《女性抗栓治療的中國專家建議》解讀

劉梅林 付志方

100034 北京大學第一醫(yī)院老年內科

心血管疾病是女性致死、致殘的主要原因，與血栓密切相關。中華醫(yī)學會心血管病學分會女性健康學組和中國醫(yī)師協會心血管內科醫(yī)師分會女醫(yī)師工作委員會組織相關專家制定《女性抗栓治療的中國專家建議》(簡稱“專家建議”)[1]，涉及女性血栓性疾病的病理生理特征、女性抗栓治療的臨床研究和女性抗栓治療的建議三部分內容，針對女性隨著月經周期、妊娠、絕經等生理狀態(tài)的變化，體內凝血狀態(tài)不斷變化[2]的病理生理特點，聚焦女性的藥物代謝、臨床表現和防治動脈粥樣硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD)抗栓治療的特殊性進行了系統(tǒng)闡述，旨在促進我國女性血栓性疾病的防控工作，本文對此專家建議進行解讀。

1 女性血栓性疾病的病理生理特征

女性血小板活性和凝血蛋白基因轉錄受雌激素調控，女性使用避孕藥、激素替代治療、基因和環(huán)境因素均可導致血栓的風險增加。腦靜脈竇血栓(cerebral venous thrombosis，CVT)70%以上為女性，高發(fā)年齡31～50歲，多見于口服避孕藥及妊娠女性。妊娠期存在高凝狀態(tài)、靜脈血流緩慢和血管壁損傷，容易形成深靜脈血栓，導致妊娠期靜脈血栓栓塞疾病(venous thromboembolism，VTE)風險較非妊娠期增加5倍以上。女性外科手術后、服用避孕藥物和乳腺癌放射治療均導致血栓栓塞風險升高，VTE更多表現為肺栓塞。女性乳腺癌患者血栓栓塞風險增加，放射治療時心臟的平均輻射劑量與未來心血管事件間存在線性關系。女性心血管疾病發(fā)病年齡晚于男性5～10年，絕經期女性心血管病患病率增加，發(fā)生心血管事件及死亡的風險更高。女性急性冠狀動脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)更多見斑塊侵蝕、自發(fā)性冠狀動脈夾層和冠狀動脈痙攣，女性妊娠期發(fā)生急性心肌梗死的風險較非妊娠女性增加3～4倍。然而，女性脂肪多、肌肉少，藥物吸收、代謝更快等生理特點導致出血風險增加[3]。

2 女性抗血小板治療的一級預防

有關ASCVD一級預防早年的薈萃分析顯示，阿司匹林減少心血管事件、增加出血風險，降低女性缺血性卒中和男性心肌梗死的風險。近年的薈萃分析顯示，與對照組比較，阿司匹林不降低全因死亡、心血管死亡和非心血管死亡風險，降低非致死性心肌梗死、短暫性腦缺血發(fā)作和缺血性卒中風險，增加非致死性出血風險，亞組分析未發(fā)現性別差異。

WHS研究入選39 876例≥45歲的健康女性，隨機給予阿司匹林隔日100 mg或安慰劑治療，平均隨訪10年的結果顯示，阿司匹林降低缺血性卒中的風險，不降低主要不良心血管事件(major adverse cardiac events，MACE)風險，增加嚴重胃腸道出血的風險。后續(xù)研究計算15年阿司匹林降低心血管事件/出血等絕對風險，≥65歲女性亞組心血管事件、缺血性卒中的風險降低，絕對獲益超過了出血風險。阿司匹林一級預防研究(ASCEND、ARRIVE、ASPREE)未顯示阿司匹林的獲益，而出血風險增加，其中ARRIVE、ASPREE研究的亞組分析顯示男女患者間主要終點及出血風險無顯著差異。

基于以上研究證據，不建議女性常規(guī)服用阿司匹林預防心腦血管病。2019年美國心血管病學會/美國心臟協會心血管疾病一級預防指南[4]建議，40～70歲心血管高風險(綜合考慮患者存在的ASCVD危險證據，增強危險的因素如嚴重的早發(fā)心肌梗死家族史、血糖血脂或血壓水平無法達標、冠狀動脈鈣化積分顯著升高等)、低出血風險的人群可考慮使用小劑量阿司匹林(75～100 mg/d)進行ASCVD一級預防(Ⅱb推薦)，任何年齡的高出血風險人群[年齡>70歲，有消化道出血或潰瘍史、其他部位出血史，血小板減少，凝血障礙，慢性腎臟病，合并使用其他增加出血風險藥物，如非甾體抗炎藥、激素、華法林或非維生素K拮抗劑口服抗凝藥(non-vitamin K antagonist oral anticoagulants，NOAC)]均不建議服用小劑量阿司匹林進行ASCVD一級預防。我國女性心血管疾病一級預防缺乏阿司匹林大規(guī)模臨床研究的證據，基于我國女性較西方人群體型瘦小，阿司匹林的劑量可考慮50 mg/d、肥胖及超重女性75～100 mg/d，應格外關注出血風險的評估和監(jiān)測。多個國內外指南或專家建議指出，先兆子癇的高危孕婦應于12孕周開始服用阿司匹林50～100 mg/d，不建議哺乳期服用小劑量阿司匹林之外的其他抗血小板藥物。由于女性乳腺癌放療患者發(fā)生心血管事件的風險增加，可考慮服用小劑量阿司匹林進行心血管病一級預防。鑒于其他抗血小板藥物缺乏一級預防獲益的證據，不建議用于心血管疾病預防。

3 女性抗血小板治療的二級預防

抗血小板治療降低冠心病患者死亡、心肌梗死和缺血復發(fā)的風險。國際抗栓臨床試驗(ATT)協作組對16個阿司匹林二級預防隨機試驗的薈萃分析顯示，阿司匹林顯著降低冠狀動脈事件和卒中風險，無明顯性別差異。與男性比較，女性更少服用抗血小板藥物且依從性差、抗血小板治療的出血[5]和死亡風險更高、溶栓治療顱內出血的發(fā)生率增加。此外，女性心血管事件復發(fā)的絕對風險高于男性。盡管女性冠心病患者從雙聯抗血小板治療(dual antiplatelet therapy，DAPT)中獲益，但出血風險增加、對抗血小板治療的依從性差影響了女性獲益。多項研究提示，ACS女性抗栓治療的出血風險高于男性，高出血風險女性縮短DAPT時程可能獲益。

氯吡格雷相關隨機雙盲試驗(包括CURE、CREDO、CLARITY-TIMI 28、COMMIT和CHARISMA)的薈萃分析顯示，氯吡格雷降低男性心肌梗死、卒中和總死亡風險，而ACS女性患者僅降低心肌梗死風險，不降低卒中和總體死亡風險，且出血風險增加更高。一項對107 126例ACS患者的薈萃分析顯示，與單服用阿司匹林比較，聯用氯吡格雷降低男性的MACE事件(心血管死亡、心肌梗死或卒中)，而女性無更多獲益且出血風險增加。女性患者使用血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑出血風險更高。阿司匹林、氯吡格雷聯用利伐沙班減少ACS患者復合終點事件(心血管死亡、心肌梗死或卒中)，但增加出血風險。

阿司匹林是心血管疾病抗血小板治療的基本藥物，推薦穩(wěn)定冠心病女性長期服用阿司匹林75～100 mg/d，ACS及經皮冠狀動脈介入治療(PCI)女性應堅持DAPT治療6個月，高出血風險的患者DAPT可縮短至3個月，之后評估血栓、出血風險等因素后確定DAPT時間。所有患者均應監(jiān)測出血風險，必要時調整抗血小板藥物的劑量和療程。

4 女性抗凝治療

在我國女性心腦血管疾病死因中，卒中是缺血性心臟病的1.5倍。Framingham研究顯示，女性房顫患者發(fā)生卒中和死亡的風險更高。瑞典100 802例非瓣膜性房顫患者的研究顯示，女性發(fā)生缺血性卒中的風險高于男性[6]。加拿大≥65歲的39 398例男性和44 115例女性房顫患者的研究顯示，老年女性卒中風險高于男性。Thompson等對691 906例房顫患者(48.5%為女性)的分析顯示，女性抗凝治療率明顯低于男性。與單純房顫患者相比，乳腺癌合并房顫患者的卒中風險更高，而抗凝治療率更低。

多數女性房顫患者應進行抗凝治療，啟動抗凝治療前應進行血栓栓塞及出血風險評估，當獲益超過風險時使用。非瓣膜病房顫女性患者，CHADS20分或CHA2DS2-VASc 1分不推薦抗凝治療，CHA2DS2-VASc 2分可從抗凝治療中獲益，CHA2DS2-VASc評分≥3分時推薦服用NOAC或華法林[國際標準化比值(INR)2.0～3.0]抗凝治療[7]。

研究顯示，女性服用華法林發(fā)生出血、腦血管意外及系統(tǒng)栓塞的風險高于男性。女性攜帶細胞色素酶CYP2C9*1/*3基因型和INR不穩(wěn)定是華法林導致出血的獨立預測因素。與華法林比較，女性服用NOAC發(fā)生顱內出血和全因死亡的風險更低，缺血性卒中、系統(tǒng)性栓塞及消化道出血的風險無差異。服用NOAC的患者抗栓療效及出血事件無明顯性別差異。

育齡女性口服抗凝藥可能加重子宮異常出血，應謹慎使用，在抗凝治療前應排除妊娠并進行避孕咨詢。CVT、VTE患者應給予抗凝治療。有VTE病史的女性，產前及產后應使用低分子肝素(low molecular weight heparin，LMWH)預防VTE。制定妊娠期抗栓治療方案時需考慮藥物對母親、胎兒的影響，還應考慮妊娠期生理變化對藥物吸收、代謝的影響，在治療過程中應嚴密監(jiān)測，及時調整藥物劑量。研究顯示LMWH不通過胎盤，在乳汁中的濃度低，妊娠期女性使用LMWH安全有效。妊娠期若需抗凝治療，推薦使用LMWH，需快速逆轉抗凝作用或嚴重腎功能不全時可使用普通肝素。華法林可通過胎盤屏障，有潛在致畸并可能引起胎兒出血，建議血栓栓塞風險極高的患者(例如心臟機械瓣置入術后)在妊娠期前、后3個月使用LMWH，妊娠中期可使用華法林或LMWH。尚無妊娠和哺乳期女性服用NOAC的安全性和有效性研究，不推薦妊娠期女性服用。

5 小結

綜上，血栓性疾病是女性致死、致殘的重要原因。隨著女性月經周期、妊娠、絕經等生理狀態(tài)的變化，女性體內凝血狀態(tài)不斷變化，病理生理特點、藥物代謝、臨床表現和防治策略存在特殊性，關注女性抗栓治療的特點，對改善女性心血管病患者的預后具有重要意義。

利益沖突：無