自噬在白色脂肪棕色化的作用：潛在的心血管保護(hù)靶點(diǎn)

鄧靜玉 寧紅娟 楊超 王承竹 柳彥君 張錚 胡桃紅

121001 錦州醫(yī)科大學(xué)火箭軍醫(yī)學(xué)特色中心研究生培養(yǎng)基地(鄧靜玉)；121001 錦州醫(yī)科大學(xué)(寧紅娟)；100088北京，火箭軍特色醫(yī)學(xué)中心輸血科(楊超)，心血管內(nèi)科(王承竹、柳彥君、張錚、胡桃紅)

盡管心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)的治療手段不斷改進(jìn)，但其仍然是全球疾病發(fā)病率和死亡率的主要影響因素[1]。前期研究發(fā)現(xiàn)，肥胖與CVD密切相關(guān)[2]。同時，脂肪過度積累被認(rèn)為是肥胖及其相關(guān)代謝疾病的主要危險因素。機(jī)體除了白色脂肪和棕色脂肪以外，還存在第3種脂肪組織，即米色脂肪，它分布于白色脂肪分布的區(qū)域，但是具有類似棕色脂肪的特性[3]。近期研究發(fā)現(xiàn)，在環(huán)境因素(如低溫)及藥物的作用下，白色脂肪組織中可募集米色脂肪細(xì)胞，這一過程稱為白色脂肪棕色化(或米色化)[4]。白色脂肪棕色化具有調(diào)節(jié)機(jī)體代謝和保護(hù)心血管的作用[5]，這為CVD的危險因素——肥胖、糖尿病等代謝性疾病的治療提供了新的思路。然而，其具體機(jī)制仍然不清。自噬是一種高度保守的分解代謝過程，與蛋白質(zhì)受損、脂肪聚集以及線粒體受損有關(guān)。眾所周知，肥胖與白色脂肪組織肥大、增生以及棕色脂肪組織萎縮以及發(fā)育不全有關(guān)，這是脂質(zhì)代謝紊亂、游離脂肪酸過度釋放以及線粒體功能失衡的重要原因[6]。另外，研究發(fā)現(xiàn)，在肥胖和糖尿病患者的白色脂肪組織中可觀察到自噬過度激活現(xiàn)象；進(jìn)一步通過敲除小鼠自噬相關(guān)基因來抑制自噬，發(fā)現(xiàn)小鼠的肥胖得到改善[6]。因此，通過白色脂肪細(xì)胞棕色化將儲能的白色脂肪細(xì)胞轉(zhuǎn)變成產(chǎn)熱的米色脂肪細(xì)胞是防治肥胖癥的潛在策略之一，而白色脂肪細(xì)胞棕色化過程需要自噬的調(diào)控；但是，其具體機(jī)制尚未完全明確。本文綜述了自噬在白色脂肪棕色化的作用，白色脂肪棕色化在機(jī)體代謝及心血管保護(hù)中的影響，從而為心血管保護(hù)提供潛在靶點(diǎn)。

1 脂肪組織分類及特點(diǎn)

脂肪組織根據(jù)體內(nèi)分布、細(xì)胞形態(tài)、結(jié)構(gòu)以及生物學(xué)功能不同，可分為白色脂肪，棕色脂肪以及米色脂肪3類[7]。

1.1 白色脂肪

白色脂肪細(xì)胞是一種單房性大脂滴的脂肪細(xì)胞，含有少量線粒體[8]。人體內(nèi)的白色脂肪主要分布于皮下和腹膜后、腸系膜、心外膜、生殖腺等內(nèi)臟器官周圍。其主要功能是將多余的能量以三酰甘油的形式貯存起來，當(dāng)機(jī)體能量缺乏時，將其分解用于能量的產(chǎn)生。另外，研究發(fā)現(xiàn)白色脂肪細(xì)胞還具有內(nèi)分泌功能，可分泌瘦素、腫瘤壞死因子、脂聯(lián)素等脂肪因子，參與調(diào)節(jié)胰島素敏感性和機(jī)體代謝[7]。

1.2 棕色脂肪

棕色脂肪細(xì)胞是一種多房性小脂滴的脂肪細(xì)胞，含有大量線粒體[7]，主要分布于肩胛間、腋窩下、腎周及脊柱旁。前期研究表明，不僅嬰幼兒體內(nèi)存在棕色脂肪，成人體內(nèi)也存在少量棕色脂肪[8]。棕色脂肪的主要功能是通過非戰(zhàn)栗性產(chǎn)熱，調(diào)節(jié)體溫。因?yàn)樽厣炯?xì)胞富含解偶聯(lián)蛋白1(uncoupling protein 1，UCP1)，UCP1可消除跨線粒體內(nèi)膜的質(zhì)子濃度差，使呼吸鏈與氧化磷酸化解偶聯(lián)，從而減少ATP的合成，最終以熱能的形式釋放能量[8]。另外，棕色脂肪細(xì)胞也具有內(nèi)分泌功能，其分泌的成纖維細(xì)胞生長因子21(fibroblast growth factor 21，F(xiàn)GF-21)、白細(xì)胞介素6(interleukin-6，IL-6)、神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白4等脂肪因子參與機(jī)體代謝[9]。

1.3 米色脂肪

米色脂肪細(xì)胞為單房性脂肪細(xì)胞，主要分布于腹股溝和頸部。米色脂肪可同時具有白色和棕色脂肪的特性：在正常狀態(tài)下，米色脂肪細(xì)胞與白色脂肪細(xì)胞相似；但是在寒冷刺激下，米色脂肪細(xì)胞可轉(zhuǎn)變?yōu)槎喾啃孕≈蔚闹炯?xì)胞，并且表達(dá)UCP1，這與棕色脂肪細(xì)胞相似。前期研究表明，米色脂肪細(xì)胞可由白色脂肪細(xì)胞轉(zhuǎn)化而來，稱為白色脂肪棕色化，其在機(jī)體代謝及心血管保護(hù)中發(fā)揮重要作用[8]。

2 自噬在白色脂肪棕色化中的作用

自噬是一種由細(xì)胞內(nèi)或細(xì)胞外刺激觸發(fā)的高度保守的能量分解、代謝及重回收過程。在自噬過程中，不同的細(xì)胞內(nèi)成分被雙膜囊泡包圍形成自噬體，隨后自噬體與溶酶體或囊泡融合形成自噬溶酶體，進(jìn)一步降解受損細(xì)胞內(nèi)成分，為細(xì)胞的生存提供能量，以應(yīng)對內(nèi)環(huán)境及細(xì)胞的應(yīng)激[10]。

當(dāng)細(xì)胞或組織營養(yǎng)不良或氧化應(yīng)激時，5’-AMP激活的蛋白激酶(AMPK)激活，西羅莫司復(fù)合物1(MTORC1)被抑制，激活防御性自噬來應(yīng)對細(xì)胞應(yīng)激，促進(jìn)細(xì)胞存活[11]。相反，當(dāng)細(xì)胞或組織的營養(yǎng)過剩時，AMPK被抑制，mTORC1被激活，從而抑制自噬[12]，抑制細(xì)胞存活。另外，當(dāng)高脂和/或高糖飲食造成長期營養(yǎng)過剩時，自噬會被抑制，主要代謝組織(如脂肪、肝臟、肌肉)中的蛋白質(zhì)和細(xì)胞器受損，引起代謝障礙，最終導(dǎo)致肥胖和糖尿病[11]。然而，在另一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)，肥胖的脂肪組織中可觀察到自噬激活現(xiàn)象，并且自噬會促進(jìn)炎癥因子的釋放[13]。

脂肪細(xì)胞中的自噬可分為脂自噬和線粒體自噬兩種形式。一方面，細(xì)胞通過脂自噬來調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝，并為線粒體的活動提供原料；另一方面，也可通過線粒體自噬控制細(xì)胞數(shù)量及質(zhì)量，從而影響細(xì)胞的功能[14]。研究發(fā)現(xiàn)，線粒體自噬在白色脂肪棕色化中發(fā)揮越來越重要的作用[15]。抑制線粒體自噬能夠促使白色脂肪棕色化，這表明線粒體可能對高脂飲食導(dǎo)致的代謝功能紊亂重要的保護(hù)作用[16]。與此同時，抑制線粒體自噬還可使白色脂肪組織中的UCP1表達(dá)水平增加。另外，前期研究也發(fā)現(xiàn)，UCP1表達(dá)水平增加會促使白色脂肪棕色化。

同時，研究也發(fā)現(xiàn)：螺內(nèi)酯可通過抑制PI3K/Akt/mTOR信號通路增加自噬相關(guān)蛋白 LC3 和 ATG5 的蛋白表達(dá)[17]，這表明自噬可受糖皮質(zhì)激素受體(glucocorticoid receptor，GR)拮抗劑的調(diào)控。此外，研究還發(fā)現(xiàn)GR拮抗劑可以完全阻止醛固酮誘導(dǎo)的白色脂肪細(xì)胞過度自噬，增加UCP1的表達(dá)[6]。GR拮抗劑顯著增強(qiáng)了飲食誘導(dǎo)肥胖小鼠的白色脂肪棕色化[16]，這提示GR 拮抗劑通過自噬參與白色脂肪棕色化的調(diào)控。

PIK3C3 是PI3K的一個亞基，使磷脂酰肌醇磷酸化，生成磷脂酰肌醇-3-磷酸。在營養(yǎng)缺乏(如饑餓)情況下，PIK3C3-ATG14復(fù)合物誘導(dǎo)自噬[18]。研究發(fā)現(xiàn)，在PIK3C3突變的小鼠中觀察到棕色脂肪標(biāo)志物UCP1蛋白的表達(dá)增加[19]，這提示抑制自噬可能會促使白色脂肪棕色化。近期研究發(fā)現(xiàn)，自噬抑制劑硫二甲交酯(TDG)在肥胖中發(fā)揮重要作用。TDG通過降低ATG5及LC3II的表達(dá)，增加P62的表達(dá)，進(jìn)一步增加UCP1的表達(dá)，從而改善肥胖，這也提示抑制自噬可能在白色脂肪棕色化中發(fā)揮重要作用。綜上所述，通過調(diào)節(jié)自噬干預(yù)肥胖、糖尿病等代謝性疾病已經(jīng)得到廣泛的關(guān)注；但是，具體的分子機(jī)制尚未完全明確[6]。

3 白色脂肪棕色化對機(jī)體代謝的影響

前期研究顯示，將人的米色脂肪細(xì)胞移植于飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠體內(nèi)后，小鼠空腹血糖下降、葡萄糖利用率及葡萄糖耐量得以改善[20]。同時，研究也發(fā)現(xiàn)白色脂肪棕色化使葡萄糖耐量改善的程度明顯超過胰島素敏感性增加的幅度，這提示白色脂肪棕色化可能調(diào)節(jié)葡萄糖代謝。另一方面，白色脂肪棕色化可減輕體重以及增加胰島素敏感性。前期動物模型研究表明，促進(jìn)白色脂肪棕色化可改善飲食誘導(dǎo)的肥胖；隨著研究的不斷深入，在人類白色脂肪棕色化的研究中也發(fā)現(xiàn)了類似的結(jié)果[5]；因此，白色脂肪棕色化可能為肥胖的治療提供新的靶點(diǎn)。另外，棕色脂肪是脂代謝的重要器官，這提示白色脂肪棕色化可能對非酒精性脂肪肝病具有潛在的治療作用。

4 白色脂肪棕色化對心血管保護(hù)的作用機(jī)制

心外膜和血管外周的脂肪組織主要有兩種，即白色脂肪組織和棕色脂肪組織，隨著年齡的增長，棕色脂肪組織會向白色脂肪組織過度，增加CVD的風(fēng)險。前期動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)：給予異丙腎上腺素后，棕色脂肪功能異常(UCP1基因敲除)小鼠較棕色脂肪功能正常(野生型)小鼠更易出現(xiàn)心肌損傷和纖維化，且嚴(yán)重程度及死亡率更高；然而，將野生型小鼠的棕色脂肪移植到UCP1基因敲除小鼠體內(nèi)后，基因敲除小鼠的心肌損傷的指標(biāo)及生存率均有所改善；這提示棕色脂肪可減輕心肌損傷。另外，白色脂肪棕色化可通過腎素-血管緊張素系統(tǒng)維持正常的血管緊張度和血壓，進(jìn)一步調(diào)節(jié)心血管的舒張和收縮功能，從而產(chǎn)生心血管保護(hù)效應(yīng)。同時，在應(yīng)激條件(如缺氧)下，白色脂肪棕色化可分泌“棕色脂肪細(xì)胞因子”，如FGF-21、神經(jīng)生長因子、脂聯(lián)素等保護(hù)心血管。代謝及血糖水平紊亂被認(rèn)為是CVD的危險因素。白色脂肪棕色化也減輕胰島素抵抗、降低血糖水平、改善脂代謝異常等，這表明白色脂肪棕色化可減少心血管損傷，具有潛在的心血管保護(hù)作用[21]。另外，白色脂肪棕色化可以通過增加生熱性棕色或米色脂肪細(xì)胞的比例，進(jìn)一步減少血管壁的局部炎癥以及損傷，從而抑制內(nèi)皮功能障礙和血管脂肪變性，最終降低CVD的風(fēng)險[22]。

5 小結(jié)與展望

白色脂肪棕色化可提高胰島素敏感性及改善葡萄糖耐量，并通過增加能量消耗來減輕體重；因此，白色脂肪棕色化可能為肥胖及其相關(guān)代謝性疾病的潛在干預(yù)靶點(diǎn)提供新的思路，進(jìn)一步發(fā)揮心血管保護(hù)效應(yīng)。自噬作為高度保守的分解代謝循環(huán)途徑，在機(jī)體白色脂肪棕色化中發(fā)揮重要作用。然而，其具體作用機(jī)制尚未完全明確，仍有待于進(jìn)一步研究。因此，以自噬作為靶點(diǎn)，通過促進(jìn)白色脂肪棕色化，從而干預(yù)肥胖及其相關(guān)代謝性疾病，這有望為CVD的預(yù)防提供潛在思路。

利益沖突：無