱉蟲等藥物組成。組成上以六君子湯加用柴胡、白芍及清熱解毒、化瘀散結(jié)藥。其中六君子湯益氣健脾，柴胡白芍二者合用滋陰柔肝、疏肝行氣，使脾升胃降、氣血調(diào)暢；郁金行氣解郁、涼血破瘀，既可疏肝解郁又可活血化瘀，蛇舌草、石見穿、重樓、土鱉蟲合用重在消腫散結(jié)、破血逐瘀；縱觀全方，具有理氣健脾、化瘀軟堅、清熱解毒之功效，對于晚期肝癌患者可以起到扶正祛邪，標(biāo)本兼治之功效。八寶丹膠囊具有活血化瘀、清熱解毒、去毒止痛的療效，已廣泛用于肝炎的治療[13-14]，近年來也有部分文獻(xiàn)報道八寶丹應(yīng)用于肝癌治療中[15-16]。八寶丹膠囊對于晚期肝癌肝瘀脾虛患者具有較好的對癥治療作用，與加味柴芍六君子湯合用可能具有協(xié)同增效的作用。

本研究表明加味柴芍六君子湯聯(lián)合八寶丹膠囊治療晚期肝癌肝瘀脾虛型患者，可以提高患者的生活質(zhì)量，改善臨床癥狀，延長無進(jìn)展生存期。另外，本研究還顯示中醫(yī)湯劑聯(lián)合中成藥治療晚期原發(fā)性肝癌具有較好的安全性，值得臨床推廣應(yīng)用。