厥陰病主方烏梅丸論治惡性腫瘤的研究現(xiàn)狀

王萍，楊海燕

(江西中醫(yī)藥大學，江西 南昌 330000)

烏梅丸出自張仲景《傷寒論·辨厥陰病脈證并治》第338條，原方用藥“烏梅三百枚、細辛六兩、干姜十兩、黃連十六兩、附子六兩、當歸四兩、黃柏六兩、桂枝六兩、人參六兩、蜀椒四兩”。烏梅丸作為厥陰病的主方，其酸、辛、苦并用、寒熱共調(diào)、寓扶正與祛邪于一體，在仲景原文處用于吐蛔證。后世醫(yī)家對烏梅丸的適用疾病和病機進行了深化，不斷擴大了烏梅丸的應用范圍[1-2]，其中也包含惡性腫瘤。臨床上應用烏梅丸或加減方干預惡性腫瘤在古代文獻中早有記載，如葉天士《臨證指南醫(yī)案·卷九·癥瘕》中就有運用烏梅丸加減方治療少腹癥瘕的記載，在現(xiàn)代臨床應用中也已經(jīng)取得了一定進展。但烏梅丸應用于惡性腫瘤的研究還缺乏系統(tǒng)性，因此筆者對從近5年的文獻出發(fā)，從理論探討、臨床觀察和基礎研究三個層面進行了梳理。

1 理論探討

1.1 基于寒熱錯雜病機提出烏梅丸論治惡性腫瘤

許多學者表示一些惡性腫瘤，尤其是中后期腫瘤，往往出現(xiàn)寒熱錯雜的表現(xiàn)，而烏梅丸組方即寒熱并調(diào)，符合基本病機。如楊亦奇等[3]認為,乳腺癌為陰寒極盛、陽氣虛衰，虛陽失布郁而化火，出現(xiàn)寒熱錯雜之象，因此提出乳腺癌乃陽虛為本，火郁為標，陽虛火郁為其基本病機。烏梅丸中以細辛、桂枝、蜀椒、干姜、附子5味熱藥溫陽通滯，黃連、黃柏清其內(nèi)郁之火，形成溫陽解郁之方，針對乳腺癌基本病機。張成晶等[4]認為，晚期胃癌的病機是由于日久陽氣虛弱，陰寒內(nèi)生，同時又有新的病理產(chǎn)物如痰熱瘀血凝滯，導致寒熱并存。臨床癥狀中既有反酸、嘔吐等熱癥，也有乏力、畏寒、便溏、失眠等寒象。烏梅丸寒熱并用、氣血平調(diào)、邪正兼顧，具有清熱祛寒、益氣補血之功，為治療寒熱錯雜、上熱下寒之主方，可適用于預防晚期胃癌的復發(fā)和轉(zhuǎn)移。閆嬌嬌等[5]對胰腺癌病因病機等進行了解析，其中一個角度認為胰腺癌患者往往有上腹飽脹不適、疼痛、食欲不振、腹瀉等厥陰病表現(xiàn)，而厥陰病本質(zhì)為肝陽虛，形成臟寒，然又內(nèi)寄相火，郁而化熱，易成寒熱錯雜之癥。治療可采用清上溫下之烏梅丸，方中寒熱并用，調(diào)和陰陽，消痞散結(jié)，可改善胰腺癌患者疼痛、食欲不振的癥狀。

可見，乳腺癌、胃癌、胰腺癌等惡性腫瘤確實容易出現(xiàn)寒熱錯雜的臨床表現(xiàn)，應用寒熱并調(diào)的烏梅丸進行治療合乎基本病機。對于寒熱錯雜形成的機制有不同認識,其中對于寒的認識比較統(tǒng)一，多由于陽虛生寒所致；而對于熱的認識，有虛陽失布郁而化熱者、有相火郁而化熱者、有痰瘀郁而化熱者。

1.2 從厥陰病肝風內(nèi)動角度提出烏梅丸論治惡性腫瘤轉(zhuǎn)移

有學者認為惡性腫瘤病機復雜，與六經(jīng)辨證的厥陰病有關，并在寒熱并調(diào)的基礎上闡釋了厥陰肝風與腫瘤轉(zhuǎn)移的關系。如楊海燕等[6]根據(jù)目前對惡性腫瘤的臨床觀察和病因病機的認識，認為厥陰風動挾痰瘀毒流竄是惡性腫瘤轉(zhuǎn)移的相關病機。一方面,惡性腫瘤轉(zhuǎn)移患者往往病機復雜，有寒熱虛實陰陽錯雜之象，在癥狀上具有六經(jīng)辨證體系中厥陰主證的特點。另一方面，厥陰除了出現(xiàn)寒熱錯雜的病機外，尤如《素問·天元紀大論》“厥陰之上，風氣主之”，肝風內(nèi)動是另外一個重要的病機，為內(nèi)風挾痰瘀毒流竄形成腫瘤轉(zhuǎn)移提供了依據(jù)。厥陰風動則首重酸斂熄風之法，作為防治腫瘤轉(zhuǎn)移的方法，可以考慮厥陰病主方烏梅丸及酸收之藥。楊亦奇等[3]亦認為厥陰以肝為主臟，其性剛暴，風木一動，近則乘脾犯胃，遠則上沖心肺，其余四臟均受影響。這與乳腺癌多轉(zhuǎn)移至肝、肺、骨、腦等器官的臨床表現(xiàn)相似。烏梅丸全方以酸瀉肝，以辛散肝，以人參補土緩肝，酸斂熄風的同時，不忘溫通諸陽、顧護他臟，以防厥陰風動襲擾之，可針對乳腺癌轉(zhuǎn)移厥陰風動的病機。同樣的，有學者從厥陰病角度論治肝癌[7]、卵巢癌[8]和白血病[9]等惡性腫瘤。亦有認為，惡性腫瘤均是基于“陰陽氣不相順接”的厥陰病核心病機下，在氣滯、血瘀、痰凝的病理環(huán)境下，癌毒侵襲，正氣逐步耗散而產(chǎn)生的一類疾患[10]。

可見，針對惡性腫瘤轉(zhuǎn)移的病機認識中，從厥陰病角度既符合臨床寒熱錯雜的表現(xiàn)，也可以較合理地推論出肝風內(nèi)動導致腫瘤轉(zhuǎn)移的病機，為中醫(yī)有關惡性腫瘤轉(zhuǎn)移病機提供了不同思路。

從上述理論探討中，有的是基于癌癥的臨床表現(xiàn)進行探討，而有的是基于中醫(yī)理論的推理。一方面從惡性腫瘤寒熱錯雜的臨床表現(xiàn)可以立法采用烏梅丸進行治療，但須知惡性腫瘤在整個發(fā)展過程中并非均有寒熱錯雜的表現(xiàn)，如Meng-Die Yang等[11]研究發(fā)現(xiàn),在760例結(jié)直腸癌患者中主要的中醫(yī)證候是脾虛證、肝腎陰虛證等，與吳麗娜等[12]的研究結(jié)果類似，并無寒熱錯雜證候；而且寒熱錯雜的病機主方也不一定是烏梅丸，還有諸如半夏瀉心湯、左金丸等的應用[13]。另一方面對于惡性腫瘤是否屬于厥陰病，或者認為厥陰風動作為腫瘤轉(zhuǎn)移的病機均需要慎重研究。就如前所述惡性腫瘤患者并非均有厥陰病寒熱錯雜的表現(xiàn)，另外也并非所有的腫瘤均與厥陰臟經(jīng)有關，如乳腺癌病位在乳房，因乳頭屬于肝經(jīng)循行所在，乳房體與足陽明胃經(jīng)相關，故其與肝、胃兩經(jīng)均關系密切[14]。而作為厥陰病主方的烏梅丸，其中烏梅是作為酸斂熄風的主藥，也是針對厥陰風動引發(fā)腫瘤轉(zhuǎn)移的針對性藥物，但亦有學者認為烏梅等酸澀味藥在惡性腫瘤治療中并非熄風，而是起到固攝正氣、斂聚癌毒的作用，從而防治腫瘤轉(zhuǎn)移[15]。

2 臨床研究

2.1 治療惡性腫瘤

在烏梅丸治療惡性腫瘤的臨床療效觀察報道中，有的是傳統(tǒng)的中醫(yī)個案，也有部分報道設計了小樣本的對照研究，從不同的療效結(jié)局衡量了烏梅丸的效果。如黃金昶等[16]研究認為，胰腺癌常見的臨床癥狀與厥陰病提綱所述癥狀有許多相似之處，認為胰腺癌屬于厥陰病，故用厥陰病代表方烏梅丸加減治療中晚期胰腺癌21例。通過研究觀察了烏梅丸加減方治療3個月后患者的臨床癥狀綜合評分、疼痛緩解情況、食欲改善情況、生活質(zhì)量變化情況等，結(jié)果顯示烏梅丸加減治療胰腺癌療效顯著，可使患者臨床獲益。郭環(huán)宇等[17]把60例晚期胰腺癌患者隨機分為治療組與對照組，治療組給予烏梅湯加味口服配合最佳支持治療，對照組給予單藥吉西他濱方案化療配合最佳支持治療，比較兩組療效、體能狀態(tài)評分、血液學指標及不良反應。結(jié)果表明烏梅湯加味對晚期胰腺癌的療效不劣于單藥吉西他濱化療，并能緩解疼痛、食欲下降等癥狀，同時提高患者體能狀態(tài)評分，改善體力狀態(tài)，改善患者的生活質(zhì)量，且安全性較高，對機體損傷小，不良反應輕微。

蔣士卿教授將大腸癌的理論基礎與臨床相結(jié)合，從六經(jīng)辨證施治，認為大腸癌屬厥陰病，由陰陽氣不相順接所致，臨床表現(xiàn)為寒熱錯雜證，治療上以寒熱并用為基本治療原則，重用烏梅丸。蔣教授在臨證中發(fā)現(xiàn)烏梅丸不僅用于結(jié)直腸癌的治療，而且可以廣泛應用于多種癌癥治療，均取得較好的臨床療效[18]。初世榮認為[19]對于中晚期胃癌，大多數(shù)患者既有泛酸、口苦、胃脘灼熱疼痛、嘈雜、五心煩熱等熱象，亦有畏寒、腰膝冷痛、乏力神倦、便溏等寒象，中醫(yī)辨證屬于寒熱錯雜、本虛標實之證，恰與《傷寒論》厥陰病主方烏梅丸之主治病機吻合，烏梅丸加減對于本病具有明顯的治療效果，經(jīng)試用烏梅丸加減治療中晚期胃癌45例，取得了比較滿意的療效。

以上這些研究均是從惡性腫瘤的臨床表現(xiàn)著手，通過辨證后符合厥陰病寒熱錯雜證，故而采用烏梅丸為主方進行治療。從療效觀察而言，還是從癥狀改善、生活質(zhì)量等方面進行衡量。這體現(xiàn)了中醫(yī)以人為本的特點，即從患者的反應進行論治，而不關注于惡性腫瘤本身的改變。然而，這種療效判定還待于規(guī)范化，只有制定好符合中醫(yī)特點、又獲得廣泛認同的標準才能更好的觀察中醫(yī)的療效。

2.2 調(diào)理惡性腫瘤治療后諸癥

中醫(yī)藥在協(xié)同惡性腫瘤的手術、放化療等治療領域也具有自身優(yōu)勢，而烏梅丸在惡性腫瘤放化療后的胃腸不適等方面也有一定臨床觀察。如周仲瑛教授[20]認為，食管癌化療所致寒熱錯雜型腹瀉的主要病機為陰陽兩虛，寒熱錯雜，上熱下寒。根據(jù)該病以陽虛為主、陰虛為次的特點，主張以溫陽補虛為主、清熱養(yǎng)陰為輔的治法。在治療該類型腹瀉時，周老立足辨證施治，以烏梅丸為基礎，結(jié)合自己豐富的臨證經(jīng)驗，靈活加減，在臨床上取得較好的療效。放射性腸炎為盆腔、腹腔、腹膜后惡性腫瘤經(jīng)放射治療引起的常見腸道并發(fā)癥，史恒軍教授[21]分析放射性腸炎病位屬下焦，病機總屬本虛標實、寒熱虛實夾雜，治療當以補泄兼施、寒溫并用為治療大法，可采用烏梅丸加減治療，這為中醫(yī)藥治療惡性腫瘤放療后并發(fā)癥提供有效的治療方法，可顯著提高患者生存質(zhì)量。舒鵬教授[22]認為胃癌術后患者出現(xiàn)的泛酸、噯氣、腹脹、嘈雜等消化道癥狀，與胃腸的協(xié)調(diào)性運動紊亂及胃酸的分布錯位有關，有其自身解剖學特點，而不同于一般的反流性炎癥。此類病癥病機錯綜，寒熱夾雜，因此在辨證的基礎上，善用烏梅丸加減，靈活化裁，臨床治療胃癌術后反流征有明顯的療效。在烏梅丸聯(lián)合駐車丸方保留灌腸治療宮頸癌放療所致急性放射性直腸炎的研究中，也取得了較好的臨床效果[23-24]。李志明[25]選取40例大腸癌康復期胃腸功能紊亂患者，均給予服用逍遙散合烏梅丸加減煎劑，治療14 d后觀察患者癥狀改善情況，總有效率為72.5%。

惡性腫瘤經(jīng)手術、放化療等治療后，患者往往仍處于患癌狀態(tài)，且因為治療還會出現(xiàn)各種臨床不良反應。此階段的調(diào)理對癌癥的發(fā)展、復發(fā)情況、生活質(zhì)量等方面有重要意義。從上可見，烏梅丸在調(diào)整胃腸道方面的副作用具有較好效果?；颊叩南δ苁欠裾?，往往與中醫(yī)脾胃的功能有關，脾胃為后天之本，其功能的改善對扶正抗癌具有積極意義。

3 機制研究

惡性腫瘤的發(fā)病機制復雜，基礎研究累積的數(shù)據(jù)在不斷的增加，也在持續(xù)推動著對惡性腫瘤的認識和治療方法的發(fā)展。中醫(yī)藥的抗腫瘤作用機制的基礎研究也同樣處于研究的熱點領域。隨著烏梅丸在臨床應用中的發(fā)展，其治療作用的機制研究也逐漸在深入。

已有研究表明,烏梅丸治療惡性腫瘤的作用機制可能與促進腫瘤細胞凋亡、減少腫瘤壞死因子α的分泌和抑制相關信號通路有關。如張然等[26]將CT26細胞注射于小鼠右前腋下部位制作結(jié)腸癌模型，進行烏梅丸煎劑灌胃處理，結(jié)果表明烏梅丸組小鼠腫瘤體積雖較干預前有增加的趨勢，但增加的速度較慢，并在干預28 d后腫瘤組織有減小的趨勢，小鼠存活率較模型組高。加味烏梅丸具有明顯抑制結(jié)腸腺瘤惡化作用，且其抗腫瘤機制可能與抑制Wnt通路表達有關。張惠子等[27]建立裸鼠人胰腺癌細胞株SW1990皮下移植瘤模型，通過觀察裸鼠的飲食、體質(zhì)量變化情況，研究加味烏梅丸對改善人胰腺癌小鼠惡病質(zhì)狀態(tài)的作用和機制。結(jié)果表明加味烏梅丸可改善荷瘤鼠的惡病質(zhì)狀態(tài)，其機制可能與其降低小鼠血清中腫瘤壞死因子α(TNF-α)的水平有關。張惠子等[28-29]研究還顯示加味烏梅丸可抑制胰腺癌移植瘤的生長，與吉西他濱聯(lián)合有協(xié)同抑制作用，其抑瘤機制主要是促進腫瘤細胞的凋亡，而促進細胞凋亡的機制則與降低凋亡抑制蛋白Bcl-2的表達，升高凋亡促進蛋白Bax的表達有關。Ma N X等[30]觀察了烏梅丸對胃癌的影響，結(jié)果表明烏梅丸能在體內(nèi)外實驗中均能抑制腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移，其機制可能是依賴Cox-2/PGE2-PI3K/AKT/GSK3β/β-Catenin信號通路。

隨著中醫(yī)藥干預病證的作用機制研究的不斷深入，采用系統(tǒng)論進行研究被認為更符合中醫(yī)干預病證的整體觀，基因組學、蛋白質(zhì)組學、代謝組學等技術已經(jīng)逐步納入了中醫(yī)藥研究領域[31]。在烏梅丸治療惡性腫瘤的作用機制研究中，也有部分研究采用了這些高通量技術。如趙偉鵬等[32]采用蛋白組學方法研究加味烏梅丸治療胰腺癌的分子機制，結(jié)果顯示加味烏梅丸組有12個差異蛋白質(zhì)點，其中10個表達下調(diào)，2個表達上調(diào)，這些蛋白按照功能可分為細胞骨架相關蛋白、代謝相關蛋白、硒結(jié)合蛋白、酶類物質(zhì)等?？梢姡游稙趺吠枰至鍪嵌喟悬c、多途徑的，肌球蛋白調(diào)節(jié)輕鏈2、脂肪細胞型脂肪酸結(jié)合蛋白、碳酸酐酶3、硒結(jié)合蛋白、高遷移率蛋白-17可能是其最主要的作用靶點。

4 小結(jié)

綜上所述，依據(jù)惡性腫瘤(食管癌、胃癌、大腸癌、胰腺癌、卵巢癌等)的臨床表現(xiàn)及病機特點，學者從理論上、臨床實踐中對烏梅丸的應用進行了探討。但惡性腫瘤是否屬于厥陰病，其易于轉(zhuǎn)移的特點是否與厥陰風動有關，還缺乏學術界的廣泛討論以及充足的臨床效果觀察。但根據(jù)烏梅丸在惡性腫瘤中的應用情況而言，烏梅丸扶正祛邪、辛散酸收等的組方特點，還是具有深入研究的價值，可為惡性腫瘤的治法提供了新的思路。至于烏梅丸作用機制的研究，應該在臨床療效確切的基礎上，采用符合中醫(yī)整體調(diào)理的特點，運用系統(tǒng)生物學方法進行高通量研究。