膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎與骨質(zhì)疏松癥相關(guān)性的研究進(jìn)展

張 晨 程萌旗 宋國(guó)瑞 劉子歌 陳德勝

1.寧夏醫(yī)科大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，寧夏銀川 750004；2.上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院關(guān)節(jié)外科，上海 200233；3.寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院骨科，寧夏銀川 750004

膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎（knee osteoarthritis）及骨質(zhì)疏松癥（osteoporosis）均是臨床上常見(jiàn)的、以退行性病理改變?yōu)榛A(chǔ)的疾病，兩者的臨床病因及發(fā)病機(jī)制尚不明確，從兩種疾病的病因?qū)W、流行病學(xué)、臨床癥狀等方面來(lái)看，兩種疾病存在著一定的關(guān)聯(lián)性。目前國(guó)內(nèi)外對(duì)于兩者的病因、病理是否存在相關(guān)性仍有爭(zhēng)議，尚未形成一個(gè)統(tǒng)一的觀點(diǎn)。

1 一般資料的相關(guān)性

1.1 年齡

高齡是膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎主要的病因之一，其發(fā)病率會(huì)隨年齡的增長(zhǎng)而升高，主要是由于老年人體內(nèi)的C-反應(yīng)蛋白（CRP）、白細(xì)胞介素-16（IL-16）、白細(xì)胞介素-18（IL-18）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）等炎癥因子可通過(guò)一系列反應(yīng)影響骨代謝的過(guò)程[1]，促進(jìn)破骨細(xì)胞活動(dòng)，抑制成骨細(xì)胞生成，加重骨質(zhì)損壞，導(dǎo)致關(guān)節(jié)退行性變[2]。同時(shí)有研究顯示，75 歲老年人血清Ⅱ型膠原和蛋白聚糖的含量?jī)H為18 歲成年人的43.89%[1]，85 歲老人血清蛋白聚糖的含量?jī)H為18 歲成人的32.96%[3-4]，機(jī)體對(duì)鈣、磷、維生素D 的吸收障礙，使體內(nèi)骨量大量喪失，出現(xiàn)骨質(zhì)疏松癥。Kanae 等[5]認(rèn)為骨質(zhì)疏松是由于增齡后，維生素D 的缺乏引起的骨量流失，而且體內(nèi)維生素D的低水平會(huì)引起機(jī)體肌肉力量下降，關(guān)節(jié)穩(wěn)定性減弱，增加關(guān)節(jié)間的失衡性摩擦，加快軟骨磨損進(jìn)程，誘發(fā)骨性關(guān)節(jié)炎。

1.2 性別

在臨床診療中，膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎患者女性多于男性，且多處于閉經(jīng)期前后，故有人認(rèn)為膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎的發(fā)生與激素改變相關(guān)[6]。Ernest 等[7-8]在實(shí)驗(yàn)中通過(guò)將SD 兔切除卵巢制作骨質(zhì)疏松癥合并膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎動(dòng)物模型，并設(shè)立膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎SD 兔作為對(duì)照，16 周后發(fā)現(xiàn)去卵巢組較對(duì)照組膝關(guān)節(jié)軟骨損傷明顯增加，且P＜0.05。Magnusson 等[9]對(duì)10 011 例男性和12 943 例女性進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)，提示男性在各年齡階段膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎患病率均低于同年齡段女性患病率，男女發(fā)病率接近1∶2.1，且實(shí)驗(yàn)還顯示，女性50 歲以上人群骨質(zhì)疏松癥的患病率達(dá)11.74%。Gharibi 等[10]在研究中表示，核因子κ 受體配體（receptor activator of nuclear factor-κB ligand，RANKL）和腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）在膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎和骨質(zhì)疏松癥中均可誘導(dǎo)破骨細(xì)胞的形成和骨量的丟失，雌激素的減少將會(huì)激活RANK/RANKL 信號(hào)通路，引起骨代謝紊亂，導(dǎo)致由破骨細(xì)胞分化的因子和炎性因子增多，最終引起骨的微觀組織破壞、骨量減低等情況。

1.3 體重

膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎多發(fā)于超重、肥胖體型人群，有研究顯示，膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎人群中的肥胖人數(shù)約為非膝骨性關(guān)節(jié)炎人群的2.06 倍，主要是由于超重增加了關(guān)節(jié)腔內(nèi)壓力，使關(guān)節(jié)間軟骨磨損，增加了關(guān)節(jié)的積累性勞損[11]。研究[12]顯示，1年內(nèi)體重增加5 kg，體重指數(shù)＞30 kg/m2的人群膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病率會(huì)增高10%～15%。Calce 等[13]研究顯示，在骨質(zhì)疏松患者中，由于體重骨的力學(xué)負(fù)荷原因，體重對(duì)于骨的力學(xué)負(fù)荷由骨細(xì)胞和體液系統(tǒng)感受而影響骨量，正常成年人的體重與骨礦含量（bone mineral content，BMC）成相關(guān)性，甚至有因果關(guān)系。Sadeghi 等[14-15]收集多個(gè)國(guó)家近30 個(gè)醫(yī)療中心抽取的4380 例各年齡段骨質(zhì)的樣本，發(fā)現(xiàn)研究人群年齡與BMC 的相關(guān)性有3 個(gè)不同階段，＜20 歲成正相關(guān)，20～40 歲無(wú)相關(guān)性，＞40 歲成負(fù)相關(guān)，提示高齡、高體重患者更易患骨質(zhì)疏松癥。

1.4 營(yíng)養(yǎng)不良

高齡患者往往由于患有慢性疾病導(dǎo)致糖分流失、蛋白質(zhì)缺乏、能量攝入不足等存在不同水平的營(yíng)養(yǎng)不良。Siddique 等[16]在其研究中表示，隨著年齡的增長(zhǎng)，機(jī)體器官逐漸出現(xiàn)衰老、退化，造成消化、循環(huán)系統(tǒng)障礙，如肝腎功能異常，使鈣、磷、鐵、維生素等物質(zhì)異常吸收減少。同時(shí)甲狀旁腺激素、生長(zhǎng)激素、雌激素等一些與骨代謝相關(guān)的重要物質(zhì)分泌異常，極易導(dǎo)致骨代謝中間產(chǎn)物的缺失，成骨細(xì)胞與破骨細(xì)胞失衡，出現(xiàn)骨質(zhì)疏松癥。早在18年前，Neogi 等[17]提出，機(jī)體低水平維生素會(huì)加快膝關(guān)節(jié)軟骨的退化，加速膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎的進(jìn)程。Levinger 等[18]也通過(guò)實(shí)驗(yàn)證實(shí)了這一觀點(diǎn)，其研究顯示，身體虛弱和營(yíng)養(yǎng)不良是老年膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎患者高患病率及不良預(yù)后的危險(xiǎn)因素。同時(shí)由于膝關(guān)節(jié)內(nèi)無(wú)血管，軟骨所需營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)主要是從關(guān)節(jié)液中攝取，營(yíng)養(yǎng)不良尤其會(huì)導(dǎo)致關(guān)節(jié)液營(yíng)養(yǎng)含量異常，關(guān)節(jié)軟骨萎縮、退行性變引起膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎[19]。

2 發(fā)病機(jī)制相關(guān)性

2.1 病理改變

膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎主要表現(xiàn)為關(guān)節(jié)軟骨磨損退變、骨質(zhì)破壞、骨贅生成等，關(guān)節(jié)軟骨是由軟骨細(xì)胞、膠原纖維、凝膠樣基質(zhì)組成[20]。多種原因?qū)е玛P(guān)節(jié)腔內(nèi)環(huán)境失衡，尤其關(guān)節(jié)受壓后，軟骨摩擦的頻率增加，軟骨下骨板發(fā)生代償性增生，電鏡下可見(jiàn)軟骨表面粗糙呈毛刷狀[21]。骨質(zhì)疏松癥是一種以骨量減少，骨組織中微小結(jié)構(gòu)破壞，骨骼脆性增加的一種骨代謝疾病[22]。電鏡下對(duì)骨質(zhì)疏松的骨組織切面觀察，可見(jiàn)骨皮質(zhì)變薄，骨面及軟骨面粗糙不平[23]。一方面，隨著年齡的增長(zhǎng)，關(guān)節(jié)軟骨下骨出現(xiàn)骨質(zhì)疏松，骨皮質(zhì)的退化造成關(guān)節(jié)腔內(nèi)軟骨受力不均，使骨小梁等骨的微小結(jié)構(gòu)破壞，關(guān)節(jié)面塌陷，骨質(zhì)發(fā)生不可逆性損害，發(fā)生膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎。另一方面，膝關(guān)節(jié)關(guān)節(jié)腔內(nèi)的平衡被破壞后，由于關(guān)節(jié)力學(xué)不穩(wěn)、應(yīng)力失衡會(huì)引起膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎，同時(shí)性激素分泌不足，鈣、磷等物質(zhì)的吸收能力降低，會(huì)共同導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生。

2.2 RANK/RANKL 系統(tǒng)

核因子κB 受體活化因子（RANK）與RANKL 是調(diào)控骨重建及骨代謝動(dòng)態(tài)平衡的重要分子系統(tǒng)[24]。膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機(jī)制中，軟骨細(xì)胞與滑膜細(xì)胞受創(chuàng)傷、磨損等刺激后，會(huì)產(chǎn)生白細(xì)胞介素1β（IL-1β）、TNF-α 和前列腺素E2（PGE2）等炎性因子，促進(jìn)破骨細(xì)胞分泌金屬蛋白酶（MMPs）及基質(zhì)蛋白酶組織抑制劑（TIMPs），導(dǎo)致軟骨基質(zhì)破壞，骨再生能力受損，軟骨組織出現(xiàn)不可逆性退化，甚至凋亡[25]。在骨質(zhì)疏松癥中，RANK 與RANKL 的結(jié)合將直接促進(jìn)成骨細(xì)胞的分化與成熟，增強(qiáng)其骨吸收活性并阻止其凋亡。RANK 在破骨細(xì)胞及其前體細(xì)胞中的相對(duì)轉(zhuǎn)錄量顯著升高，促使骨量喪失，導(dǎo)致發(fā)生骨質(zhì)疏松癥[26-27]。因此，當(dāng)關(guān)節(jié)軟骨組織處于炎性反應(yīng)狀態(tài)時(shí)，炎性細(xì)胞可直接刺激RANKL 誘導(dǎo)破骨細(xì)胞產(chǎn)生，使骨代謝失衡，加速骨質(zhì)破壞與流失，出現(xiàn)骨質(zhì)疏松的情況。

2.3 MAPKs 系統(tǒng)

絲裂原活化蛋白激酶（MAPKs），是一種可將細(xì)胞內(nèi)信號(hào)從細(xì)胞表面?zhèn)鲗?dǎo)進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)部的重要介質(zhì)，其介導(dǎo)、參與細(xì)胞的生長(zhǎng)發(fā)育、分裂分化、凋亡等多個(gè)生理過(guò)程[27]。在多種MAPKs 中，p38MAPK 信號(hào)通路不但參與調(diào)控軟骨細(xì)胞的生長(zhǎng)發(fā)育，還參與膠原蛋白和蛋白多糖的降解。在膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎的軟骨基質(zhì)中，關(guān)節(jié)液中的諸如IL-1β，TNF-α 和PGE2等炎性因子可以激活關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞內(nèi)的p38MAPK 通路，產(chǎn)生磷酸化級(jí)聯(lián)反應(yīng)。通過(guò)p38MAPK 信號(hào)通路誘導(dǎo)基質(zhì)金屬蛋白酶-13（matrix metalloproteinase-13，MMP-13）的表達(dá)，介導(dǎo)Ⅱ型膠原（typeⅡcollagen，ColⅡ）的進(jìn)行性降解，促進(jìn)了軟骨的破壞[28]。在骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病機(jī)制中，P38MAPK 能夠通過(guò)磷酸化成骨細(xì)胞相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子抗體來(lái)調(diào)控成骨細(xì)胞特異性基因的表達(dá)，影響成骨細(xì)胞的分化及凋亡，是誘導(dǎo)骨質(zhì)疏松發(fā)生的重要信號(hào)通路[29]。

3 治療相關(guān)性

3.1 早期預(yù)防

Bellido 等[30]研究顯示，當(dāng)膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎患者并發(fā)骨質(zhì)疏松癥時(shí)，早期由骨質(zhì)疏松引起的骨膜退化產(chǎn)生的軟骨下骨吸收會(huì)加重關(guān)節(jié)軟骨的退行性變，促進(jìn)骨性關(guān)節(jié)炎的發(fā)展進(jìn)程。申晟等[31]研究顯示，早期抗骨質(zhì)疏松治療能夠減少關(guān)節(jié)內(nèi)的炎性因子水平，明顯延緩膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎的發(fā)生，對(duì)膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎早期預(yù)防有著重要的作用。除早期進(jìn)行抗骨質(zhì)疏松治療外，Ghodasra 等[32]認(rèn)為活性維生素D3作為人體骨骼吸收、促進(jìn)鈣吸收的重要載體，對(duì)維持和提高骨骼骨質(zhì)具有重要意義，在骨質(zhì)疏松早期增加活性維生素D3的攝入，可在降低骨質(zhì)流失的同時(shí)減少炎性因子的形成，本研究通過(guò)測(cè)量不同年齡的骨性關(guān)節(jié)炎患者血液中活性維生素D3后顯示，膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎患者血液中均含有較高水平的維生素D3，由此猜測(cè)對(duì)未患病的成年人行維生素D3預(yù)處理能明顯降低骨質(zhì)疏松癥及膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病概率，值得臨床借鑒。

3.2 中期干預(yù)

在膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎病程中期，關(guān)節(jié)骨質(zhì)增生，軟骨與軟骨下骨功能減弱，導(dǎo)致軟骨下骨的骨代謝失常，出現(xiàn)骨質(zhì)疏松癥。鏡下可見(jiàn)骨小梁生長(zhǎng)紊亂，且厚度增加，使得覆蓋在骨上的軟骨更加容易受到損傷[33]?，F(xiàn)階段，臨床對(duì)膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎確診后，雙膦酸鹽類抗骨質(zhì)疏松藥物聯(lián)合非甾體類鎮(zhèn)痛藥治療已得到確切療效，其通過(guò)抑制破骨細(xì)胞生成，有效降低破骨細(xì)胞數(shù)量而起到抗骨重吸收的作用[34]。趙世陽(yáng)[35]在其研究中顯示，美洛昔康片作為一種高選擇性Cox-Ⅱ抑制劑，可有效抑制炎癥區(qū)域Cox-Ⅱ發(fā)揮作用，減少炎癥局部前列腺素的合成，還可特異性與骨骼磷灰石結(jié)晶發(fā)生結(jié)合，抑制破骨細(xì)胞活性，增加骨強(qiáng)度以及骨密度，將其運(yùn)用于膝骨性關(guān)節(jié)炎患者具有松弛肌肉痙攣、鎮(zhèn)痛抗炎、恢復(fù)膝關(guān)節(jié)運(yùn)動(dòng)的作用[35]。宋敬鋒等[36]嘗試運(yùn)用TY-PEMF-A 型骨質(zhì)疏松治療儀對(duì)不同分期的膝骨性關(guān)節(jié)炎并骨質(zhì)疏松患者進(jìn)行聯(lián)合治療，發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)鏡下選擇性關(guān)節(jié)清理術(shù)后聯(lián)合應(yīng)用骨質(zhì)疏松治療儀對(duì)中晚期膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎的緩解有著良好的臨床效果，對(duì)骨質(zhì)疏松癥狀也有一定的治療效果，對(duì)膝關(guān)節(jié)后期的功能恢復(fù)有明顯療效。

3.3 晚期治療

晚期膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎的病變過(guò)程涉及整個(gè)關(guān)節(jié)軟骨、滑膜及軟骨下骨，其特征性表現(xiàn)為骨質(zhì)破壞、關(guān)節(jié)間隙狹窄、軟骨下硬化及骨贅形成。對(duì)于晚期膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎患者，傳統(tǒng)中醫(yī)的中藥熏蒸可通過(guò)活血、化瘀、行氣，改善局部血液循環(huán)，促進(jìn)骨吸收，增強(qiáng)骨質(zhì)，促進(jìn)炎性滲出的吸收，消除局部腫痛，起到增加關(guān)節(jié)活動(dòng)度及改善骨質(zhì)的功能[37]。在現(xiàn)階段較為成熟的全膝關(guān)節(jié)人工置換術(shù)中，部分人認(rèn)為對(duì)預(yù)行全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)的患者行抗骨質(zhì)疏松治療，能夠促進(jìn)患者的術(shù)后康復(fù)。樊繼波等[38]在其研究中顯示，對(duì)膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎術(shù)后患者行脈沖電磁場(chǎng)治療（抗骨質(zhì)疏松治療）后，術(shù)后骨質(zhì)保持在較高水平，且術(shù)后感染率較未行抗骨質(zhì)疏松的患者明顯降低、膝關(guān)節(jié)活動(dòng)度明顯增加，抗骨質(zhì)疏松治療對(duì)于全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后的康復(fù)效果確切。

4 小結(jié)與展望

隨著人口老齡化的發(fā)生，膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎伴發(fā)骨質(zhì)疏松癥的患者愈來(lái)愈占有相當(dāng)大比例，如未及時(shí)治療可導(dǎo)致關(guān)節(jié)僵硬、關(guān)節(jié)畸形等嚴(yán)重后果。膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎與骨質(zhì)疏松兩種疾病互為病因，相互促進(jìn)，后期的治療也是相互影響、相互滲透，兩者必定存在著一定的關(guān)聯(lián)性。根據(jù)以上總結(jié)，筆者認(rèn)為，膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎與骨質(zhì)疏松癥有較大可能存在正相關(guān)性。在相關(guān)臨床治療及研究上，應(yīng)將兩種疾病聯(lián)系起來(lái)，進(jìn)行關(guān)聯(lián)性探討，挖掘其深層次的聯(lián)系，以指導(dǎo)臨床治療及基礎(chǔ)研究，也是預(yù)防膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎的發(fā)生，改善老年患者生活質(zhì)量的關(guān)鍵突破口。