肌肉減少癥病因?qū)W研究現(xiàn)狀與展望

楊玲 杜娟 劉榮雁 魏雪梅 劉艷群 劉洋貝 黃乙歡 馬勛龍 黃昶荃*

1.川北醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)系，四川 南充 637000 2.綿陽(yáng)市第三人民醫(yī)院·四川省精神衛(wèi)生中心老年醫(yī)學(xué)科，四川 綿陽(yáng) 621000

肌肉減少癥(也稱(chēng)肌少癥或少肌癥)的概念最早是由歐文·羅森伯格提出的，表示年齡相關(guān)的骨骼肌質(zhì)量減少。目前我國(guó)普遍采用定義是歐洲老年人肌肉減少癥工作組(EWGSOP)提出的，2019年EWGSOP更新定義，認(rèn)為肌少癥是一種肌肉衰竭疾病，表現(xiàn)為肌肉力量減弱、骨骼肌質(zhì)量和數(shù)量減少及軀體活動(dòng)下降，易導(dǎo)致殘疾、低生活質(zhì)量及早期死亡等不良后果[1]。有研究報(bào)道60～70歲老年人中肌少癥的患病率為5%～13%，70及80歲以上可達(dá)11%～50%[2]，肌少癥已成為全球關(guān)注的健康問(wèn)題。本文回顧了肌少癥相關(guān)文獻(xiàn)，主要對(duì)肌少癥的病因?qū)W方面研究現(xiàn)狀與進(jìn)展作一綜述。

1 運(yùn)動(dòng)因素

與年齡增長(zhǎng)有關(guān)的運(yùn)動(dòng)缺乏是肌肉減少癥的重要因素。正常骨骼肌功能是運(yùn)動(dòng)的基礎(chǔ)，骨骼肌功能狀態(tài)與其線(xiàn)粒體相關(guān)，骨骼肌有氧運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)線(xiàn)粒體產(chǎn)生三磷酸腺苷(ATP)。老化過(guò)程中骨骼肌中線(xiàn)粒體活性氧的積累導(dǎo)致組織降解，骨骼肌萎縮，肌肉功能障礙和纖維組織增加[3]。在氧化應(yīng)激誘導(dǎo)線(xiàn)粒體DNA突變過(guò)程中，線(xiàn)粒體呼吸速率和ATP產(chǎn)生量顯著降低[3]。線(xiàn)粒體在細(xì)胞凋亡中起主要作用，加速肌肉纖維丟失和骨骼肌萎縮[4]。衰老過(guò)程中，老年人日?；顒?dòng)受限，活動(dòng)耐量減少，機(jī)體長(zhǎng)期處于低運(yùn)動(dòng)狀態(tài)。長(zhǎng)時(shí)間的肌肉廢用性萎縮加速肌肉和軀體機(jī)能退化，肌肉力量顯著下降[5]，是導(dǎo)致老年人殘疾和死亡的重要原因之一。廢用期的肌肉功能恢復(fù)不足加速老年人的肌肉退化，增加肌少癥風(fēng)險(xiǎn)[6]。2018年發(fā)布的循證臨床實(shí)踐指南明確建議將運(yùn)動(dòng)鍛煉作為肌少癥的主要治療方法[7]。

肌肉功能障礙機(jī)制也可能與肌肉纖維質(zhì)量和類(lèi)型變化有關(guān)。從組織學(xué)角度來(lái)看，骨骼肌可分為兩種主要的肌肉纖維，即I型和II型。I型肌肉纖維(也稱(chēng)為慢肌或氧化肌肉纖維)中含有大量的肌紅蛋白和線(xiàn)粒體，主要用于氧化代謝。II型肌肉纖維(也稱(chēng)為快肌或糖酵解肌肉纖維)，肌紅蛋白和線(xiàn)粒體較少，主要通過(guò)糖酵解產(chǎn)生能量。星狀細(xì)胞是源自肌肉的干細(xì)胞，肌再生過(guò)程中可被激活，分化成新的肌肉纖維和星狀細(xì)胞。肌肉隨年齡增加的老化損傷過(guò)程中，星狀細(xì)胞數(shù)量及其募集能力下降，引起肌肉纖維數(shù)量不平衡減少，其中Ⅱ型纖維比Ⅰ型纖維下降更顯著。在對(duì)老年人和年輕人的肌肉活檢研究中，發(fā)現(xiàn)老年人中II型肌纖維的數(shù)量和大小明顯減少[8]。

2 內(nèi)分泌因素

內(nèi)分泌在人體代謝方面發(fā)揮重要作用，肌肉分解代謝方面受多種激素調(diào)節(jié)，年齡相關(guān)的激素下降可能導(dǎo)致肌肉萎縮，肌少癥的發(fā)生與生長(zhǎng)激素減少、性激素缺乏、胰島素及1，25-(OH)2D3等激素水平的變化有關(guān)。

2.1 生長(zhǎng)激素

衰老過(guò)程中生長(zhǎng)激素的減少影響肌肉質(zhì)量。維持肌肉質(zhì)量涉及調(diào)節(jié)肌肉生長(zhǎng)和萎縮的分子機(jī)制，生長(zhǎng)激素和類(lèi)胰島素生長(zhǎng)因子1(IGF-1)與軀體骨骼肌蛋白質(zhì)代謝有關(guān)。Saitoh等[9]發(fā)現(xiàn)生長(zhǎng)激素和IGF-1是肌肉肥大的主要激活因子。IGF-1可正向調(diào)節(jié)絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶B途徑，促進(jìn)蛋白質(zhì)合成，并抑制蛋白質(zhì)分解[9]。老年人中生長(zhǎng)激素的脈沖式分泌的頻率和幅度顯著降低，生長(zhǎng)激素的總體水平較低。肌生長(zhǎng)抑制素是負(fù)調(diào)控肌肉生長(zhǎng)的蛋白質(zhì)，它在骨骼肌細(xì)胞中高度表達(dá)并抑制肌肉生長(zhǎng)。von Haehling等[10]研究發(fā)現(xiàn)抑制肌肉生長(zhǎng)抑制素可用于治療肌肉減少癥。Bimagrumab(BYM338)是抗肌生長(zhǎng)抑制素受體的抗體，在關(guān)于肌少癥患者的臨床試驗(yàn)的第二階段中，該抗體在增加肌肉質(zhì)量、力量和步態(tài)速度方面顯示出陽(yáng)性結(jié)果[11]。在人體和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)肌生長(zhǎng)抑制素的升高與肌肉質(zhì)量下降間存在相關(guān)性，肌生長(zhǎng)抑制素逐漸成為肌少癥的潛在治療靶點(diǎn)。

2.2 性激素

衰老引發(fā)的肌肉變化與性激素減少有關(guān)。大量研究發(fā)現(xiàn)，性激素在衰老過(guò)程中下降，肌肉質(zhì)量和功能逐漸喪失。雄激素是由睪丸和腎上腺分泌的類(lèi)固醇激素，主要為睪酮，在20～30歲達(dá)到高峰，自30歲起，男性睪丸水平每年下降1%，睪丸水平降低與下肢肌肉功能有關(guān)[12]。絕經(jīng)后女性卵巢功能衰退，雌激素水平顯著下降，女性在55歲后肌肉質(zhì)量下降明顯。Hansen等[13]發(fā)現(xiàn)雌激素主要提高骨骼肌對(duì)合成代謝刺激的敏感性，維持骨骼肌蛋白含量，增強(qiáng)肌肉質(zhì)量和強(qiáng)度，并抵抗骨骼肌的退行性變化。目前，補(bǔ)充睪酮已被認(rèn)為肌少癥有效的藥物治療。

2.3 胰島素

胰島素敏感性隨衰老而下降，可能與體內(nèi)脂肪和肌肉變化有關(guān)。肌肉作為人體最大的糖原儲(chǔ)存位點(diǎn)，在全身新陳代謝中起重要作用。肌肉組織減少會(huì)減少糖原儲(chǔ)備，導(dǎo)致體內(nèi)過(guò)多的血糖，高于正常胰島素水平維持血糖穩(wěn)態(tài)，形成胰島素抵抗。晚期糖基化終產(chǎn)物增多，可能會(huì)干擾正常的細(xì)胞功能甚至死亡，造成骨骼肌質(zhì)量，強(qiáng)度和功能的喪失，可能導(dǎo)致肌肉減少癥的發(fā)展[14-16]。2型糖尿病的特征是胰島素抵抗，研究發(fā)現(xiàn)胰島素抵抗可能是不良肌肉健康的預(yù)測(cè)指標(biāo)，患有2型糖尿病的老年人出現(xiàn)少肌癥的風(fēng)險(xiǎn)增加[14]。Kalyani等[17]研究了984位糖尿病患者，發(fā)現(xiàn)隨著糖化血紅蛋白水平的增加，骨骼肌質(zhì)量和強(qiáng)度有不同程度的降低。與正常老年人相比，老年糖尿病患者的步態(tài)和爬樓梯能力普遍較正常老年人弱，Chiba等[18]研究發(fā)現(xiàn)老年糖尿病患者跌倒的可能性是正常老年人的2倍。目前研究發(fā)現(xiàn)胰島素代謝水平可改善和維持肌少癥功能，兩者可能存在特異性聯(lián)系，可進(jìn)一步深入研究。

2.4 維生素D

維生素D水平的降低與肌肉力量的減弱有關(guān)。維生素D在體內(nèi)的生物作用形式為1，25-(OH)2D3。維生素 D 參與調(diào)節(jié)肌肉組織的增殖和分化、鈣磷代謝平衡及能量代謝。由于紫外線(xiàn)照射的減少及維生素D合成和代謝障礙，老年人易出現(xiàn)維生素D缺乏。肌肉力量是保持正常行走的重要組成部分。長(zhǎng)時(shí)間的低維生素D水平主要引起II型肌肉纖維萎縮，老年人肌肉強(qiáng)度下降和跌倒風(fēng)險(xiǎn)增加[19]。Harvey等[20]研究發(fā)現(xiàn)通過(guò)補(bǔ)充維生素D降低8%～22%的跌倒風(fēng)險(xiǎn)。另外有研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充維生素D可能增加循環(huán)中的IGF-1，血清IGF-1濃度與25-羥基維生素D呈正相關(guān)[21]，推測(cè)維生素D通過(guò)IGF-1途徑調(diào)節(jié)肌肉重塑，抵抗肌肉功能退化[22-23]。補(bǔ)充維生素D逐漸成為肌少癥的主要治療手段。

3 慢性炎癥

慢性炎癥幾乎是所有已知疾病的潛在致病因素。衰老過(guò)程中通常伴隨炎性標(biāo)志物及其相關(guān)因子的增加。不少研究發(fā)現(xiàn)促炎因子(如ITL-6、TNF-α及CRP等)水平升高，肌少癥風(fēng)險(xiǎn)增加。在機(jī)體未感染狀態(tài)下，老年慢性炎癥是慢性發(fā)展作用于全身導(dǎo)致組織退化的反應(yīng)。炎性細(xì)胞因子可能拮抗IGF-1的合成代謝作用，降低循環(huán)和肌肉IGF-1的水平，蛋白質(zhì)分解代謝增強(qiáng)，導(dǎo)致肌肉合成代謝障礙[4]。畢安等[24]發(fā)現(xiàn)中國(guó)少肌癥患者血清中IL-6和TNF-α水平可顯著提高。一項(xiàng)Meta分析顯示，與非肌少癥患者相比，在肌少癥患者血清中相關(guān)促炎分子水平明顯升高，特別是高敏感的CRP和IL-6水平[25]。慢性炎癥被證明與肌少癥相關(guān)，進(jìn)一步研究慢性炎癥的作用機(jī)制可能為肌少癥防治提供新的策略。

4 營(yíng)養(yǎng)狀況

4.1 蛋白質(zhì)

蛋白質(zhì)的攝入量是維持骨骼肌質(zhì)量的重要因素，營(yíng)養(yǎng)攝入不足及低蛋白在老年人中常見(jiàn)。Hai[26]對(duì)836名60歲以上的老年人進(jìn)行了一項(xiàng)研究，發(fā)現(xiàn)不良營(yíng)養(yǎng)狀況與肌肉減少癥相關(guān)。在衰老過(guò)程中，人體的各種生理功能逐漸惡化，食欲和食物攝入能力下降，人體合成蛋白質(zhì)的能力下降，骨骼肌中非收縮蛋白(脂黃素和交聯(lián)蛋白)的異常蓄積，加速了肌肉質(zhì)量下降的速度，以上因素作用易致肌肉減少癥發(fā)生。Traylor等[27]發(fā)現(xiàn)成人飲食中蛋白質(zhì)的攝入量與體內(nèi)肌肉蛋白質(zhì)的質(zhì)量呈正相關(guān)，適當(dāng)?shù)牡鞍踪|(zhì)攝入在很大程度上明顯刺激肌肉的合成。建議健康老年人平均每天可攝入1.0～1.2 g/kg的高質(zhì)量蛋白質(zhì)(氨基酸含量較高的蛋白質(zhì))[27]。膳食蛋白是肌肉合成代謝所必需的，被認(rèn)為在對(duì)抗肌肉減少癥起主要作用，充足的營(yíng)養(yǎng)支持可能是肌少癥預(yù)防和治療的手段之一。

4.2 ω-3多不飽和脂肪酸

大量研究發(fā)現(xiàn)ω-3多不飽和脂肪酸對(duì)肌肉合成代謝有重要作用[28]。ω-3多不飽和脂肪酸是人體必需營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，人體不能自我合成，只能通過(guò)飲食攝入。高脂肪魚(yú)(如鮭魚(yú)和鯖魚(yú))和海鮮中富含ω-3多不飽和脂肪酸。Tessier等[29]研究發(fā)現(xiàn)ω-3多不飽和脂肪酸可減輕全身炎癥，在合成代謝刺激(如進(jìn)食和體育鍛煉)中提高肌肉蛋白合成速率，改善肌肉質(zhì)量。ω-3多不飽和脂肪酸具有抗炎作用，可成為肌少癥的治療藥物。目前推薦3 g/d劑量有利于改善身體功能、肌肉質(zhì)量和強(qiáng)度[29]。

5 腸道菌群

肌肉力量減退與腸道菌群的特定變化有關(guān)。隨年齡增長(zhǎng)，腸道菌群中有害菌群增多而益生菌減少，腸道粘膜萎縮，腸道吸收功能減退，最終影響肌肉質(zhì)量。Casati等[30]研究發(fā)現(xiàn)腸道菌群減少和雙歧桿菌/變形桿菌比率的變化與肌少癥有關(guān)。菌群失調(diào)可降低膳食蛋白質(zhì)、短鏈脂肪酸和維生素合成，干擾營(yíng)養(yǎng)物和膽汁酸的生物轉(zhuǎn)化等影響骨骼肌合成[30]。益生菌可能通過(guò)促進(jìn)合成代謝對(duì)肌肉健康產(chǎn)生有益作用。在小鼠實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充益生菌植物乳桿菌TWK10后增加肌肉量和肌肉功能，臨床上可通過(guò)補(bǔ)充益生元增加年老體弱人群的肌肉力量和耐力[31-32]。

6 遺傳因素

有證據(jù)表明，肌少癥可能受遺傳影響。研究發(fā)現(xiàn)遺傳分子水平變化與肌肉老化有關(guān)，包括生長(zhǎng)分化因子、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶、載脂蛋白和水通道蛋白。一項(xiàng)關(guān)于小鼠骨骼肌衰老相關(guān)肌動(dòng)蛋白表達(dá)的研究發(fā)現(xiàn)，生長(zhǎng)分化因子15可能是衰老應(yīng)激產(chǎn)生的肌動(dòng)蛋白，可以控制衰老表型[33]。實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，在進(jìn)行運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練的野生型小鼠中，骨骼肌中血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2在運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的組織中的表達(dá)減弱，這可能說(shuō)明血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2與肌肉運(yùn)動(dòng)相關(guān)[34]。對(duì)神經(jīng)肌肉接頭有關(guān)的基因的研究中發(fā)現(xiàn)，老年人肌肉中載脂蛋白E、合成蛋白α1和水通道蛋白4等分子基因表達(dá)會(huì)顯著降低[35]，表明上述變化可能與肌肉減少有關(guān)。一項(xiàng)大規(guī)模全基因關(guān)聯(lián)研究分析了遺傳變異對(duì)步態(tài)速度、瘦體重和握力的影響，揭示瘦體重變化和遺傳結(jié)構(gòu)之間潛在的病理生理機(jī)制，發(fā)現(xiàn)包括HSD17B11(羥基類(lèi)固醇(17-beta)脫氫酶11)、IRS1(胰島素受體底物1)等基因與瘦體重密切相關(guān)。目前有關(guān)于肌少癥基因的一部分研究尚不深入且未在廣泛人群中得到證實(shí)，遺傳分子及基因可能成為未來(lái)肌少癥研究的重點(diǎn)和難點(diǎn)[36]。

7 社會(huì)與心理因素

有流行病學(xué)研究表明，不良的社會(huì)決定因素可能對(duì)人類(lèi)健康產(chǎn)生長(zhǎng)期影響，造成多種慢性病的易感性增加，針對(duì)性的預(yù)防保健對(duì)降低疾病死亡率起著重要作用[37]。WHO將健康的社會(huì)決定因素定義為人們出生、生活、成長(zhǎng)、工作與和老年環(huán)境。社會(huì)決定因素與肌少癥關(guān)系是一個(gè)新的研究方向，有一項(xiàng)新的Meta分析詳細(xì)分析了肌少癥與社會(huì)決定因素相關(guān)文獻(xiàn)，其發(fā)現(xiàn)有助于為防治肌少癥提供新的依據(jù)[38]。

肌肉減少癥還與心理狀況有關(guān)，如抑郁、害怕等。與非肌少癥老人相比，有抑郁癥狀的患者發(fā)生少肌癥的風(fēng)險(xiǎn)更高。Brooks等[39]在一項(xiàng)關(guān)于60歲及以上人群握力水平與抑郁關(guān)系的研究中發(fā)現(xiàn)，336例(9.8%)報(bào)告有抑郁癥狀，握力下降與抑郁呈負(fù)相關(guān)。害怕跌倒對(duì)老年人造成心理負(fù)擔(dān)，老年人不愿活動(dòng)，活動(dòng)耐量下降，增加肌少癥發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[40]。心情不佳更不愿活動(dòng)，造成廢用性肌肉萎縮，肌肉功能或力量降低。以上研究表明不良心理因素和社會(huì)環(huán)境因素增加肌少癥發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，為肌少癥的防治措施提供了新思路，更進(jìn)一步關(guān)聯(lián)有待研究。

8 總結(jié)及展望

肌少癥是一種隨年齡增加肌肉力量和功能進(jìn)行性減退的疾病，它是老年人的主要健康問(wèn)題之一。它主要影響骨骼肌功能，限制老年人日?；顒?dòng)，增加殘疾、跌倒及跌倒后住院、活動(dòng)障礙和死亡風(fēng)險(xiǎn)，給社會(huì)及醫(yī)療體系造成巨大負(fù)擔(dān)。肌少癥的發(fā)生與衰老過(guò)程中的運(yùn)動(dòng)缺乏、生長(zhǎng)激素類(lèi)和性激素分泌減少、維生素D合成和分泌障礙、胰島素抵抗、慢性炎癥影響、營(yíng)養(yǎng)不足、腸道菌群失調(diào)、遺傳因素及不良心理狀況等多種因素相關(guān)。其中運(yùn)動(dòng)缺乏是肌肉質(zhì)量和力量喪失的重要原因，鍛煉被認(rèn)為是肌肉減少癥的首選干預(yù)措施。目前對(duì)肌少癥的認(rèn)識(shí)主要來(lái)自臨床觀(guān)察，對(duì)發(fā)病機(jī)制研究尚不深入，臨床上沒(méi)有批準(zhǔn)用于肌少癥的藥物，營(yíng)養(yǎng)支持、性激素等藥物在預(yù)防和治療肌肉減少癥中作用有待評(píng)價(jià)。未來(lái)研究應(yīng)集中在肌少癥生物學(xué)作用途徑及發(fā)現(xiàn)更多相關(guān)因素，以期能為肌少癥藥物研發(fā)提供更多潛在中介和新的治療靶點(diǎn)。