《傷寒雜病論》中枳實及其類方對癌瘤治療的啟發(fā)

紀麗芝， 張琦璐， 陳薇伊， 林森， 梁嘉琦， 蔣梅

1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，廣東 廣州 510405；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤中心，廣東 廣州 510405

《傷寒雜病論》對中醫(yī)腫瘤學(xué)科思想體系的奠定與發(fā)展具有深遠影響，其以方證統(tǒng)病，記載了大量治療癌癥本病的方藥，如以茵陳蒿湯、大黃?蟲丸、大黃牡丹湯的大黃類方治療肝癌、胰腺癌、腸癌；以大半夏湯、半夏厚樸湯、旋覆代赭湯的半夏類方治療食管癌、胃癌等[1]。后世醫(yī)家，尤其是現(xiàn)代中醫(yī)腫瘤學(xué)者在醫(yī)療實踐中以《傷寒雜病論》理論為指導(dǎo)，應(yīng)用經(jīng)方加減治療癌癥形成了一定的施治規(guī)范。古代并無癌癥專有病名，關(guān)于腫瘤疾病的記載大量散見于“積聚”、“黃疸”、“癥瘕”、“乳巖”、“癰疽”等病，深入挖掘經(jīng)方治療此類疾病對于開發(fā)經(jīng)典名方、開拓腫瘤的治療思路具有一定的臨床價值。

對于癌瘤發(fā)生的病因，隋·巢元方《諸病源候論》云：“癥者，由寒溫失節(jié)，致臟腑之氣虛弱，而食飲不消，聚結(jié)在內(nèi)，染漸生長。塊瘕盤牢不移動者?！笨梢娫谀[瘤疾病的發(fā)展過程中，毒邪結(jié)實是關(guān)鍵的病理機制。枳實類方是經(jīng)方中攻除結(jié)實膿毒的代表性方劑，由于特有的解毒消積、理氣寬中功效亦吸引了腫瘤臨床治療及抗腫瘤藥理研究領(lǐng)域?qū)W者的目光。筆者從分析《傷寒雜病論》中記載的枳實用法用量出發(fā)，闡述枳實及其類方在癌瘤治療中的作用特點，為探索經(jīng)典方藥治療腫瘤提供思路和借鑒。

1 中藥枳實的發(fā)展源流

中藥枳實取自蕓香科小喬木植物，是酸橙及其栽培變種或甜橙的幼果，性味苦，辛酸，微寒，歸足太陰脾經(jīng)、足陽明胃經(jīng)，擅于破氣消積，化痰除痞[2]。枳殼亦取自蕓香科植物，乃酸橙及其栽培變種黃皮酸橙、朱欒、代代花、塘橙的幼果，其味苦辛酸，藥性微寒，歸脾胃之經(jīng)，以消脹行氣、理氣寬中見長[3]。此外也有學(xué)者認為二者來源相同，只是前者用幼果，后者取近成熟果皮。

1.1 枳實的功用特點

宋代以前，枳殼和枳實并無明確區(qū)分，均以“枳實”之名應(yīng)用于臨床，直到宋代的《本草圖經(jīng)》才從圖文形態(tài)對兩藥進行劃分[4]，而單舉枳殼應(yīng)用于臨床則是從唐代甄權(quán)的《藥性論》開始。所以于東漢年間成書的《傷寒雜病論》(此書由后人整理為《傷寒論》和《金匱要略》兩部書）中所載的枳實實際上應(yīng)包含現(xiàn)代意義上的枳實和枳殼兩種。藥理研究發(fā)現(xiàn)，枳實的主要化學(xué)成分有黃酮類，如柚皮素，揮發(fā)油類。枳殼的主要成分則包括黃酮類、香豆素類和其他成分。在組分含量上，新橙皮苷、蘆丁、柚皮苷、野漆樹苷和橙皮苷等在枳實中的總含量比枳殼更高，柚皮苷、新橙皮苷在枳實中的含量也高于枳殼樣品2倍以上。由于化學(xué)成分的差異，二者通過作用于不同的信號通路起到抑制炎癥的作用，如在脂多糖誘導(dǎo)的巨噬細胞中，枳實通過下調(diào)p38表達，而枳殼則通過上調(diào)PPARγ來進行炎癥調(diào)節(jié)[5]。臨床上枳殼通常被認為與枳實具有相似功效而作用偏于緩和。

歷代本草專著多有關(guān)于枳實的功用論述。在《神農(nóng)本草經(jīng)》中，枳實被列為中品之藥，其文曰：“味苦，寒。主治大風(fēng)在皮膚中，如麻豆苦癢，除寒熱，熱結(jié)，止痢，長肌肉，利五臟?！贝酥小盁峤Y(jié)”一句點明了枳實善去結(jié)實之毒，開啟后世用枳實治“結(jié)”之門。隨后《名醫(yī)別錄》進一步闡釋本經(jīng)文意，論曰：“(枳實）除胸脅中痰癖，逐停水，破結(jié)實，消脹滿，心下急痞痛，逆氣，脅風(fēng)痛，安胃氣，止溏泄，明目?！睂Ρ窘?jīng)言及的“熱結(jié)”內(nèi)容展開，詳述了枳實的作用部位包括胸脅、心下、胃，以及枳實攻逐的實邪有痰癖、停水、逆氣等。成書于五代的本草名著《日華子本草》中亦有關(guān)于枳殼功用的論述：“健脾開胃，調(diào)五臟，下氣，止嘔逆，消痰，治反胃，霍亂，泄痢，消食，破癥結(jié)、痃癖，五膈氣，除風(fēng)明目及肺氣水腫，利大小腸，皮膚癢?！苯鸫t(yī)張元素贊枳實有“消食、散敗血、破堅積，去胃中濕熱”之良能。以上對枳實功用的闡釋皆不離乎結(jié)實之毒。日本醫(yī)家吉益東洞集畢生經(jīng)驗所著的《藥徵》中論及枳實功效，僅以一言概之曰：“主治結(jié)實之毒，旁治胸滿胸痹，腹?jié)M腹痛?！盵6]此語論述最精，而湯本求真在其著作中又補充到：“主治結(jié)實之毒者，謂治心下、肋骨弓下(此部結(jié)實，雖類似于柴胡之胸脅苦滿，但較彼為強度）及腹直肌之結(jié)實……其治胸滿腹?jié)M有似厚樸……而治食毒或食兼水毒則同矣?！盵7]以上諸說皆印證了枳實在經(jīng)方中的用意。

1.2 枳實的古今用量

有學(xué)者考證，漢代1兩約等于現(xiàn)代15克[8]，經(jīng)方中枳實一枚的重量大致相當于現(xiàn)代計量的15克，以此計算，經(jīng)方中湯劑里的枳實用量波動在30克～105克之間。何麗清[9]經(jīng)統(tǒng)計分析發(fā)現(xiàn)，仲景治療外感熱病的用藥劑量總體比治療內(nèi)傷疾病的用藥輕，這或與外感疾病的病位偏淺，用藥輕靈更利于邪氣外散，防止邪氣內(nèi)陷相關(guān)，而在枳實的用量上，《傷寒論》也比《金匱要略》的用量偏多，枳實的用藥劑量大致與中焦胃腸的積滯程度成正比。現(xiàn)代用法中，枳實(枳殼）的用量一般偏于輕小，《中國藥典》的規(guī)定用量為：3～9 g，但也有少部分醫(yī)家的使用劑量接近經(jīng)方原始用量，如盧尚嶺以枳實為行氣導(dǎo)滯佳品，用之化痰降逆，每劑常用至30～40 g，若僅以疏達中焦氣機，則用20～30 g，若見胸脅脹滿、氣逆不降、百藥不效時則重用至60 g，常獲佳效[10]。

2 經(jīng)方論枳實及其類方功用

《傷寒雜病論》中用藥共計一百九十一味，枳實占其一，在全書兩百余方中使用枳實者共計一十有八。其中以枳實為君、臣藥或以藥對出現(xiàn)的代表方劑為排膿散、枳實芍藥散、枳術(shù)湯等；枳實為佐藥者方劑眾多，如四逆散、外臺茯苓飲、承氣湯輩、厚樸三物湯等。從諸方治證中可歸納出，枳實及其類方主治膿毒、瘀血、水飲、停痰、燥屎諸結(jié)實之毒。

2.1 排膿散治膿毒之結(jié)實

在《傷寒雜病論》諸方中，除丸劑麻子仁丸，數(shù)排膿散一方用枳實最多，然該方未列主治證，據(jù)方名推測當有排膿之功。此方由枳實一十六枚、桔梗二分、芍藥六分并雞子黃一枚組成，取芍藥滋養(yǎng)陰分調(diào)和營血，兼以利水排濕邪，雞子黃亦為滋補之用。方中君藥為枳實，予重用以去膿毒之結(jié)實，兼以消氣滯去瘀濁。臣藥桔梗性平，味苦、辛，用其祛痰排膿之效，以增強君藥之力。從藥物組成分析，排膿散是枳實芍藥散加味而成，枳實芍藥散的主治證雖為產(chǎn)后腹痛，但方后附有“并主癰膿”句，可見雖無桔梗，枳實仍可去膿毒之結(jié)實。

2.2 枳實芍藥散解瘀血之結(jié)實

膿毒多為瘡瘍所生，枳實治膿毒即可治瘡瘍，《洞天奧旨》中指出：“瘡瘍之生，原因營氣之逆也”，又曰：“瘡瘍因氣血之凝滯而生”，可見治療瘡瘍癰膿的枳實芍藥散和排膿散，治證的主病機都有氣血凝滯，因此兩方的主要治法不離乎活血行氣。有學(xué)者考證經(jīng)方中使用的芍藥應(yīng)為白芍，白芍以養(yǎng)血為主，則兩方通活氣血之功仍多倚于枳實[11]。炮制方面，枳實芍藥散中枳實的制法為：燒黑，勿令太過，即以火燒之令黑變，色黑則偏入血分，可見此處取枳實入血分之意。此外枳實芍藥散亦治產(chǎn)后腹痛，產(chǎn)后多瘀多虛，病多不離血分，亦是藥用入血分之征。正如《本經(jīng)逢源》所言：“枳實入肝、脾血分，消……瘀血，有沖墻倒壁之喻?！本C上推斷，枳實可入血分，通過炮制更能發(fā)揮散瘀血結(jié)實的功用。

2.3 四逆散行氣滯之結(jié)實

《傷寒論》中仲景為少陰陽郁之證所立的四逆散，乃以炙甘草、枳實、柴胡加芍藥組成，第三百一十八條原文曰：“少陰病，四逆，其人或咳，或悸，或小便不利，或腹中痛，或泄利下重者，四逆散主之?！彪m名曰“四逆”，實病在胸腹之部，少陰心腎陽氣郁閉，肝氣不能行其疏泄之功，故見四肢逆冷。方中除了養(yǎng)血補肝體的芍藥以及和中緩急的甘草之外，主要是柴胡和枳實在起消散氣滯、疏利氣機的作用。而《金匱要略》中治療胸痹心痛病的三個經(jīng)典方，桂枝生姜枳實湯、橘枳姜湯、枳實薤白桂枝湯中分別使用枳實5枚、4枚和3兩，其治證條文中也相應(yīng)提到了“心中痞”、“胸中氣塞”、“留氣結(jié)在胸”等氣機郁結(jié)的情況，可見枳實去氣滯結(jié)實之功。

2.4 枳術(shù)湯、外臺茯苓飲消痰水停飲之結(jié)實

枳術(shù)湯本為氣分脾虛氣滯而立，其條文如下：“心下堅，大如盤，邊如旋盤，水飲所作，枳術(shù)湯主之”?！八嬎鳌笔谴俗C核心病機之一，該方以七枚枳實加二兩白術(shù)組成，白術(shù)溫脾陽、燥脾濕以助己土運化之功，枳實苦泄辛行，是去水飲結(jié)實的主藥?！督饏T要略》外散方外臺茯苓飲中亦用枳實，條文曰：“治心胸中有停痰宿水，自吐出水后，心胸間虛，氣滿，不能食，消痰氣，令能食?！狈接绍咝g(shù)參各三兩，枳實二兩，橘皮二兩半及生姜四兩組成?！巴Ｌ邓匏笔窃摬≈饕±硖卣鳎跋禋狻眲t是主要治則治法，此方總體以行消痰氣宿水，健脾升清為法，枳實之用雖不多，但去痰飲結(jié)實之功不可沒。

2.5 承氣輩破燥屎之結(jié)實

胃陽素旺，表邪入里化熱，形成胃腑實熱證，其主治方大、小承氣湯，均含有枳實。小承氣湯包括四兩川軍、二兩厚樸、三枚枳實；大承氣湯用藥四味，包括四兩川軍，半斤厚樸，五枚枳實，三合芒硝。此中大黃泄去熱實，行其推蕩之功，厚樸行消氣滿，枳實破結(jié)消痞，同去燥屎之阻塞，散邪熱濁氣郁結(jié)。厚樸七物湯、厚樸三物湯、大柴胡湯、麻子仁丸使用枳實亦屬此類，治癥病理均有燥屎結(jié)實，只是兼邪或虛實有異。除以上諸方，尚有治酒黃疸出現(xiàn)心痛的梔子大黃湯，治傷寒熱病之后勞復(fù)的枳實梔子豉湯，治支飲見胸滿的厚樸大黃湯，治傷寒下后心煩腹?jié)M的梔子厚樸湯皆用枳實，其用法皆不出以上諸例。

3 枳實及其類方的現(xiàn)代臨床及實驗研究

枳實味苦辛酸，無毒，歸屬脾胃中焦，既可直解實結(jié)毒邪，又符合佐藥的定位特點——如協(xié)助君、臣藥以加強治療作用，直接治療次要兼證，制約君、臣藥的峻烈毒性等，故在經(jīng)方中，枳實及其類方大多具有去諸結(jié)實之毒的效用。癌瘤的發(fā)生發(fā)展過程中，毒結(jié)是其中最重要的病理機制，因此枳實及其類方治療惡性腫瘤尤其是消化道腫瘤的臨床實踐中也得到廣泛應(yīng)用，進而開展了相應(yīng)的藥理研究。

經(jīng)方中最常與枳實配伍的是厚樸、大黃，其次為生姜、芍藥，再次為桂枝、梔子、白術(shù)等品。有學(xué)者總結(jié)經(jīng)方中枳實配伍的選擇主要與病位病癥相關(guān)，如病在高位之心胸，以“痞”、“硬”、“煩”為主要癥狀的，往往以生姜、桂枝、梔子、柴胡、薤白為配伍，而以“痛”“滿”為主癥，病位在腹部的，則多以大黃、厚樸為配伍[12]。經(jīng)方中枳實與白術(shù)的配伍見于枳術(shù)湯和外臺茯苓飲兩方，二者所主病癥皆存在脾虛水氣停滯的病機。白術(shù)苦溫燥濕，甘溫健脾，枳實去痰濕氣結(jié)滯礙，疏通氣機，兩藥配伍對于脾虛痰濕之證頗宜。相關(guān)藥效學(xué)研究也表明枳實、白術(shù)的配伍能促進胃腸動力，對比單味藥的使用具備優(yōu)勢[13]。齊元富在治療胃癌時常使用該藥對，其將胃癌分為脾胃虛弱、脾虛氣滯、脾虛痰濕三種證型，并針對三種證型分別調(diào)整枳殼與白術(shù)的比例為：4∶5，5∶4和1∶1，臨床取得較好療效[14]。焦中華在治療食管癌時，對張仲景的旋覆代赭湯進行加減，藥用旋覆花、代赭石、炒白術(shù)、茯苓、焦山楂、焦神曲、雞內(nèi)金、清半夏、急性子、山豆根、生甘草、蜂房、白花蛇舌草、蜈蚣，枳殼、砂仁、生黃芪。全方升清降濁之中以枳殼通泄?jié)釋崬楣15]。尤建良自擬調(diào)脾抑胰方，方用黨參、白術(shù)、紫蘇梗、枳實、瓜蔞、茯苓、茯神、半夏、陳皮、薯蕷、薏苡仁、炒谷芽、炒麥芽、豬苓、徐長卿、八月札、甘草，針對胰腺惡性腫瘤出現(xiàn)腹痛、腹脹、黃疸、食欲不振而設(shè)[16]。

柴妮等[17]研究發(fā)現(xiàn)，古文獻中腫瘤與癰疽的表述、病因、病機等存在相通性，近代醫(yī)家已將西黃丸、陽和湯等治療癰疽的經(jīng)典方藥開發(fā)應(yīng)用到腫瘤治療中，挖掘癰疽治療的經(jīng)典名方對于中醫(yī)藥治療腫瘤疾病具有較高的價值。古人以排膿散治氣滯血郁證之內(nèi)癰，現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)排膿散還可治療從鼻咽至腸腑甚至下達盆腔的多種化膿性疾病[18]。日本學(xué)者在研究排膿散單味藥提取物與單味藥提取物混合對小鼠皮內(nèi)膿腫的療效差異時，發(fā)現(xiàn)排膿散中3味生藥復(fù)合的排膿作用較方中任何2味藥復(fù)合的效果都強，進一步的藥理研究表明排膿散具有廣譜抗菌作用[19，20]。排膿散與腫瘤在藥理學(xué)研究中呈現(xiàn)的關(guān)聯(lián)提示了該方用于腫瘤治療的可能性。陳聰[18]收集并篩選文獻中枳實、芍藥、桔梗所含的小分子化合物，利用相關(guān)軟件進行網(wǎng)絡(luò)靶標研究，發(fā)現(xiàn)排膿散的核心作用靶點是鋅金屬酶家族中的CA12、CA13、CA14，這三個蛋白參與細胞內(nèi)碳酸氫根的轉(zhuǎn)運，更與調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境PH值密切相關(guān)。分子對接研究表明，排膿散中來自芍藥的沒食子酸、沒食子酸乙酯、沒食子酸、丹皮酚，枳實中的橙皮素、辛弗林、柚皮素、橙皮素、Y-氨基丁酸，桔梗中的芹菜素、木犀草素、咖啡酸、槲皮素-7-0-葡萄糖苷、2，3-二羥基苯甲酸等化學(xué)成分可分別作用于CA12、CA13、CA14三個蛋白的不同空腔，對其表達起到既相互制約又相輔相成的作用。此外排膿散還作用于靶點POLK和RECQL，二者均與癌癥密切相關(guān)，具有DNA復(fù)制、重組以及維持DNA穩(wěn)定性的作用。

現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，枳實本身也具有一定的抗腫瘤作用。黃酮類在枳實中的含量高達5%～28%，是枳實通達氣滯、消積祛痰的重要基礎(chǔ)物質(zhì)[21]，枳實的抗腫瘤作用與其黃酮類成分密切相關(guān)。如柚皮苷可以下調(diào)PI3K p110、cyclin D1和bcl-2蛋白表達，促進bax蛋白表達來抑制膠質(zhì)瘤細胞的生長[22]。此外還可通過上調(diào)ARHI基因的表達提高結(jié)腸癌細胞的抑制率和凋亡率[23]。橙皮素和柚皮素可能通過抑制血管內(nèi)皮細胞生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF）釋放達到抑制大鼠乳腺癌的作用[24]。而柚皮素則具有一定的抗突變作用，可對HT-29結(jié)腸癌細胞系增衍作用產(chǎn)生抑制，也能抵抗人類前列腺癌細胞的氧化損傷，其可能的機理為對DNA的重新激活或修復(fù)[25，26]。橙皮素能抑制結(jié)腸癌HCT116細胞的增殖、遷移和侵襲，并誘導(dǎo)其凋亡，其機理與抑制AKT的活化相關(guān)[27]。

4 總結(jié)

仲景使用枳實及其類方治療膿毒、瘀血、水飲、停痰、燥屎諸結(jié)實之毒形成了一定的用藥規(guī)律。腫瘤作為一種本虛標實的疾病，多具有瘀滯痰凝毒聚等結(jié)實壅盛的病理特征，和枳實去結(jié)實之毒的功用正好相對應(yīng)，而枳實及含有枳實的經(jīng)方在腫瘤治療的臨床實踐中已經(jīng)得到廣泛的應(yīng)用。從中醫(yī)方解上分析，枳實大多不是攻邪的“主力軍”，常以疏理中焦氣機的佐藥身份出場，這與傳統(tǒng)中醫(yī)理論對于枳實性味歸經(jīng)的功能定位相關(guān)。然而，在大多數(shù)經(jīng)方的組成中，并不是功能相同藥物的表面組合，也不是單純各種藥物療效的簡單疊加，而是通過辨證施治結(jié)合病因病機，充分考慮藥物性味歸經(jīng)以及藥效最終確立的，其君、臣、佐、使的組方過程是方劑配伍理論的精髓體現(xiàn)。我們認為，抗腫瘤中藥藥理研究不應(yīng)僅僅聚焦于以毒攻毒的單味藥物提煉，更需注重方藥組間關(guān)系的研究，組方中臣藥、佐藥、使藥的作用甚至更能夠體現(xiàn)隨證辨治的中醫(yī)特色。目前，對于枳實功效應(yīng)用的系統(tǒng)研究仍欠深入，應(yīng)在中醫(yī)理論指導(dǎo)下加強、重視枳實及其類方在腫瘤治療中的運用，同時借鑒經(jīng)方中枳實的配伍藥對、方劑組成，確定目標病種，靈活開展拆方研究和同類方劑對比研究，從而發(fā)揮中醫(yī)藥辨證論治腫瘤的個體化優(yōu)勢。