濾泡淋巴瘤的分子靶向及免疫治療新進展*

雷博雅 綜述 張清媛 趙曙 審校

濾泡淋巴瘤（follicular lymphoma，F(xiàn)L）為最常見的惰性非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL）［1］，約占惰性淋巴瘤的70%。約85%FL患者有染色體易位t（14；18），致Bcl-2蛋白過度表達，損害正常生發(fā)中心的凋亡功能，導(dǎo)致腫瘤細胞克隆性增殖。FL最常見的臨床表現(xiàn)為無痛性淋巴結(jié)腫大，目前大部分FL患者5年總生存率已超過90%，但仍有部分患者，尤其是一線免疫化療后出現(xiàn)2年內(nèi)疾病進展的患者預(yù)后較差。免疫化療作為一線治療方案仍存在不良反應(yīng)，過去10年研發(fā)出多種治療B細胞淋巴瘤的小分子靶向藥物，這些藥物與傳統(tǒng)化療相比不良反應(yīng)更低，療效更佳，患者耐受性更好。

1 免疫療法

1.1 新型抗CD20抗體

利妥昔單抗（rituximab，R）為Ⅰ型單克隆抗體（monoclonal antibody，mAb），其應(yīng)用使得FL患者的生存率得到改善。R治療FL的3個關(guān)鍵性研究：GLSG2000、M39021、M39023［2-4］，分別比較在初治患者中化療聯(lián)合靶向治療與單純化療的療效差異。結(jié)果顯示R-chemo（R聯(lián)合化療）分組的患者相比單用化療分組的患者生存率均得到提高，總生存期（over survival，OS）存在顯著差異。

奧濱尤妥珠單抗（obinutuzumab、GA101，G）是首個全人源化的Ⅱ型CD20 mAb，相比rituximab，GA101增強抗體依賴性細胞毒性及促進細胞凋亡的作用更強。Ⅲ期GALLIUM 研究［5］，評估G-chemo 與Rchemo 在晚期初治FL 患者中的誘導(dǎo)治療及維持治療。共有1 202例FL患者被隨機分配到G-chemo（n=601）或R-chemo（n=601）中?；颊呓邮蹸HOP、CVP或苯達莫司?。˙）與G/R 的聯(lián)合治療，后接受G/R 的維持治療。其結(jié)果示患者的總體有效率及OS 相似（88.5%vs. 86.9%），但G 的3年無進展生存期（progression-free survival，F(xiàn)PS）表現(xiàn)更優(yōu)，為80.0%vs.73.3%（P=0.001）。其3～5級不良事件及嚴(yán)重不良事件更多。

第61屆美國血液學(xué)會年會（ASH）發(fā)表了一項關(guān)于G聯(lián)合來那度胺（lenalidomide）在初治FL患者中的Ⅱ期臨床研究［6］，研究共納入90例初治高腫瘤負荷FL患者。治療持續(xù)30個周期，包括6個周期誘導(dǎo)治療（患者口服20 mg lenalidomide 聯(lián)合靜脈注射1 000 mg obinutuzumab），若患者達到CR，則調(diào)整L劑量至10 mg，聯(lián)合G 1 000 mg 交替周期治療；若患者達部分緩解（partial response，PR），則維持L劑量20 mg 3～6個周期，直至CR后剩余18個周期調(diào)整為10 mg。結(jié)果示初次完全緩解率（complete remission rate，CRR）為87%，客觀緩解率（objective response rate，ORR）為94%。中位隨訪25個月，2年P(guān)FS預(yù)計可達96%。聯(lián)合治療不良反應(yīng)可控。

另一項Ⅰ/Ⅱ期研究［7］，評估了GL 聯(lián)合用藥在復(fù)發(fā)難治惰性淋巴瘤患者中的療效。研究共納入57例FL患者，入組3個預(yù)定義劑量分組（10、15、20 mg），每個周期28天，d2～22給藥。G在C1的d1，8，15，22以及隨后周期的d1以固定劑量1 000 mg靜脈注射，共6個周期。有效患者中聯(lián)合用藥可持續(xù)12個周期。若無進展或不良反應(yīng)，單藥G 每2 個月1 次連續(xù)給藥。FL患者的ORR達100%，CRR達75%。中位隨訪時間為17.7 個月，預(yù)計2年OS 為94%。聯(lián)合用藥療效良好，用藥不良反應(yīng)可控。

1.2 嵌合抗原受體T細胞免疫療法

嵌合抗原受體T 細胞免疫療法（chimeric antigen receptor T-cell immunotherapy，CAR-T）可通過識別腫瘤特異性靶抗原激活T細胞發(fā)揮抗腫瘤作用，且不受主要組織相容性復(fù)合物分子限制。研究表明抗CD19定向的CAR-T細胞對復(fù)發(fā)難治性NHL的治療和預(yù)后有顯著影響，多達40%患者達到持久緩解［8］。一項對8例復(fù)發(fā)FL患者接受CD19 CAR-T細胞免疫治療的研究［9］結(jié)果示中位隨訪24個月，CRR為88%。目前，有兩種抗CD19的CAR-T產(chǎn)品獲批用于治療經(jīng)過二線治療后的復(fù)發(fā)難治性FL：tisagenlecleucel 和axicabtagene ciloleucel。Ⅱ期ZUMA-5研究的中期分析結(jié)果顯示，axicabtagene ciloleucel在復(fù)發(fā)/難治性NHL患者中觀察到較高的ORR和CRR，且安全性可控［10］。

1.3 程序化死亡分子

程序化死亡分子1（programmed cell death protein-1，PD-1）及其配體PD-L1可抑制T淋巴細胞的增殖、細胞因子的釋放和細胞毒性，由于PD-L1表達增加，T細胞反應(yīng)受到抑制，產(chǎn)生惡性淋巴瘤免疫耐受［11］。Ⅱ期臨床研究Lesokhin［12］評估PD-1抑制劑nivolumab的安全性和有效性。共81例FL患者（n=10）接受治療。結(jié)果表明，nivolumab治療FL的ORR為40%，隨訪中位時間為66.6周?；颊吣褪芰己茫簩W(xué)不良反應(yīng)較輕，并表現(xiàn)出抗腫瘤活性。

1.4 抗體-藥物結(jié)合物

polatuzumab vedotin為CD79b的抗體-藥物結(jié)合物，由抗CD79b抗體與抗有絲分裂劑MMAE（單甲基阿司他丁E）偶聯(lián)而成。在復(fù)發(fā)難治性FL的Ⅱ期研究中［13］，聯(lián)合使用R或G，其有效率分別為70%、78%，CRS分別為45%、30%。一項隨機研究中，將順鉑單藥組與polatuzumab順鉑聯(lián)合用藥進行比較，兩組的CRR和PFS相似［14］。此外，一項正在進行中的Ⅱ期研究評估Pola-G-Len聯(lián)合方案對復(fù)發(fā)/難治性FL患者的安全性和療效。結(jié)果表明，三聯(lián)方案的安全性與單藥的已知情況一致。中期數(shù)據(jù)結(jié)果示CRR 為67%，中位PFS（median PFS，mPFS）未達到。與目前可用的治療方法相比，在復(fù)發(fā)難治性人群中其CRR很高［15］。

ADCT- 402（loncastuximab tesirine）為 一 種 抗CD19 抗體，該人源化抗體偶聯(lián)于吡咯苯二氮卓類二聚物毒素上。首次人體試驗納入15例FL患者，其中80%對治療有效，超過50%患者完全緩解（complet response，CR）［16］，不良反應(yīng)可控。

1.5 雙特異性抗體

雙特異性抗體（bispecific antibody，BsAb）含有兩條抗原結(jié)合臂，分別與腫瘤相關(guān)抗原和免疫效應(yīng)細胞表面分子標(biāo)志物結(jié)合，可有效介導(dǎo)靶細胞溶解?？笴D19雙特異性T細胞集合器blinatumab研究中納入28例FL患者［17］，80%患者有效，40%達到緩解。mosunetuzumab可結(jié)合CD3和CD20驅(qū)動T細胞介導(dǎo)的B細胞殺傷。在第61屆美國血液學(xué)會年會（ASH）會議上，羅氏公司公布了一項Ⅰ/Ⅰb期研究（NCT02500407）的最新數(shù)據(jù)，該研究評估了mosunetuzumab在復(fù)發(fā)難治性B-NHL患者中的療效。結(jié)果示惰性患者ORR 為62.7%，CRR 為43.3%，且CR顯示出持久性。

2 治療抑制劑

2.1 免疫調(diào)節(jié)劑

免疫調(diào)節(jié)劑能夠增強宿主抗腫瘤免疫反應(yīng)，刺激腫瘤微環(huán)境中的抗腫瘤效應(yīng)。一項多中心Ⅱ期單臂臨床研究［18］，篩選初治FL（n=66）患者行R2聯(lián)合治療，95%患者有效，CRR為72%，5年P(guān)FS為70%，OS為100%。與R-Chemo相比，血液學(xué)不良反應(yīng)較輕，非血液學(xué)毒性較強。多中心Ⅲ期臨床研究relevance［19］，評估了R2及R-chemo的療效。共有1 030例初治FL患者隨機分組至R2（n=513）及R-chemo（n=517），結(jié)果示中位隨訪37.9個月，R2組及R-chemo組的CRR分別為48%、53%（P=0.13）。在復(fù)發(fā)難治方面，Ⅲ期臨床試驗AUGMENT［20］將利妥昔單抗敏感的NHL復(fù)發(fā)FL患者358例（n=295）隨機1∶1分為R2組或R-安慰劑組治療。結(jié)果顯示，R2組PFS延長至39.4個月，而安慰劑組為14.1個月。ORR分別為78%、53%，CRR分別為34%、18%。

2.2 BTK抑制劑

伊布替尼為全球首個上市的BTK 抑制劑，Ⅱ期臨床研究DAWN［21］評估了單劑伊布替尼在復(fù)發(fā)難治性FL患者中的療效和安全性?；颊呙咳战邮芤敛继婺?60 mg，直到疾病進展/不良反應(yīng)不可控。結(jié)果示20.9%患者有效，11%患者評效為CR。在此基礎(chǔ)上，又評估了初治FL 患者聯(lián)合R2 和伊布替尼進行治療［22］。結(jié)果示ORR 及PFS 與R2的數(shù)據(jù)相似，不良反應(yīng)卻明顯增加。

2.3 PI3K抑制劑

PI3Ks分為3類（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ類），Ⅰ類與人類癌癥關(guān)系最密切。Ⅰ類PI3Ks又分為ⅠA類（由受體酪氨酸激酶激活）和ⅠB類（由G蛋白偶聯(lián)受體激活）PI3Ks，由PI3Kα、PI3K?、PI3Kδ和PI3Kγ 共4種亞型組成。調(diào)節(jié)亞基為P85和P101［23］。idelalisib為PI3K的δ-亞型抑制劑，copanlisib是α-和δ-亞型的抑制劑，duvelisib為δ-和γ-亞型的抑制劑。雙重亞型抑制在藥效和不良反應(yīng)方面均重要?？诜I3K抑制劑idelalisib在一項Ⅱ期研究中，對125例復(fù)發(fā)難治性B-NHL患者進行評估［24］。ORR為57%，雖然CRR只有6%，但中位緩解持續(xù)時間（median duration of response，mDOR）為12.5個月，mPFS為11個月。

copanlisib在142例頑固性復(fù)發(fā)難治性B-NHL患者中進行了評估（FL，n=104）［25］。結(jié)果示ORR為59%，CRR為12%。mDOR為22.6個月，mPFS為11.2個月。

一項開放標(biāo)簽的Ⅱ期研究［26］，評估了duvelisib在129 例淋巴瘤患者（FL，n=83）中的療效。結(jié)果顯示ORR 為47.3%，很少有患者達到CR。mDOR 和mPFS分別為10 個月和9.5 個月。最常見的不良反應(yīng)為腹瀉、惡心、中性粒細胞減少、疲勞和咳嗽。

2.4 Bcl-2抑制劑

抗凋亡蛋白Bcl-2為腫瘤相關(guān)的主要凋亡調(diào)控分子，venetoclax為靶向作用于Bcl-2一種特異性抑制劑。一項關(guān)于venetoclax治療復(fù)發(fā)難治性NHL中的Ⅰ期研究納入29例FL患者，29%患者有效，僅4例CR［27］，mPFS為11個月。開放標(biāo)簽的Ⅰ期試驗SAKK 35/15［28］評估晚期初治FL患者中GA101與venetoclax聯(lián)合治療，25例患者隨機分為2組。第1組患者（n=3）venetoclax 每日600 mg，第2組患者（n=22）venetoclax 每日800 mg，連續(xù)給藥6個周期。在第1個周期的d1、8、15，及第2～6個周期的d1，分別給予兩組患者obinutuzumab 1 000 mg。6個周期后，PR或CR的患者繼續(xù)每兩個月接受單藥obinutuzumab 1 000 mg維持治療，直至2年。目前，結(jié)果顯示患者不良反應(yīng)可控，5例CR，4例PR，2例出現(xiàn)進展性疾病，6個月的ORR為82%。

2.5 EZH2的口服抑制劑

組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶EZH2 基因突變?yōu)镕L 中最常見的突變之一，且與良好預(yù)后相關(guān)［29］。一項Ⅰ期研究中，EZH2的口服抑制劑tazemetostat 用于評估治療復(fù)發(fā)難治性B-NHL［30］?；颊呖诜azemetostat 800 mg bid，直至疾病進展/不良反應(yīng)不可控。21例B-NHL（FL，n=7）患者中，ORR 為38%，2 例CR，隨訪仍在持續(xù)。一項開放性、多標(biāo)簽Ⅱ期臨床研究［31］評估tazemetostat 治療EZH2 突變的復(fù)發(fā)難治性FL 患者的有效性及安全性。研究共納入99 例FL 患者（45 例EZH2 突變型，54 例EZH2 野生型）。結(jié)果顯示，EZH2 突變型和野生型患者tazemetostat 單藥治療ORR 分別為77%、34%，CR分別為7%、6%。該研究顯示tazemetostat在EZH2 突變型患者中療效更佳。

3 結(jié)語

隨著對淋巴瘤發(fā)病機制研究的不斷深入，新的藥物及治療方案層出不窮，患者的生存治療及生存率得到提升。因FL患者病程較長，平均生存期20年以上，患者更加受益。隨著新聯(lián)合治療方案的探索，對腫瘤基因組和分子基礎(chǔ)有了新的認(rèn)識，腫瘤細胞與其微環(huán)境之間的關(guān)系被揭示，有效的治療策略獲得推進。在新藥研究的同時，亦可開展新治療方案的改良，根據(jù)不同預(yù)后因素進行調(diào)整，并可在基因?qū)用鏅z測微小殘留水平，做到精準(zhǔn)治療。